Visaptverošs pārskats par vēža imunitātes ciklu (CIC) HPV izraisītā dzemdes kakla vēža gadījumā un jaunām terapijas iespējām 2. daļa

2.2. Uztveršana un antigēnu apstrāde (2. darbība)

Antigēnu prezentējošām šūnām (APC) ir raksturīgi modeļu atpazīšanas receptori (PRR) uz to membrānas ārējās virsmas, kas spēj atpazīt plašu eksogēno (ar patogēnu saistītos molekulāros modeļus — PAMP) un endogēnos antigēnus (bojājumus) -saistīti molekulārie modeļi — DAMP) [68]. Antigēna saistīšanās ar PRR izraisa signalizācijas ceļus, kas ļauj internalizēt, apstrādāt un pēc tam prezentēt adaptīvās imūnās šūnas (CIC 2. darbība) [68]. Izmaiņas šajos mehānismos ir novērotas arī CC izstrādes laikā. Pētījumi liecina, ka viens no galvenajiem HPV infekcijas noturības iemesliem ir vīrusa spēja izjaukt iedzimtas imunitātes receptoru un sensoru un tādējādi izvairīties no saimnieka imūnsistēmas.

Ņemot to vērā, tika konstatēts, ka maksas receptoram (TLR) 9 ir galvenā loma imūnās atbildes sistēmā pret HPV infekciju un dzemdes kakla audzējiem [69]. In vitro un in vivo pētījumi parādīja, ka izmainītā TLR9 ekspresija ir saistīta ar audzēja mikrovidi ar HPV saistītā dzemdes kakla vēža gadījumā [69–73]. Citi gēnu ekspresijas pētījumi atklāja tikai ievērojamu TLR1 samazināšanos un TLR3 pieaugumu no epitēlija šūnām dzemdes kakla karcinomas gadījumā [74]. Turklāt TLR4 receptora klātbūtne ir pozitīvi korelēta ar audzēja mikrovides hipoksijas stāvokli, lai raksturotu šīs izmaiņas tādā veidā, kas atbilst dažādiem CC posmiem un apakštipiem un tādējādi spēj skaidrāk saskatīt to funkcijas. pretvēža imūnreakcijā.

APC un audzēja mikrovides mijiedarbības rezultātā APC skaits var samazināties un to funkcijas mainīties [76, 77]. APC skaita samazināšanās notiek gan no rezidentu APC, gan migrējošo APC samazināšanās. Sākumā jāatzīmē, ka HPV infekcijas cikls pats par sevi ir saimnieka imūnsistēmas izvairīšanās mehānisms, jo vīrusa replikācija un jaunu vīrusa daļiņu izdalīšanās neizraisa šūnu līzi, jo ir ieprogrammēta keratinocītu nāve. Tādējādi tiek samazināts vai pilnībā trūkst pro-iekaisuma citokīnu, kas aktivizē APC migrāciju [78]. Faktiski ir konstatētas izmaiņas dažu citokīnu ekspresijā, kas stimulē APC migrāciju uz audzēju. Piemēram, CC šūnās samazinātu APC migrāciju uz dzemdes kakla epitēliju antigēna uzņemšanai izraisa ķemokīna CC motīva liganda (CCL) 2, CCL20 un kemokīna (CXC motīva) liganda (CXCL) 14 pazemināšanās [79– 81]. Turklāt in vitro un in vivo CC pētījumos tika atklāti pierādījumi par LC CD11b un CD207 marķieru pazemināšanos, kas ietekmēja antigēnu uztveršanu un samazināja dendritisko šūnu (DC) diferenciāciju un nobriešanu [79–81]. Ir pierādījumi, kas liecina, ka HPV mērķa CCL20 ir Langerhans šūnu (LC) šūnu piesaistošs ķīmokīns, kas traucē NF-κB ceļu [79]. Šis ceļš regulē vairāku gēnu, kas iesaistīti pro- un pretiekaisuma procesos, piemēram, kemokīnu, citokīnu un adhēzijas molekulu ekspresiju [82]. Citas imūnās izvairīšanās stratēģijas, ko HPV izmanto, lai inhibētu NF-κB ceļu, ietver vīrusu onkoproteīnu mijiedarbību ar P300/CBP saistīto faktoru (PCAF) un UCHL1 regulēšanu [83–85].

Turklāt pētījumi ir parādījuši, ka HPV onkoproteīni traucē mijiedarbību starp keratinocītiem un LC caur adhēzijas molekulām. Neliels LC daudzums rodas no samazinātas kadherīna ekspresijas un adhēzijas proteīnu, kas konstatēti CC [77, 86]. Tomēr nesen veikts pētījums, kurā tika izmantoti in vivo modeļi, parādīja, ka, lai gan E-kadherīna samazināšanās mainīja LC morfoloģiju, nebija svarīgi nodrošināt, lai tie paliek epitēlijā [87]. Turklāt HPV E5 onkoproteīns samazina šūnu virsmas galvenā histokompatibilitātes kompleksa (MHC) I klases regulējumu, traucējot antigēna prezentāciju un tādējādi citotoksisko T limfocītu HPV inficēto šūnu atpazīšanu [88, 89]. Tomēr joprojām ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu izmaiņas, par kurām ziņots antigēnu apstrādes iekšējos mehānismos APC, tostarp tādi faktori kā mijiedarbība ar dažādiem HPV celmiem, histoloģiskās pazīmes, mikrovides stimuli un klīniskā stadija, un lai noteiktu, kādā stāvoklī. Tas var būtiski ietekmēt pretvēža imūno reakciju.

Ģenētiskās variācijas, piemēram, polimorfismi, var ietekmēt dažādus imūnsistēmas aspektus, tostarp antigēnu uztveršanu un apstrādi. Šo ģenētisko variāciju funkcionālās sekas ir atkarīgas no genoma variāciju formas un stāvokļa, un tās var būt no niecīgām līdz būtiskām gēnu funkcijas izmaiņām. Bioinformātikas analīze TLR receptoru jomā atklāja, ka polimorfismi potenciāli var ietekmēt transkripcijas faktoru saistīšanās vietas un traucēt TLR signalizācijas ceļu aktivizēšanu.

Tomēr šo rīku funkcionalitātes secinājumu iespējas ir ierobežotas, un ir nepieciešami papildu pētījumi, lai pilnībā izprastu šo izmaiņu molekulāros mehānismus [90]. Tikmēr tika veikta metaanalīze, lai izpētītu izplatīto TLR9 un TLR2 gēnu variāciju (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2–196 līdz –174 del/ins) ietekmi uz CC sastopamību. Analīze atklāja, ka TLR9–1486T/C (rs187084) polimorfisms bija saistīts ar paaugstinātu CC risku, savukārt saikne ar TLR2–196 līdz –174 del/ins variantu netika atrasta [72,73]. Tāpat cits pētījums parādīja, ka IL-12B rs3212227 un TLR9 rs352140 varianti nekādā veidā nepalielināja CC iespējamību. Un otrādi, XRCC3 RS861539, TNF-rs1800629 un IL-6 rs1800795 ģenētiskās variācijas bija korelētas [91]. Cita gēnu polimorfisma analīze atklāja, ka rs311678 SNP GG genotips STING (interferona gēnu stimulators) ceļa cikliskajā GMP-AMP (cGAMP) gēnā bija saistīts ar ievērojami samazinātu dzemdes kakla pirmsvēža bojājumu risku. Turklāt tajā pašā pētījumā tika atklāta arī nozīmīga antagonistiska mijiedarbība starp HPV infekciju un rs311678 polimorfismu aditīvā mērogā, izmantojot trīs lokusu mijiedarbības modeli, kas ietver HPV infekciju, vecuma diapazonu menarhei un rs311678 SNP cGAS [92]. Polimorfismi var ietekmēt arī gēnus, kas ir atbildīgi par proteasomu apakšvienībām MHC-I, potenciāli ietekmējot antigēna prezentāciju. Ir konstatēts, ka polimorfisms rs2071543 ir saistīts ar paaugstinātu ar HPV saistīta CC risku, ja tas ir proteasomas 8. apakšvienības beta T/T un T/G genotips un 9. apakšvienības A/A un A/G genotips [93] ].

Nesen veiktā metaanalīze ir pētījusi saistību starp nekodētiem SNP un pirmsvēža bojājumiem un CC. Pētījumā tika pārbaudīti 48 polimorfismi un atklāti 16 SNP (saistīti ar imūno proteīniem, tostarp interleikīniem, interferonu, TLR, TNF, CTLA un metaloproteināzēm), kas bija cieši saistīti ar paaugstinātu CC risku [94]. Pamatojoties uz to, var izvirzīt hipotēzi, ka polimorfismi tiek plaši novēroti gēnos, kas saistīti ar imūnās atbildes sistēmu pret HPV saistītu CC, un tie var atspoguļot mainīgu pielāgošanos dinamiskai videi. Tomēr polimorfisma pētījumu rezultāti dažādās populācijās un etniskajās grupās var atšķirties. Šiem pētījumiem ir arī daži ierobežojumi, tostarp: (a) atšķirības metaanalīzē iekļautajos pētījumos, (b) neliels skaits pētījumu, kuros pētīti noteikti polimorfismi, un (c) publikācijas novirzes iespēja. Tomēr ar HPV izraisītu kanceroģenēzi saistīto ģenētisko polimorfismu funkcionālo atšķirību eksperimentāla apstiprināšana var palīdzēt izstrādāt mērķtiecīgas imūnterapijas konkrētām populācijām.

2.3. Imūnšūnu sagatavošana un aktivizēšana (3. darbība)

Pēc antigēnu uztveršanas un apstrādes T-šūnu aktivizēšana un aktivizēšana notiek no naivām T-šūnām (3. solis) (1. attēls). Tas prasa, lai APC migrētu uz limfmezgliem. Tomēr audzējos infiltrējošos DC tika novērota samazināta migrācijas spēja, kas saistīta ar CCR7 zemo ekspresiju, kas ir nepieciešamais receptors T-šūnu izejai no perifērajiem audiem un iekļūšanai limfmezglos [95]. Starp iesaistītajiem mehānismiem bija pierādījumi, ka HPV E6 un E7 proteīni samazina CCR7 regulējumu, paaugstinot IL-6 dzemdes kakla vēža šūnu līnijās [96,97]. No otras puses, in vitro modeļi parādīja, ka LC no CC, ko stimulēja s-Poly-I:C, ekspresē CCR7 un palielina migrāciju uz to ligandu (CCL21), kas uzsver to ekspresijas nozīmi LC migrācijā uz limfmezgli T-šūnu sagatavošanai [98,99].

Kad APC iefiltrējas limfmezglos, tie satiekas ar naivām T-šūnām, kur tās sāk pildīt un aktivizēties. Šajā fāzē CC in vivo pētījumos tika novērots, ka ir LC primārās CD8 plus T-šūnas ar mērenu proliferācijas aktivitāti, zemu IFN-produkciju un augstu IL-10 [100] un IL-17A [101]. Konkrētajā IL-10 (pretiekaisuma citokīna) gadījumā jāatzīmē, ka CC gadījumā arī keratinocītos, makrofāgos un LC ir palielināta IL-10 ražošana [102], un tika novērots viens pētījums. ka Treg šūnas in vitro, iedarbojoties uz IL-10, samazina naivu T-šūnu aktivācijas spēju, ko varētu interpretēt kā imūnās atbildes atgriezeniskās saites mehānismu [102,103]. Ir pierādīts, ka miR-155 ekspresijas līmeņa pazemināšanās var būt saistīta ar HPV infekciju un rada labvēlīgu mikrovidi kanceroģenēzei, samazinot IFN ekspresiju un palielinot IL-10 ekspresiju [104,105]. Turklāt in vivo modeļi, kuros izmantotas K14E7 peles, kas ekspresē E7 HPV-16 proteīnu, uzrādīja samazināšanos CD8 plus T-šūnu aktivizēšanā ar LC [106], samazinātu Th1 šūnu skaitu, kuras pamatā bija DC, pārsvarā. T-šūnu ar Foxp3 plus fenotipu un augstu CD73 un folātu receptoru 4 ekspresiju no CD4 plus naivām T-šūnām [107]. Tomēr negaidīti tika atklāts cits pētījums, kurā tika izmantots in vivo peļu modelis, kas ekspresēja E7 HPV-16 proteīnu, neskatoties uz to, ka tika iegūts LC skaita un aktivācijas marķieru samazinājums; turklāt CD8 plus citotoksisko T-šūnu iedarbināšanas samazināšanās nebija atkarīga no LC [108].

Pēdējais novērojums var būt saistīts ar faktu, ka ir vairāki APC apakštipi, un tie savukārt parāda dažādus nobriešanas posmus. Lai to pamatotu, in vitro pētījumi sniedza pierādījumus tam, ka Langerin−DCs apakštipa primārajām CD8 plus T-šūnām ir paaugstināta proliferatīvā aktivitāte, augsta IFN- produkcija un zems IL-10 [109]. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, kuros APC apakštipi ir tieši iesaistīti katra T-šūnu apakštipa sagatavošanā un aktivizēšanā atkarībā no CC apakštipa. Tā, piemēram, salīdzinot T-šūnu apakštipus audzēju drenējošajos limfmezglos no dzemdes kakla adenokarcinomas (ADC), bija lielāka T-šūnu klātbūtne ar Tregs šūnu pārsvaru, CD8 plus T-šūnām ar augstāku. “izplūdes” profils, augstāks CD8 plus centrālās atmiņas T-šūnu (TMC CD27 plus CD45RA−) un CD8 plus efektora atmiņas T-šūnu (TEM CD27−CD45RA−) līmenis nekā dzemdes kakla plakanšūnu karcinomas (SCC) gadījumā. [110]. Tādējādi starp CC histoloģiskajiem apakštipiem ir atšķirības (no T-šūnu ievadīšanas un aktivizēšanas viedokļa), kas būtu jāizpēta.

2.4. Imūno šūnu migrācija uz audzēju (4. darbība)

Pēc tam APC sagatavotajām un aktivizētajām T-šūnām ir jāmigrē uz audzēju (4. darbība). Kā novērots iepriekšējās darbībās, ir konstatētas vairākas novirzes. Tādējādi noteiktu chemokīnu klātbūtne ir izrādījusies īpaši svarīga. Piemēram, CC šūnas ir palielinājušas IL-6 veidošanos, kas stimulē stromas fibroblastus ražot CCL20 citokīnu, izmantojot CCAAT/pastiprinātāju saistošo proteīnu (C/EBP ) signālu ceļu, kas savukārt ir saistīts ar palielinātu audzēju. CD4/IL17/CCR6 plus Th17 pro-audzēju šūnu piesaistīšana [41,101]. Turklāt in vivo un in vitro modeļi parādīja, ka HPV E7 onkoproteīns samazina CXCL14 ekspresiju, izmantojot CXCL14 promotora hipermetilāciju. Tādā veidā šī ķemokīna piespiedu ekspresija CC paātrina NK šūnu, CD4 plus T-šūnu un CD8 plus T-šūnu migrāciju uz vietējo vidi [111,112]. Tāpat ir pierādīts, ka zemā XCR1 ekspresija DC ir svarīga, jo tā samazina CD8 plus T-šūnu tiešo migrāciju, mijiedarbojoties ar ķemokīna ligandu CXCL1, kā arī tās aktivāciju un NK šūnu aktivāciju [113, 114]. Turklāt in vitro ķīmokīna receptoru ligandu CXCL9, CXCL10 un CXCL11 šķelšanās ar matricas metalopeptidāzes proteīnu 9 (MMP-9) izraisīja T-šūnu migrācijas samazināšanos; saskaņā ar iepriekšējiem atklājumiem, MMP9 inhibīcija uzrādīja paaugstinātu CXCL10, IL-12p70 un IL18 ekspresiju [115].

Daži pētījumi liecina, ka izmaiņas var atšķirties atkarībā no CC histoloģiskā apakštipa. Tādējādi T-šūnu migrācija ADC ir mazāka nekā SCC; šī vienreizējā iezīme ir saistīta ar zemu CXCL9, CXCL10 un CXCL11 ekspresiju ADC, salīdzinot ar SCC, un tiek uzskatīts, ka tas varētu būt saistīts ar lielāku parasto 1. tipa DC (cDC1) klātbūtni SCC, nevis ADC, kas ir saistīts ar augstāku citokīnu ražošanu, kas stimulē citotoksisko CD8 plus T-šūnu migrāciju uz audzēju [110]. Turklāt tika konstatēta zema CCL4 un -Catenin ekspresija, kā arī pozitīva korelācija starp tās līmeni un audzēju infiltrējošo cDC1 [110]. Tādējādi T-šūnu citokīnu ķīmiskās pievilkšanās profila mainīgums varētu daļēji izskaidrot neviendabīgumu, kas novērots imūno šūnu migrācijas defektos CC.

2.5. Imūno šūnu infiltrācija audzējā (5. darbība)

Pēc sagatavošanas un aktivizēšanas T-šūnas infiltrējas audzēja audos (5. darbība). Šajā posmā CD4 plus Th17 T-šūnām un Foxp3 plus T-šūnām ir augstāks infiltrācijas ātrums nekā normālos audos. Tiek uzskatīts, ka šie divi šūnu apakštipi veicina audzēja progresēšanu, palielinot IL-6, IL-10 un transformējošo augšanas faktoru (TGF-) [101,116]. Turklāt vienā imūnhistoķīmiskajā pētījumā ir pētīta saistība starp STING līmeni, CD103 plus T-šūnu infiltrāciju un dzemdes kakla vēža prognozi. Šis pētījums atklāja, ka augsta STING līmeņa un augsta CD103 plus T-šūnu infiltrācijas kombinācija ir līdzeklis, lai panāktu labāku dzemdes kakla vēža prognozi. Tomēr jāatzīmē, ka ir nepieciešami papildu pētījumi, lai pilnībā izprastu mehānismus, kas ir šo asociāciju pamatā, un noteiktu precīzu STING un CD103 plus T-šūnu infiltrācijas potenciālu kā terapeitiskus mērķus dzemdes kakla vēža gadījumā [117]. Turklāt pierādījumi apstiprina uzskatu, ka izmaiņām ekstracelulārajā matricā, ko rada audzēja šūnu attīstība un progresēšana, ir svarīga loma imūno šūnu infiltrācijas regulēšanā. Tā, piemēram, audzēja šūnas stimulē matricas komponentu sintēzi ar fibroblastu palīdzību, veidojot blīvākas struktūras, kas kavē imūno šūnu, piemēram, CD8 un Tšūnu, infiltrāciju [118]. Viens no pierādījumiem par mehānismiem, kas veicina audzēja augšanas un metastāžu palielināšanos ar samazinātu T-šūnu infiltrāciju, ir ekstracelulārās matricas un stimulu pārveidošana, izmantojot augšanas faktorus un citokīnus [115, 119].

Attiecīgi ir palielinājusies ekstracelulārās matricas proteīnu, piemēram, fibronektīna 1 (FN1), MMP1 un MMP9, ražošana dzemdes kakla hroniskos iekaisuma un audzēja stāvokļos [51, 119–122]. Turklāt autori atklāja pozitīvu korelāciju starp to ekspresijas līmeni un hronisku iekaisuma procesu pieaugumu, klīnisko progresēšanu, invāziju un audzēja metastāzēm [119, 120, 122]. Šī iemesla dēļ CC diagnosticēšanai ir ieteikts kombinēt MMP9 lietošanu ar citiem audzēja marķieriem, piemēram, CA-125 [121]. In vitro pētījumi ar SiHa, HeLa un C-33A šūnām tika veikti, lai analizētu šo šūnu migrāciju, un tika konstatēts, ka fenilpienskābe (PLA), ko bieži ražo mikrobiota laktobacilli, palielina šūnu migrāciju un MMP9 ekspresiju. [123,124]. Tika ierosināts, ka faktora IκB un p65 kodoltranslokācijai ar PLA stimulu jāpalielina, aktivizējot NF-kB signālu ceļu [124]. Viens no ierosinātajiem mehānismiem MMP9 ekspresijas regulēšanā bija IL-6 ražošanas palielināšanās dzemdes kakla vēža audzēju šūnās [95]

Patoloģiskas neovaskularizācijas process dzemdes kakla vēža gadījumā pierādīja, ka tas nav saistīts tikai ar audzēja šūnu asins piegādi; tas arī veicina audzēja imūnsupresīvas vides izveidi. Tas ir tāpēc, ka angiogēze notiek anomāli un izraisa imūnsupresīvu šūnu diferenciāciju un citotoksisko imūnšūnu infiltrācijas spējas un funkcijas samazināšanos [125]. Kad dzemdes kakla plakanšūnu karcinomas gadījumā tika izmantotas imūnhistoķīmiskās metodes, tika konstatēts, ka hipoksijas izraisītais faktors -1 (HIF-1) (a) ir pārregulēts, (b) izraisīja sliktāku prognozi [126], un c) tika identificēts kā iespējamais proteīns, kas iesaistīts šajā procesā. Tiek uzskatīts, ka audzēja mikrovides radītā hipoksija stimulē HIF-1 un asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) ekspresiju, vienlaikus izraisot patoloģisku angiogēzi un mainot dažu starpšūnu adhēzijas molekulu (ICAM) ekspresiju un asinsvadu šūnu adhēziju. molekulas (VCAM) [127].

Salīdzinot dažādas dzemdes kakla vēža šūnu līnijas, kas inficētas ar dažādiem HPV tipiem, tika novērots, ka atkarībā no ciltsraksta ir atšķirības imūno šūnu infiltrācijā. Piemēram, in vivo un izmantojot plikas peles un RAG1-/- modeļus, SiHa (HPV16 plus ) un Hela (HPV18 plus ) šūnas uzrādīja lielāku iekaisuma šūnu infiltrāciju nekā C33A šūnas (HPV-) [128]. Turklāt visās šūnās tika novērots augsts makrofāgu migrāciju inhibējošā faktora (MIF) un CCL5 līmenis; tomēr tikai SiHa un HeLa šūnas pazemina ICAM ekspresiju, un plazminogēna aktivatora inhibitoru -1 (PAI-1) regulēja C33A šūnas un pazemināja SiHa un HeLa šūnas [128]. Tādējādi ir ieteicams ņemt vērā arī dažādus HPV veidus, kas hroniski inficē dzemdes kaklu, lai noskaidrotu atšķirības, kas novērotas imūnšūnu infiltrācijā dzemdes kakla vēža audzējos.

2.6. Audzēja šūnu atpazīšana, izmantojot imūnās šūnas (6. darbība)

Pēc tam T-šūnas infiltrējas audzēja audos, un tam vajadzētu ļaut tām atpazīt vēža šūnas. Tomēr ir bijuši pierādījumi par dzemdes kakla vēža audzēju šūnām ar vairāku MHC gēnu pazeminātu regulēšanu, kā rezultātā citotoksiskās T-šūnas un NK šūnas samazina audzēja šūnu atpazīšanu [129,130]. Starp pazeminātajiem MHC-I gēniem, kas konstatēti dzemdes kakla vēža gadījumā, ir cilvēka leikocītu antigēns (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E un HLA g [131]. Ir sniegti pierādījumi par galvas un kakla vēzi, lai identificētu iesaistītos pazemināšanas mehānismus, kā arī CXCL14 ekspresijas pazemināšanos, ko izraisa hroniska HPV infekcija, un līdz ar to arī MHC-I gēnu pazemināšanos [112]. Tiek uzskatīts, ka tas var notikt līdzīgi dzemdes kakla vēža gadījumā [112]. Tādējādi tika veikti in vivo un in vitro testi, lai iegūtu pierādījumus tam, ka circEYA1 a cirkulāra RNS ir samazināta dzemdes kakla adenokarcinomas gadījumā un spēj uztvert miR-582-3p augšupregulējošu CXCL14 [132]. Turklāt metiloma pētījumos, izmantojot iemūžinātus keratinocītus, atklājās, ka HLA-E gēna distālais promotora elements (CGI) uzrāda E7 HPV onkoproteīna hipermetilāciju un ir saistīts ar tā pazemināšanos [131]. Tomēr ir nepieciešams veikt vairāk epiģenētisku pētījumu, lai izprastu specifiskos T-šūnu audzēja šūnu imunoloģiskās atpazīšanas mehānismus.

MHC-II kompleksa gēni ir bijuši arī to ekspresijas izmaiņu mērķis. Tādējādi in vivo modeļi, izmantojot K14.E7 peles, parādīja MHC-II pazemināšanos infiltrējošos epidermas LC un gēnu, kas saistīti ar samazinātu imūnreakciju, piemēram, indoelamīna-2-3-dioksigenāzes (IDO) 1, augšupregulāciju, Arginase 1, IL-12/23p40 un IL-6 [106]. Turklāt dzemdes kakla vēža gadījumā tika konstatēts, ka Foxp3 plus Treg šūnas, ar membrānu saistītās E3 ubikvitīna ligāzes RING-CH (MARCH) 1 un E3 ubikvitīna ligāzes in vitro regulēšana. Šie proteīni noārda līdzstrāvas CD86 un MHC-II, ko mediē IL-10, ko ražo Foxp3 plus Treg šūnas [103]. Šķiet, ka ekstracelulārajā matricā esošajiem proteīniem ir arī svarīga loma audzēja šūnu atpazīšanas mehānismos. Ņemot to vērā, tika atklāti pierādījumi, ka galektīna proteīns (Gal) 3 novērš mijiedarbību starp TCR un CD8 receptoriem, izraisot inaktivāciju un izraisot imūnsupresīvu darbību [133]. Tādējādi imūno šūnu audzēja šūnu atpazīšanu var mainīt globāli, nevis tikai MHC-I kompleksais ceļš.

2.7. Audzēja šūnu iznīcināšana (7. darbība)

Visbeidzot, pēc tam, kad T-šūnas ir atpazinušas audzēja šūnas, jāiedarbina mehānismi, kas noved pie audzēja šūnu iznīcināšanas (7. darbība). Šajā posmā atklātās defektu pazīmes ietver līdzinhibējošo molekulu, piemēram, inducējamo T-šūnu kostimulatora liganda (ICOSLG), CD276, V-set domēnu saturošu T-šūnu aktivācijas inhibitoru (VTCN) un citu inhibējošo molekulu regulēšanu. programmētais šūnu nāves proteīna ligands (PD-L), kas ir pierādīts kā viens no galvenajiem pretvēža imūnās atbildes inhibējošajiem mehānismiem [134,135]. Ar HPV saistīta dzemdes kakla vēža gadījumā ir novērots augsts PD-L1 un interferonu inducējamo 16 receptoru (IFI16) ekspresijas līmenis, un šī ekspresija ir saistīta ar audzēja progresēšanu. Turklāt ir pierādīts, ka IFI16 var stimulēt PD-L1 ekspresiju, izmantojot STING-TBK1-NF-kB ceļu [136].

Nesen veiktie pētījumi atklāj, ka T-šūnām no dzemdes kakla vēža slimniekiem ir paaugstināta PD-1 ekspresija, kas izraisa lielāku TGF- un IL-10 veidošanos, pazeminātu IFN- līmeni un pavājinātu. T-šūnu proliferācija, tādējādi izveidojot imunoloģisko toleranci un veicinot audzēja augšanu [135, 137]. Apstiprinot to, in vitro testi parādīja, ka PD-L1 ekspresijas kavēšana CaSki šūnās bija saistīta ar CD8 plus T-šūnu palielinātu proliferāciju un citotoksisko aktivitāti [138, 139]. Turklāt, kā arī paaugstināts PD-1 ekspresijas līmenis, CD8 plus infiltrējošām T-šūnām plakanšūnu karcinomas gadījumā ir augstāks “izsmelšanas” profils un T-šūnu imūnglobulīna un mucīna domēna, kas satur (TIM) 3, regulēšana. un limfocītu aktivācijas gēns (LAG) 3 [110]. In vitro pārbaudēs tika atklāts, ka augsta riska HPV E2 proteīns samazina STING, iedzimtas audzēju imūnās atbildes sistēmas sensoru, kas palīdz I tipa IFN veidošanā [139].

Precīzas STING funkcijas izmaiņas ar HPV saistītā CC vēl nav pilnībā noskaidrotas. Tomēr in vitro pētījums parādīja, ka HPV16 E7 proteīns var mijiedarboties ar NLRX1 un palielināt STING sensora apriti, izraisot interferona reakcijas samazināšanos un galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (HNSCC) attīstību un progresēšanu. HPV16 E7 proteīna, NLRX1 un STING mijiedarbība, kas konstatēta HNSCC, var liecināt, ka CC ir līdzīgs saimnieka imūnās atbildes sistēmas regulēšanas mehānisms [140]. Turklāt tika ziņots, ka HPV E7 proteīns var nomākt STING ekspresiju, izmantojot epiģenētiskus mehānismus [141]. Rezultātā tika ierosināts, ka STING signālu ceļš varētu darboties kā būtisks CIC kontrolieris, ne tikai spēlējot lomu audzēja šūnu iznīcināšanā, bet arī aktivizējot DC, uzlabojot antigēnu prezentāciju, aktivizējot un diferencējot T augšanu. -šūnas, stimulējot citotoksisko T limfocītu (CTL) infiltrāciju un kavējot imūnsupresīvo regulējošo T-šūnu infiltrāciju [20].

Attiecībā uz CD8 plus T-šūnu citotoksicitāti tika konstatēta samazināta E-kadherīna ekspresija, un tas bija saistīts ar sliktāku dzemdes kakla vēža prognozi [142,143]. Ir pierādīts, ka E-kadherīns ir svarīgs polarizācijā un citotoksisko granulu izdalīšanā, ko CD8 plus citotoksiskās T-šūnas izmanto audzēja šūnu iznīcināšanai, ko stimulē mijiedarbība starp audzēju infiltrējošo T-šūnu integrīnu E (CD103) un Audzēja šūnu e-kadherīns [144–148].

Ir pētīta arī dažu metabolītu ietekme uz šūnu imūnreakciju. Tādējādi ir konstatēta pozitīva korelācija starp vēža šūnu radīto triptofāna metabolītu koncentrāciju un audzēja progresēšanu un limfmezglu metastāzēm dzemdes kakla plakanšūnu karcinomas gadījumā [149]. Starp pētītajiem metabolītiem ir hinurenīns, savukārt hinunerīna/triptofāna attiecība ir palielinājusies dzemdes kakla vēža gadījumā [150]. In vitro pētījums, kurā izmantoja dažādas dzemdes kakla vēža līnijas, parādīja triptofānu noārdošā enzīma IDO1 augšupregulāciju; tomēr tā pazeminātā regulēšana in vitro neuzrādīja atšķirības audzēja šūnu augšanā [151]. Tomēr pētījumi, izmantojot BALB/c pliko un K14.E7 (ekspresē E7 HPV gēnu) peļu modeļus in vivo, parādīja, ka IDO1 pazemināšanās bija būtiski saistīta ar palielinātu infiltrējošo NK šūnu skaitu un samazinātu audzēja augšanu [151,152]. K14.E7 peļu modeļos iesaistītie mehānismi ir identificēti, atzīmējot, ka IDO1 regulēšana ir saistīta ar lokālu IFN sekrēciju un CD8 plus T-šūnu nomākšanu [152].

Šajā posmā imūnās atbildes regulēšana ar CD4 plus T-šūnām arī šķiet īpaši svarīga. Pierādījumi liecina, ka pacientiem ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekcijas (HIV) izraisītu imūnsupresiju ir lielāks dzemdes kakla vēža sastopamības biežums [153,154]. Tika novērots, ka palielināts cirkulējošo CD4 plus NKG2D plus T-šūnu skaits un zema CD28 kostimulējošo receptoru ekspresija dzemdes kakla vēža slimniekiem ir saistīta ar samazinātu citotoksisko marķieru biežumu un samazinātu proinflammatorisko citokīnu veidošanos [155]. Turklāt ir pierādījumi, ka galektīna-1 proteīns (Gal-1) inducē CD4 plus Th17 un Th1 šūnu klīrensu un inducē Tregs šūnu proliferāciju [133].

Mijiedarbība starp dažādiem imūno šūnu apakštipiem var ietekmēt arī audzēja šūnu iznīcināšanu. Attiecīgi in vitro pētījumu modeļi parādīja, ka dzemdes kakla vēža LC, kas stimulētas ar s-Poly-I:C, ir palielināta šūnu nobriešanas marķieru (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1 un MHCII) ekspresija. uzlabota migrācija un palielināta pro-iekaisuma citokīnu ražošana saistībā ar [šūnu mediētas CD8 plus šūnu citotoksiskās reakcijas stimulāciju (IL-1beta, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1beta un RANTES) [99]. Tomēr in vivo eksperimentos ar pelēm ir konstatēts, ka LC izsīkums palielina T-šūnu citotoksisko aktivitāti [109]. Pēdējos gados ir novērots, ka CD4 plus T-šūnas var diferencēt apakštipā ar neskaidrām vai pretrunīgām funkcijām, piemēram, Th17 šūnām [156, 157]. Pētījumi, kuros tika analizēts dzemdes kakla vēzis kopumā, atklāja, ka Th17 šūnu klātbūtne ir saistīta ar labu prognozi [158]. Tomēr analīzes, kurās piedalījās tikai ADC, parādīja, ka Th17 šūnu pārsvars izraisa audzēja progresēšanu [159]. Nesen dzemdes kakla vēža gadījumā ir konstatēts lielāks PU.1 plus T-šūnu skaits, salīdzinot ar normāliem dzemdes kakla audiem, taču to funkcija joprojām nav zināma [160]. Līdz šim, kad in vivo modeļi tika izmantoti ar CH3 pelēm, ir pierādīts, ka šīm šūnām ir efektīva perorālas plakanšūnu karcinomas augšanas inhibējoša funkcija un tās inducē apoptozi, stimulējot IL-9 ražošanu audzēja šūnās [ 161]. Tomēr joprojām ir nepieciešams noskaidrot to funkcijas dzemdes kakla vēža gadījumā.

Starp citiem pētītajiem mehānismiem, kas saistīti ar audzēja šūnu nogalināšanu, ir reaktīvo skābekļa sugu metabolisms. Tādējādi SCC ir pierādījumi par duālās oksigenāzes 1 (DUOX1), dubultās oksigenāzes 2 (DUOX2) un NADPH oksidāzes 2 (NOX2) gēnu regulēšanu. Ir konstatēta saistība ar dzīvildzes bez slimībām palielināšanos, iespējams, pateicoties mehānismiem, kas saistīti ar gamma interferonu (IFN-), alfa interferona (IFN-) ražošanu un NK šūnu signalizācijas ceļu aktivizēšanu [162]. 1. tabulā parādīts katrs CIC solis un to izmaiņas neregulētiem mērķiem dzemdes kakla vēža gadījumā.

3. CIC-mērķētas imūnterapijas dzemdes kakla vēža gadījumā

3.1. DNS vakcīnas

Pamatojoties uz konstatētajām izmaiņām antigēnu izdalīšanā (1. fāze), ir veikti pētījumi par alternatīvām dažādu molekulu ieviešanai, kas var aktivizēt imūnreakciju. To vidū ir arī uz epitopiem balstītas terapeitiskās vakcīnas; tomēr tas, ka mazie peptīdi nespēj radīt spēcīgu imūnreakciju, ir izaicinājums šāda veida vakcīnu izstrādei [163]. Tādējādi dažos pētījumos ir izmantoti E6 un E7 HPV epitopi, kas saistīti ar adjuvantiem, taču rezultāti joprojām ir sākotnējā stadijā [164]. Ģenētiskā imunizācija ir dokumentēta kā efektīva stratēģija humorālās un šūnu imunitātes ierosināšanai daudzos dzīvnieku modeļos [165, 166]. Tomēr daži pētījumi liecina par zemu imunogenitāti, ko var izskaidrot ar ģenētiskā materiāla ievadīšanu nespecifiskās šūnās un ar tā nespēju vairoties vai izplatīties pa blakus esošajām šūnām in vivo [167,168]. Tādējādi ir daudz pētījumu, kas paredzēti, lai potencētu DNS terapeitiskās vakcīnas, piemēram, DNS piegādes sistēmu optimizācija šūnām, izmantojot fiziskus līdzekļus (elektroporācija, bio ballistika, tetovējums utt.) un ķīmiskas metodes (liposomas, nanodaļiņas, katjonu vakcīnas). peptīdi utt.) [169–175]. Ir veikti mēģinājumi uzlabot pašu gēnu secību: kodona adaptāciju ekspresijai zīdītājiem [176]; saplūšana ar citiem proteīniem, kas dod priekšroku klātesošajam vakcīnas antigēnam [177–179]; un kostimulējošu molekulu, piemēram, citokīnu un kemokīnu, iekļaušana [180–182]. Tomēr šo vakcīnu rezultāti joprojām ir nepietiekami, lai tās varētu izmantot kā ārstēšanu, un tās paliek pirmsklīnisko pētījumu fāzēs [171].

3.2. DC balstītas vakcīnas

Konstatēto antigēnu prezentācijas izmaiņu rezultātā (2. un 3. solis) terapeitiskās vakcīnas, kurās izmanto DC, pēdējos gados ir kļuvušas par daudzsološu ārstēšanas iespēju [183]. DC izmantošana terapeitisku vakcīnu izstrādei pret vēzi ir balstīta uz to spēju uzrādīt antigēnus un izraisīt efektīvu imūnreakciju, izmantojot sagatavošanu un T-šūnu proliferācijas un aktivācijas stimulāciju [184]. Pašlaik eksperimenti ar terapeitiskām vakcīnām pret vēzi, kuru pamatā ir DC, ietver to pakļaušanu HPV antigēniem, cita veida antigēniem proteīniem, peptīdiem vai ex vivo audzēja lizātam, DC inficēšanu vai transfekciju ar DNS vai RNS, kas kodē HPV antigēnus, un sekojošu DC piegādi. pacientiem [183,185–187]. Daži pētījumi ir izrādījušies efektīvi dzemdes kakla vēža ārstēšanā preklīniskajos posmos.

Piemēram, DC, kas pulsēti ar saplūšanas proteīnu, ko veido Mycobacterium tuberculosis termiskā šoka proteīna (MTBHsp70) funkcionālais peptīds, kas sapludināts ar formilpeptīda receptora 1 (FPR1) ekstracelulāro domēnu, parādīja pieaugošu DC nobriešanu, kā arī spēja palielināt IL-12p70, IL-1, TNF ražošanu un pastiprināt citotoksisko T-šūnu (CTL) citotoksisko iedarbību pelēm [187]. Faktiski nesenā pētījumā in vitro un in vivo modeļos tika izmantotas no DC iegūtas eksosomas, kas pildītas ar peptīdu E7 un poli (I:C), kas izraisīja citotoksisku CD8 plus T-šūnu veidošanos un proliferāciju kopā ar IL-2 un IFN sekrēcijas palielināšanās un IL-10 izdalīšanās samazināšanās [186]. Turklāt in vitro pētījumi, izmantojot bioloģisko kombināciju RIX-2 (ko veido: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF un IFN ) LC šūnās ir parādījuši nobriešanas marķieru regulēšanu, paaugstinātu IL-12p70, CXCL10 un CCL2 veidošanos, palielinātu CCR7 ekspresiju un šūnu migrāciju, kā arī pastiprinātu proliferāciju un aktivāciju. citotoksisko CD8 plus T-šūnu [188]. Tomēr ir jānoskaidro vairākas nopietnas problēmas, lai palielinātu šo vakcīnu efektivitāti un uzlabotu efektoru T-šūnu infiltrāciju un aizturi, tostarp membrānu receptoru un DC aktivatoru identificēšana, kā arī noteiktu DC apakštipu noteikšana. jāiesaista šajā procesā, lai efektīvi stimulētu un aktivizētu T-šūnas [189].

3.3. T-šūnu bāzes vakcīnas

CIC 4. līdz 7. solī novērotās izmaiņas ir radījušas terapeitiskas stratēģijas, kas vērstas uz T-šūnu funkciju uzlabošanu. Tādējādi ir pierādījumi, ka E6 un E7 HPV epitopam specifiskas CD4 plus un CD8 plus T-šūnas var ražot in vitro, izmantojot limfocītus, kas ekstrahēti no dzemdes kakla vēža pacientu limfmezgliem [190]. Turklāt II fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar metastātisku dzemdes kakla vēzi, izmantojot ex vivo apstrādātu T-šūnu infūziju un atlasītas kā reaktīvas pret E6 un E7; dažos gadījumos tika novērota pilnīga vai daļēja vēža regresija [191]. Tomēr pašlaik ir reģistrēts aptuveni 30 procentu efektivitātes rādītājs, kā arī terapeitiskās rezistences attīstība [191–193]. Turklāt mainīgo reakciju uz šo ārstēšanas veidu var izskaidrot gan ar individuālo ģenētisko mainīgumu, gan vēža šūnu neviendabīgumu. To apstiprina mutācijas gamma 1 interferona un HLAA receptoros [194]. Turklāt bija pierādījumi, ka T-šūnu reaktivitāte pret HPV16- inficētiem dzemdes kakla vēža audzējiem atšķiras no reaktivitātes, kas novērota ar HPV18-inficētiem audzējiem [195]. Tādējādi, pirms to var izmantot, lai uzlabotu šīs ārstēšanas efektivitāti, šāda veida terapijas plānošanai ir nepieciešams padziļināts pētījums par katra indivīda ģenētiku un audzēja īpašībām pirms ex vivo terapijas ievadīšanas pacientam. T-šūnas.

3.4. Uz RNS balstītas nekodējošas terapijas

Pētījumos par rezistenci pret imūnterapiju ir atklāts, ka nekodējošās RNS var modulēt šos procesus [196]. No dzemdes kakla vēža pētītajām mikroRNS tika konstatēts, ka PD-L1 ekspresiju var samazināt, stimulējot ar miR140/142/340/383 un nomācot miR-18a [197]. Šai stratēģijai ir liela vērtība, jo anti-PD-1/PD-L1 antivielu izmantošana dzemdes kakla vēža I un II fāzes klīniskajos pētījumos uzrādīja zemu efektivitāti un rezistenci pret ārstēšanu [198, 199]. Cits pētījums parādīja, ka miR-34a un sPD-1 ievadīšana pelēm, izmantojot zemādas katjonu lipīdu mikroburbuļus, izraisīja palielinātu IFN veidošanos, kas saistīta ar pastiprinātu pretaudzēju imūnreakciju [200]. Nesen citos preklīniskajos dzemdes kakla vēža pētījumos ir ieteikts inducēt E-kadherīna ekspresiju, stimulējot miR-185-5p [201] ekspresiju, izmantojot miR-126 TNF- un FasL mediētas citotoksicitātes indukcijai. 202] un izmantojot lncRNA HOX (HOTAIR — garu nekodējošu RNS HOX transkripta antisensu), kas konkurē pret miR-148a un ir pierādījis spēju piedalīties HLA-G ekspresijas regulēšanā [203]. Tomēr pierādījumi liecina, ka šīs stratēģijas joprojām ir jāuzlabo.

3.5. CRISPR/Cas9 gēnu rediģēšana

Jauns rīks, lai izslēgtu HPV onkoproteīnu E6 un E7 ekspresiju, ir gēnu rediģēšanas rīks CRISPR/Cas9. Inturi un Jemth [204] parādīja, ka šo onkoproteīnu izslēgšana ar CRISPR/Cas9 ļāva atjaunot gan p53/p21, gan pRb/p21 signalizācijas ceļus, kas izraisīja šo šūnu novecošanos. Attiecībā uz CRISPR/Cas sistēmas spēju inhibēt dzemdes kakla audzēja šūnu augšanu plikām pelēm, tika novērots, ka pelēm, kurām tika veikta E6/E7 mRNS šķelšanās ar CRISPR/Cas sistēmu, audzēja tilpums bija ievērojami mazāks nekā ar CRISPR/Cas sistēmu. kontroles grupa [205,206]. Cits pētījums parādīja, ka CRISPR/Cas9 izraisītā HPV onkogēnu izjaukšana HPV pozitīvās orofaringeālās plakanšūnu karcinomās (OPSCC) izraisa cGAS-STING ceļa atjaunošanos. Šis rezultāts sniedz jaunu ieskatu ārstēšanā, kas nepieciešama, lai mērķētu uz HPV infekciju, kā arī pret dzemdes kakla vēzi, jo STING tiek uzskatīts par potenciālu jaunu dzemdes kakla vēža imūnterapijas mērķi [207, 208].

Nesenā pētījumā, kurā tika izmantotas ar SiHa šūnām ksenografētas humanizētas SCID peles, tika analizēta PD-1 ceļa bloķēšana caur CRISPR/Cas9 kopā ar HPV onkogēnu izslēgšanu. Rezultāti parādīja, ka limfocītu funkcija tika atjaunota ar palielinātu CD8 plus un CD4 plus T-šūnu, kā arī dendritisko šūnu skaitu [209]. Turklāt Džena un kolēģu pētījums [210] parādīja, ka CRISPR/cas9 liposomu piegāde in vivo var likvidēt HPV, kā rezultātā palielinās CD8 T-šūnu skaits un pro-iekaisuma citokīnu ekspresija. Tika novērots arī T reg šūnu un mieloīdo nomācošo šūnu skaita samazināšanās.

CRISPR/Cas sistēmas novatoriskie piegādes veidi ir milzīgs progress, jo tas ļauj pieņemt jaunas klīniskas pieejas HPV un dzemdes kakla karcinomas ārstēšanai, un ir pierādīts, ka tās efektivitāte ir ievērojama gan in vivo, gan in vitro. CRISPR/Cas komponentu piegāde, kas tika injicēta intratumorāli, uzrādīja ievērojamu audzēja augšanas ātruma un audzēja samazināšanos, kā arī saglabāja blakus esošās struktūras un nodrošināja, ka tehnoloģijai ir labi drošības apstākļi normālām šūnām. Literatūrā ir reģistrēta arī CRISPR/Cas sistēmiskā ievadīšana, un tā ir pavērusi jaunus un potenciālus terapeitiskus lietojumus, kas neaprobežojas tikai ar lietošanas vietu [211].

4. Secinājumi

Pamatojoties uz iepriekš minēto pētījumu rezultātiem, ir skaidrs, ka pretvēža imūnās atbildes izpēte ir saistīta ar augstu sarežģītības pakāpi, jo visās šūnu adaptīvās imūnās atbildes pret dzemdes kakla vēzi fāzēs ir vairākas novirzes [212]. Tāpat citotoksiskām CD8 plus T šūnām ir galvenā loma audzēja šūnu iznīcināšanā. Tomēr pierādījumi liecina, ka ar tiem vien nepietiek, lai panāktu efektīvu pretvēža imūnreakciju. Tādējādi pētījums ir jāpārbauda kopā ar citiem šūnu veidiem, kas iesaistīti CIC. Piemēram, dažādu APC apakštipu funkcijas var ietekmēt gan T-šūnu iedarbināšanu un aktivizēšanu, gan to migrācijas un efektora spēju. Jāņem vērā arī Treg šūnu imūnsupresīvā funkcija, jo pastāv pastāvīga un dinamiska mijiedarbība starp dažāda veida imūnšūnām un audzēja šūnām. Turklāt, tā kā daudzos pētījumos dzemdes kakla vēža analīze tiek veikta holistiskā veidā, starp dzemdes kakla vēža apakštipiem, piemēram, ADC un SCC, ir daži pretrunīgi rezultāti. Tādējādi pētījumu atdalīšana pēc to histoloģiskā apakštipa varētu palīdzēt efektīvāk noskaidrot imūnreakcijā iesaistītos mehānismus.

Pašlaik stratēģijas, kas pieņemtas, lai apkarotu šīs izmaiņas, nav pietiekami efektīvas, un tikai neliela pacientu grupa ir guvusi labumu [196,213]. To var izraisīt fakts, ka lielākā daļa identificēto terapeitisko mērķu bija redukcionistu analīžu rezultāts, kas ir būtiski veicinājuši labāku imūnās atbildes mehānismu izpratni. Tomēr imūnā atbilde ir ļoti integrēta, un tai ir nepieciešama terapija, kas sasniedz vairākus mērķus, vienlaikus neļaujot kompensācijas mehānismiem radīt rezistenci pret ārstēšanu. Tāpat turpmākajām terapeitiskajām pieejām vajadzētu būt personalizētākam skatījumam. Piemēram, ir jāturpina izpētīt atšķirības imūnās atbildes reakcijā pret dzemdes kakla vēzi, ko izraisa tādi mainīgie lielumi kā histoloģijas apakštipi, HPV celmi, vecums un klīniskā stadija.

Autora ieguldījums:

Konceptualizācija, JPA un ECC; literatūras meklēšana, JPA un ECC; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, JPA; rakstīšana - pārskatīšana un rediģēšana, BMC un ECC; uzraudzība, ECC un BMC Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šo pētījumu daļēji finansēja Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior — Brasil (CAPES) — Finanšu kods 001.

Interešu konflikti:

Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.

Atsauces

Sung, H.; Ferlejs, J.; Zīgels, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Džemals, A.; Bray, F. Globālā vēža statistika 2020. gadā: GLOBOCAN saslimstības un mirstības aplēses visā pasaulē 36 vēža gadījumiem 185 valstīs. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Lī, KK; Ibrahims Halils, A.; Baussano, I.; Šahs, ASV; Makalisters, DA; Gotlībs, SL; Klugs, SJ; Winkler, AS; un citi. Ar HIV saistītā dzemdes kakla vēža globālā sloga aplēses. Lancet Glob. Veselība 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Šarma, DN; Sankaranarayanan, R. Dzemdes kakla vēzis: 2021. gada atjauninājums. Int. J. Gynecol. Obstet. 2021, 155 (S1 papildinājums), 28.–44. [CrossRef]

4. Vīmanis, B.; Starnes, CO Coley toksīni, audzēja nekrozes faktors un vēža pētījumi: vēsturiska perspektīva. Pharmacol. Tur. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF William B. Coley toksīni un kaulu un mīksto audu sarkomu ārstēšana. Aiovas ortops. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS 2018. gada Nobela prēmija medicīnā tiek piešķirta vēža imūnterapijai. BMC Cancer 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. Cancer Immunotherapy Pioneers Win Medicine Nobel. Pieejams tiešsaistē: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (aplūkots 2022. gada 16. decembrī).

8. Farhood, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 plus citotoksiskie T limfocīti vēža imūnterapijā: pārskats. J. Cell. Fiziol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Maskijs, N.; Maskijs, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjans, M.; Maharjans, M.; Šresta, G.; Šresta, G.; Maharjans, N.; Maharjans, N.; un citi. CD4 un CD8 limfocītu infiltrācija HPV inficētā dzemdes kakla vidē. Vēža pārvaldītājs. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borsts, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 plus T šūnu palīdzība vēža imunoloģijā un imūnterapijā. Nat. Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafi, M.; Farhood, B.; Mortezaee, K. Regulējošo T šūnu ietekme uz vēzi: pārskats. J. Cell. Fiziol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moinihans, KD; Irvine, DJ lomas iedzimtai imunitātei kombinētās imūnterapijās. Cancer Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Kornens, S.; Daëron, M.; Morels, Y.; Medžitovs, R.; Vivier, E. Iedzimtas imunitātes izmantošana vēža terapijā. Daba 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametāni, Y.; Mijamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Habu, S.; Tokuda, Y. Humanizēto peles modeļu nozīme humorālās imūnās atbildes novērtēšanā pret vēža vakcīnām. Person. Med. Univ. 2018, 7., 13.–18. [CrossRef]

15. Varna, FS; Mullins, DW; Āriass-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Adaptīvās imunitātes programmas krūts vēža gadījumā. Immunology 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com