Visaptverošs pārskats par vēža imunitātes ciklu (CIC) HPV izraisītā dzemdes kakla vēža gadījumā un jaunām terapijas iespējām 1. daļa

Vienkāršs kopsavilkums:

Katru gadu dzemdes kakla vēzis skar vairāk nekā 500000 sievietes visā pasaulē. Pastāvīgā cilvēka papilomas vīrusa (HPV) izraisītā infekcija ir galvenais riska faktors šāda veida vēža attīstībai. Tradicionālās dzemdes kakla vēža ārstēšanas metodes bieži ir saistītas ar rezistenci un blakusparādībām. Tādēļ ir nepieciešams atrast jaunus mērķus efektīvāku terapeitisko pieeju izstrādei. Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir saistīti ar imūnterapijas stratēģiju izstrādi vēža ārstēšanai.

Dzemdes kakla vēzis ir izplatīts ļaundabīgs audzējs sievietēm, un tā etioloģija ir sarežģīta un saistīta ar daudziem faktoriem. Pēdējos gados pētījumos atklāts, ka imunitātei ir liela nozīme dzemdes kakla vēža rašanās un ārstēšanā.

Imunitāte ir neatņemama cilvēka dzīves sistēmas sastāvdaļa. Tā ir pamata garantija cilvēka organismam pretoties svešiem patogēniem un saglabāt dzīvību un veselību. Ja imunitāte ir apdraudēta, ķermenis ir pakļauts infekcijām, audzējiem un citām slimībām.

Pētījumi liecina, ka dzemdes kakla vēža slimniekiem samazinās imūnsistēma, kā rezultātā samazinās organisma rezistence pret vīrusiem un audzēja šūnām, un ir viegli attīstīties dzemdes kakla vēzim. Tāpēc imunitātes uzlabošana ir ļoti svarīga dzemdes kakla vēža profilaksei un ārstēšanai.

Kā uzlabot imunitāti? Uzmanības vērti ir šādi punkti:

1. Veselīgs dzīvesveids, piemēram, pareizi fiziski vingrinājumi, labs miegs, sabalansēts uzturs utt., palīdz uzturēt labu veselību.

2. Vakcinācija pret dzemdes kakla vēzi, kas var efektīvi cīnīties ar vīrusu infekciju un samazināt dzemdes kakla vēža risku. Vakcinācijas vecums var sākties no 9 gadu vecuma, un vislabāk vakcinēties pirms dzimumdzīves uzsākšanas.

3. Regulāras ginekoloģiskās pārbaudes, tai skaitā papes uztriepes, dzemdes kakla uztriepes u.c., lai savlaicīgi atklātu bojājumus un uzlabotu ārstēšanas panākumus.

Vārdu sakot, imunitāte ir viens no svarīgiem faktoriem, lai saglabātu veselību. Imunitātes uzlabošana palīdz novērst un ārstēt dzemdes kakla vēzi, kā arī labvēlīgi ietekmē organisma veselību. Saglabāsim pozitīvu attieksmi, pievērsīsim uzmanību savai veselībai un aktīvi novērsīsim dzemdes kakla vēzi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche var būtiski uzlabot imunitāti, jo gaļā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju, uzlabot imūno šūnu stresa spēju un pastiprināt imūnšūnu sterilizācijas efektu.

Noklikšķiniet uz cistanche deserticola papildinājuma

Tādējādi ir svarīgi izpētīt jaunus mērķus, piemēram, dažādas molekulas un šūnas, kas ir iesaistītas vēža imunitātes ciklā (CIC). Šis process sastāv no vēža antigēnu atbrīvošanās un to iznīcināšanas ar citotoksiskām T-šūnām. Tāpēc šajā pārskatā mēs apspriežam molekulārās izmaiņas, kas notiek katrā dzemdes kakla vēža CIC stadijā, tostarp tādu mainīgo lielumu kā histoloģiskais apakštips un HPV infekcija. Turklāt mēs izpētām jaunākās pieņemtās imūnterapijas pieejas, kā arī to priekšrocības un ierobežojumus. Šajā scenārijā pašreizējie pētījumi paver jaunus apvāršņus klīniskajā praksē personalizētai dzemdes kakla vēža ārstēšanai.

Anotācija:

Dzemdes kakla vēzis (CC) ir ceturtais izplatītākais sieviešu vēzis visā pasaulē, un katru gadu tiek reģistrēti vairāk nekā 500,{1}} jauni gadījumi un mirstības līmenis ir aptuveni 55 procenti. Vairāk nekā 80 procenti no šiem nāves gadījumiem notiek jaunattīstības valstīs. Vissvarīgākais CC riska faktors ir pastāvīga infekcija ar seksuāli transmisīvo vīrusu – cilvēka papilomas vīrusu (HPV). Tradicionālās ārstēšanas metodes šāda veida vēža izskaušanai ir saistītas ar augstu rezistences līmeni un lielu skaitu blakusparādību. Tāpēc ir ļoti svarīgi izstrādāt jaunas efektīvas terapeitiskās stratēģijas. Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir vērsti uz imūnterapijas metožu izstrādi vēža ārstēšanai.

Tomēr šīs stratēģijas nav izrādījušās pietiekami efektīvas, lai apkarotu CC. Tas nozīmē, ka ir jāizpēta imūnsistēmas molekulārie mērķi. Adaptīvā imūnreakcija pret vēzi ir aprakstīta septiņos galvenajos posmos vai posmos, kas definēti kā vēža imunitātes cikls (CIC). CIC sākas ar antigēnu izdalīšanos no audzēja šūnām un beidzas ar to iznīcināšanu citotoksisko T-šūnu ietekmē. Šajā rakstā mēs apspriežam vairākas molekulārās izmaiņas, kas atrodamas katrā CC CIC posmā. Turklāt mēs analizējam atklātos pierādījumus, molekulāros mehānismus un to saistību ar tādiem mainīgajiem lielumiem kā histoloģiskais apakštips un HPV infekcija, kā arī to iespējamo ietekmi uz jaunu imūnterapijas pieeju pieņemšanu.

Atslēgvārdi:

Dzemdes kakla vēzis; HPV; imūnterapija; CIC; molekulārie mērķi; ADC; SCC.

1. Ievads

Neskatoties uz cilvēka papilomas vīrusa (HPV) vakcinācijas programmu īstenošanu, dzemdes kakla vēzis joprojām ir viens no galvenajiem sieviešu saslimstības un mirstības cēloņiem visā pasaulē [1,2]. Pašlaik tradicionālie protokoli šāda veida vēža izskaušanai ietver histerektomiju, uz cisplatīnu balstītu ķīmijterapiju un iegurņa starojumu. Tomēr ārstēto sieviešu vidū ir augsts recidīvu līmenis, kas svārstās no 17 procentiem (slimības sākuma stadijās) līdz 74 procentiem (progresīvās stadijās) [3]. Tādējādi ir ļoti svarīgi identificēt jaunus terapeitiskos mērķus, lai izstrādātu jaunas efektīvas terapeitiskās stratēģijas.

Tiek uzskatīts, ka imūnterapija pret vēzi sākās jau 1700. gadā, kad tika novērota dažu bakteriālu infekciju labvēlīgā ietekme uz vēzi [4]. Tomēr tikai 1891. gadā ķirurgs Viljams B. Koulijs sāka ārstēt pacientus ar neoperējamu vēzi ar streptokoku injekcijām un sasniedza dziedināšanu un ilgstošu remisiju līdz pat 10 procentiem gadījumu [4,5].

Tomēr ķīmijterapijas un staru terapijas parādīšanās radīja zināmu skepsi pret šāda veida ārstēšanu, un šī prakse ilgu laiku tika pamesta. Tikai 90. gados imunologi Džeimss Patriks Elisons un Tasuku Honjo atsāka šo ideju, un 2018. gadā viņiem tika piešķirta Nobela prēmija medicīnā par citotoksiskā T-limfocītiem saistītā proteīna (CTLA) 4 un programmētās šūnu nāves proteīna (PD) 1 identificēšanu. , kā arī par to lomu imūnās atbildes reakcijas pret vēzi negatīvajā regulēšanā [6,7]. Kopš tā laika vairāki dažādi pētnieki ir nolēmuši izpētīt mehānismus, kas saistīti ar pretvēža imūnreakciju.

Citotoksiskās CD8 plus T-šūnas ir identificētas kā vēlamais vēža imūnterapijas pētījuma mērķis, jo, ja to aktivitāte samazinās, tas ir būtiski saistīts ar pretvēža imūnās atbildes sistēmas neveiksmi [8,9]. Tomēr svarīgi ir arī citi T-šūnu apakštipi; piemēram, CD4 plus T-šūnas ir ļoti svarīgas, jo tās palīdz pastiprināt CD8 plus T-šūnu citotoksisko aktivitāti [10].

Turklāt regulējošo T-šūnu (Tregs), kas parasti veido tikai nelielu T-šūnu procentuālo daļu, vēža gadījumā ir palielināts to skaits, un ir pierādīts, ka to imūntolerogēnās funkcijas ir cieši saistītas ar recidīvu, audzēja progresēšanu un rezistenci pret ārstēšanu. [11]. Turklāt pašreizējie atklājumi liecina, ka efektīvai imūnreakcijai pret vēzi ir nepieciešama gan iedzimta imunitāte, gan adaptīvā šūnu un humorālā imunitāte [12–16].

Lai gan ir plaši atzīts, ka integrēta imūnās atbildes sistēma ir nepieciešama tādu terapiju izstrādei, kas ļauj atklāt un iznīcināt audzēja šūnas, lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz adaptīvās šūnu imunitātes (ACI) izpēti tās specifiskuma un imunoloģiskās atmiņas indukcijas dēļ. [17–21].

Pētījumi par ACI pret vēzi ir noveduši pie "vēža imunitātes cikla" (CIC) apraksta, kas sastāv no septiņiem galvenajiem posmiem, sākot no antigēnu atbrīvošanas no audzēja šūnām līdz to iznīcināšanai citotoksisko T-šūnu ietekmē. Lai gan šo procesu var iedalīt posmos, jāatzīmē, ka tas ir ciklisks, ļoti integrēts un savstarpēji atkarīgs. Tāpat, kā tiks aplūkots vēlāk, katrā posmā ir atrasti vairāki molekulāri mehānismi, kas apdraud efektīvu imūnreakciju pret dzemdes kakla vēzi, un šī iemesla dēļ ir pieņemtas vairākas stratēģijas vakcīnu izstrādei vai mērķterapijas izmantošanai. 17–21].

2. Molekulārie notikumi vēža-imunitātes ciklā un dzemdes kakla audzēju attīstība

CIC sastāv no septiņām galvenajām fāzēm jeb posmiem: pirmajā posmā notiek antigēnu izdalīšanās, ko izraisa audzēja šūnu nāve; otrajā notiek antigēnu atpazīšana un apstrāde; trešajā, antigēnu prezentējošās šūnas sagatavo un aktivizē naivās T-šūnas; ceturtajā gadījumā sagatavotās T-šūnas migrē uz audzēju; piektajā, T-šūnas iefiltrējas audzēja audos; sestajā, T-šūnas tiek pieņemtas darbā un atpazīst audzēja šūnas; un visbeidzot, septītajā darbībā citotoksiskās šūnas iznīcina vēža šūnas (1. attēls) [17–21].

Ir konstatēts, ka daži notikumi, ko izraisa HPV onkogēni, ir nepieciešami dzemdes kakla vēža attīstībai [22]. Viens no šādiem notikumiem ir saimnieka imūnās atbildes modulācija, lai novērstu un kontrolētu infekciju. Tajā pašā laikā, tā kā HPV ļauj imunoloģisko molekulu panelim saglabāties epitēlijā, vīruss var izraisīt audzēja mikrovidi [23]. Audzēja mikrovide (TME) ir sarežģīts ļaundabīgu un neļaundabīgu šūnu un apkārtējo elementu maisījums, kas mijiedarbojas savā starpā, lai izraisītu vēža progresēšanu un ļaundabīgā fenotipa attīstību. Galvenās TME ne-vēža pazīmes ir ārpusšūnu matrica (ECM), asinsvadi, imūnās šūnas, stromas šūnas, skābekļa klātbūtne un barības vielu līmenis. Visi šie faktori ir labvēlīgi audzējiem un to progresējošai augšanai, un tie īpaši ietekmē šādas situācijas: (a) kad audzējs izvairās no imūnsistēmas uzraudzības, (b) angiogēzes aktivizēšanās un (c) šūnu proliferācija, invāzija un metastāzes. 24]. Piemēram, jaunu asinsvadu augšana (angioģenēze), kas tiek uzskatīta par vēža pazīmi, nodrošina skābekli un barības vielas, kas nepieciešamas audzēja attīstībai [25, 26]. Turklāt imūnās šūnas, piemēram, B-šūnas, T-šūnas, makrofāgi un dendrītiskās šūnas, var mainīt vēža šūnu uzvedības modeļus un ietekmēt audzēja imūno vidi [27]. Imūnsistēmai ir izšķiroša nozīme pastāvīgas HPV infekcijas kontrolē, un TME var saturēt imūnās šūnas, kas aktīvi nomāc imūnās atbildes sistēmu, ļaujot vēzim izvairīties no imūnsistēmas [28, 29].

TME dzemdes kakla vēža gadījumā var raksturot kā HPV infekciju, kas saistīta ar hronisku iekaisumu, kas izraisa imūno šūnu, piemēram, T-šūnu un makrofāgu, uzkrāšanos; tas var izraisīt iekaisumu un oksidatīvo stresu TME [30–34]. Turklāt regulējošo T-šūnu (Treg), M2 fenotipa ar audzēju saistīto makrofāgu (TAM) un ar vēzi saistītu fibroblastu (CAF) klātbūtne rada imūnsupresīvu TME, kas tiek attiecināta uz dažādu veidu slimību sliktu prognozi. vēzis [35,36], piemēram, dzemdes kakla vēzis [37,38].

Tomēr vairāki pētījumi ir parādījuši, ka faktori, ko izdala dzemdes kakla vēža šūnas, makrofāgos izraisīja stabilu M2 fenotipu. M2 fenotipa makrofāgi izraisa Th2 imūnreakciju un audzēju attīstību, ekspresējot asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF) (kas nomāc pro-iekaisuma Th1 un citotoksisko limfocītu atbildes reakciju), kā arī transformējošo augšanas faktoru ( TGF)-b, indoleamīna 2, 3-dioksigenāzes un ieprogrammētā nāves liganda 1 ekspresija [39,40].

Vairākos ziņojumos ir aprakstīta dažādu faktoru, tostarp IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF un prostaglandīna E2 sekrēcija no CxCa šūnām [11,17–19]. Tomēr vēl nav noskaidrots, vai CxCa šūnu izdalītajiem faktoriem ir galvenā loma M2 makrofāgu fenotipa indukcijā vai uzturēšanā. Turklāt fibroblasti un gludās muskulatūras šūnas, kas veido daļu no stromas šūnu struktūras, mijiedarbojas ar vēža šūnām un palīdz veidot audzēja fizisko un bioloģisko mikrovidi [41].

In vitro pētījumi ir parādījuši, ka ar dzemdes kakla vēzi saistītiem fibroblastiem var būt nozīme audzēja šūnu proliferācijā un izdzīvošanā [42,43], kā arī ECM remodelācijā [44].

Turklāt ir konstatēts, ka CC notiek izmaiņas sieviešu dzimumorgānu trakta baktēriju daudzveidībā. Šīs izmaiņas var ietvert noteiktu baktēriju, piemēram, Gardnerella vaginalis un Lactobacillus acidophilus, daudzuma palielināšanos un labvēlīgo baktēriju, piemēram, L. iners, L. crispatus un L. taiwanensis, daudzuma samazināšanos [45]. Precīzi mehānismi, ar kuru palīdzību šīs baktēriju daudzveidības izmaiņas var izraisīt dzemdes kakla vēža attīstību, vēl nav pilnībā izprotami, taču tiek uzskatīts, ka izmaiņas mikrobiomā var ietekmēt vietējo imūnās atbildes sistēmu un izraisīt pirmsvēža bojājumu attīstību. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pilnībā izprastu specifiskās baktēriju daudzveidības izmaiņas un to lomu dzemdes kakla vēža ārstēšanā. Dažādas mikrovides iezīmes var mijiedarboties un savstarpēji ietekmēt viena otru, tādējādi radot nenoteiktu un mainīgu ekosistēmu, kas veicina ar HPV saistītās CC progresēšanu. Tādējādi izpratne par TME un tās mijiedarbību ir būtiska, lai izstrādātu jaunas terapeitiskās stratēģijas un uzlabotu slimības prognozi. Rezultātā HPV arī traucē CIC un izraisa sarežģītāku vēža progresēšanas procesu, kas rodas no mijiedarbības starp vīrusu, imūnsistēmu un audzēja mikrovidi.

Turpmākajās sadaļās tiks aprakstīts CIC dzemdes kakla vēža gadījumā no integrēta viedokļa, pētot izmaiņas katrā stadijā un to saistību ar dzemdes kakla vēža un HPV infekcijas histoloģisko apakštipu. Turklāt jāatzīmē, ka mūsu galvenā uzmanība tiks pievērsta dzemdes kakla plakanšūnu karcinomai (CSCC) un dzemdes kakla adenokarcinomai (ADC), kas ir divi galvenie dzemdes kakla vēža veidi, kas rodas attiecīgi no dzemdes kakla plakanšūnu epitēlija un dziedzeru epitēlija. .

2.1. Šūnu nāve un antigēna izdalīšanās (1. darbība)

Vairāki pētījumi ir atklājuši galvenās izmaiņas gēnu ekspresijā, kas iesaistītas programmētas šūnu nāves vai apoptozes mehānismos dzemdes kakla vēža gadījumā [46]. No imunoloģiskā viedokļa tas ir novedis pie antigēnu izdalīšanās samazināšanās, ko imūnsistēma vēlāk atpazīst. Dažas no galvenajām izmaiņām ir alfa 1 tipa kolagēna (COL1A1) augšupregulēšana un fosfotirozīna fosfohistidīna neorganiskās pirofosfāta fosfatāzes (LHPP) pazemināšana. Šī perturbācija ir saistīta ar kaspāzes 3 un BCL.2-saistīto X (Bax) proapoptotisko proteīnu samazināšanos un B šūnu limfomas 2 (Bcl-2) anti-apoptotiskā proteīna [{{ 11}}].

Turklāt ir konstatēts, ka CC šūnās ir pazemināts apoptozi stimulējošais proteīns 2 (ASPP2), kas samazina apoptozi, regulējot autofagijas mehānismus [49, 50]. Starp citām apoptozi inhibējošām izmaiņām ir novērots, ka fibronektīns 1 (FN1) kavē vēža šūnu apoptozi un palielina to migrācijas spēju un invāziju caur fokālās proteīna adhēzijas kināzes (FAK) signālu ceļu [51]. Tāpat cilvēka hidroksisteroīdu dehidrogenāzei līdzīgā2 (HSDL.2) regulēšana, kas piedalās taukskābju metabolisma regulēšanā, ar neatklātu mehānismu nomāc apoptozi Hela, C33A un SiHa šūnās (52, 53).

Līdzīgi ir arī pierādījumi par izmaiņām garu nekodējošu RNS (lncRNS) un mikroRNS (miRNS) ekspresijā, kas saistītas ar audzēja augšanas stimulāciju un apoptozes inhibīciju. Piemēram, lncRNS F-box un ar leicīnu bagāta atkārtota proteīna 19 antisense RNS 1 (FBXL19-AS1) regulēšana palielina miR-193a-5p uztveršanu, stimulējot COL1A1 ekspresiju [48 ].

Šis gēns ir saistīts ar proapoptotiskā Bcl-2 proteīna samazināšanos. Līdzīgi, divu lncRNS indukcija MEG3 (mātes ekspresēts gēns 3) un HAND2-AS1 (sirds un nervu cekula atvasinājumi, kas izteikti 2-antisense RNS 1), kas abas ir pazeminātas CC, samazina miR{{8} }p ekspresija (pārregulēta CC), samazina šūnu proliferāciju un palielina CC šūnu apoptozi [54–56]. MiRNS, kas ir samazināta CC, ir miR-433, kas ir saistīta ar apoptozes galveno regulatoru p53. Pēc tam tika novērots, ka miR-433 augšupregulācija, izmantojot in vitro modeļus, pārregulē p53 un Bax gēnus un samazina peles dubultminūtes 2 (MDM2) regulējumu; tas arī palielināja 3. un 9. kaspāžu aktivitāti un līdz ar to arī audzēja šūnu apoptozi [57].

Turklāt miR-433 mijiedarbojas ar ziņojuma RNS (mRNS), kas kodē FAK proteīnu, tādā veidā, ka miR-433 samazināšanās pārregulē FAK, PI3K un p-Akt, kavējot šūnu nāvi [57]. Citas nekodējošas RNS, piemēram, lncRNS CCAT-1(ar resnās zarnas vēzi saistīts transkripta-1 gēns), miR-182 un miR-26a-5 p ir saistīti ar pastiprinātu šūnu proliferāciju un samazinātu CC šūnu apoptozi ar mehānismiem, kas vēl nav atklāti [52, 53, 58–60]. Jau ir pierādīts, ka HPV onkoproteīni var modulēt proteīnus kodējošu gēnu un nekodējošu RNS gēnu ekspresiju, lai veicinātu dzemdes kakla kanceroģenēzi [22]. Tomēr pašlaik nav zināms, vai HPV infekcijai ir nozīme iepriekš minēto molekulu, piemēram, nekodējošo RNS, izmaiņās. Ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai noskaidrotu iesaistītos molekulāros mehānismus.

No otras puses, ir labi zināms, ka HPV E6 un E7 onkoproteīni pasliktina apoptozes procesu un līdz ar to arī antigēnu izdalīšanos, mērķējot uz šūnu faktoriem un noteiktām molekulām, kas iesaistītas apoptozes aktivizēšanā, piemēram: p53 audzēja supresora proteīns [ 61], audzēja nekrozes faktors (TNF) un ar TNF saistītais apoptozi inducējošais ligands (TRAIL) [62]; miR-21 un miR-27b, kas vērstas attiecīgi uz TNF-alfa un polo līdzīgu kināzi 2 (PLK2), lai nomāktu apoptozi [63,64]; un lncRNS CRNDE, kas iesaistīts šūnu izdzīvošanā caur p53 ceļu [65,66].

Neskatoties uz to, ka bojāta apoptoze ir saistīta ar imūnās atbildes pavājināšanos, jo imūnās šūnām ir pieejams mazāks antigēnu daudzums, šis apgalvojums ir rūpīgi jāanalizē. Pašlaik pierādījumi liecina, ka apoptoze var darboties kā imūnsupresīvs vai imūnstimulējošs signāls. Tāpēc jāņem vērā tādi mainīgie lielumi kā posmi un mehānismi, kas saistīti ar apoptozes aktivāciju un mikrovides stimuliem [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com