Jauna preklīniskā paradigma pretnovecošanās terapijas testēšanai

Abstrakts

Zāļu pārbaude, laianti-novecošanās iedarbībavēsturiski ir veikti peļu dzīves ilguma pētījumos, taču tie ir dārgi un laikietilpīgi, un vairāksvarīgi ir tas, ka cilvēkiem ir grūti apkopot. Papildus,mūža ilguma pētījumipelēm nav labi piemērotastestēšanas zāleskombinācijas, kuru mērķis irvairāki faktori, kas saistīti ar novecošanu. Ir vajadzīgas papildu paradigmas, lai pārbaudītu terapeitiskos līdzekļus, kuru mērķis ir palēnināt novecošanos. Jauna paradigma, apzīmētakā Geropathology Grading Platform (GGP) ir balstīta uz standartizētu vadlīniju kopumu, kas izstrādāts, lai noteiktu zemas ietekmes esamību vai neesamību.histopatoloģiskiem bojājumiem un lai noteiktu vecu peļu orgānu spēcīgas ietekmes bojājumu smaguma pakāpi. GGP ģenerē askaitliskais rādītājs katram ar vecumu saistītam bojājumam orgānā, summējot kopējo bojājumu skaitu un vidējo vērtību vairākām pelēm, lai iegūtu saliktu bojājumurezultāts (CLS). Sākotnējie pētījumi liecina, ka platforma ģenerē CLS, kas palielinās līdz ar peles vecumu atkarībā no orgāniem. TheCLS ir pietiekami jutīgas, lai noteiktu izmaiņas, ko izraisa iejaukšanās, kas pagarina peles dzīves ilgumu, un tādējādi palīdz apstiprināt GGP kā jaunu rīku.lai izmērītu bioloģisko novecošanos. Lai gan pašlaik GGP ir optimizēts pelēm, to var pielāgot jebkuramPreklīniskais dzīvnieku modelis. 

Atslēgvārdi:Geropatoloģijas vērtēšanas platforma — novecošana —Novecošanās bojājumi pelēm- Preklīniskā zāļu pārbaudePretnovecošanās terapija

Noklikšķiniet šeit, lai iepazītos ar Herba Cistanche pretnovecošanās līdzekli

Pašlaik terapeitiskās iejaukšanās preklīniskā pārbaude palēnināsnovecošana lielā mērā notiek, mērot dzīves ilgumu kā rezultātu pelēm.Tomēr tas ir salīdzinoši dārgi un laikietilpīgi. Turklātdzīves ilgumu nevar izmantot kā mērķa kritēriju klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem,jo izmaksas kļūst pārmērīgas. Turklāt mūža ilguma studijaspelēm ir pārāk garas un dārgas, lai efektīvi pārbaudītu zāļu kombinācijaskas vērsti uz vairākiem novecošanas ceļiem. Tādējādi jauni galapunkti un metodesir nepieciešami preklīniskai ārstniecības līdzekļu pārbaudei vai skrīningamkuru mērķis ir palēnināt novecošanos.Lai risinātu šo vajadzību, ir izveidota jauna paradigma, kas apzīmēta kāGeropatoloģijas vērtēšanas platforma (GGP) (1), tika nesen izstrādātsGeropatoloģijas vērtēšanas komiteja, kas ir aktīva sastāvdaļaNIA finansētais Neiropatoloģijas pētniecības tīklsR24 stipendija (Warren Ladiges, PI). Komiteja sastāv no priekšsēdētāja(Warren Ladiges) un seši padomes sertificēti veterinārie patologi:Denijs Liggits, DVM, PhD, Salīdzinošās medicīnas katedra,Vašingtonas Universitāte, Sietla, Vašingtona; Džesika M. Snaidere,DVM, MS, Universitātes Salīdzinošās medicīnas katedraVašingtona, Sietla, Vašingtona; Tims Snaiders, DVM, Ph.D.Oklahomas štata universitātes Veterinārās patoloģijas nodaļa,Stillwater, Oklahoma; Erbijs Vilkinsons, DVM, PhD, katedraPatoloģija, Mičiganas Universitāte, Ann Arber, Mičigana; DenīzeM. Imai, DVM, PhD, Salīdzinošās patoloģijas katedra,Kalifornijas Universitāte, Deivisa, Deivisa, Kalifornija; un Smita P.S.Pillai, DVM, PhD, Freda Hačinsona vēža izpētes centrs, Sietla,Vašingtona.

GGP pamatā ir standarta vadlīniju kopums, kas izstrādāts, lai (i)noteikt zemas ietekmes bojājumu histoloģisko klātbūtni vai neesamībuvairākus orgānus un (ii) izmērīt spēcīgas ietekmes smaguma pakāpibojājumi, kas saistīti ar novecošanos, pelēm (2,3). Platforma ir paredzētaģenerēt skaitlisku punktu skaitu katram konkrēta orgāna bojājumam, laikopējo bojājumu punktu skaitu iegūst, saskaitot katru bojājuma punktu skaituorgāns vienai pelei. Kopējie bojājumu rādītāji tiek aprēķināti vidēji starp visiempeles noteiktā kohortā, lai iegūtu salikto bojājumu punktu skaitu (CLS)šim orgānam (4). Pēc tam CLS var izmantot, lai salīdzinātu atbildesuz narkotiku ārstēšanu laika gaitā, noteikt gēnu izmaiņu ietekmiizteiksmi vai izpētīt vides izaicinājumu ietekmidažādi preklīniskie novecošanas pētījumi. Šī platforma ir pieradusisalīdziniet CLS 8-, 16-, 24- un 32-mēnešus vecam vīrietim C57BL/6nia(B6) un C57BL/6nia × BALB/cnia F1 (CB6F1) peles celmi. Kāvar redzēt iekšā1A attēls, CLS četros orgānos, sirdī, plaušās, nierēs, un B6 pelēm aknas palielinājās atkarībā no vecuma, kāprognozēts. Ir skaidri redzams, ka vislielākais CLS pieauguma tempsbija no 16 līdz 24 mēnešiem. Turklāt bija atšķirībasCLS pieauguma ātrumā starp atsevišķiem orgāniem. Līdzīgumodelis tika novērots arī CB6F1 pelēm (1.B attēls), norādot, kaar vecumu saistītais CLS pieaugums nebija atkarīgs no celma.

Viena no GGP priekšrocībām kā jauna narkotiku testēšanas parAdigma ir tāda, ka atšķirības CLS var redzēt pusmūža pelēmārstēti ar pretnovecošanās zālēm tikai dažu mēnešu laikā. Uz eksāmenuple, platforma tika izmantota, lai salīdzinātu CLS B6 pelēm, kas tika ārstētas arrapamicīnu 2 mēnešus, sākot ārstēšanu 24 mēnešu vecumā.Mikrokapsulēts rapamicīns tika piegādāts barībā ar 42 ppm.Kā redzams iekšā1C attēls, ar rapamicīnu ārstētām pelēm bija ievērojamimazāks CLS vairākos orgānos, salīdzinot ar pelēm, kas ārstētas ar placebo.Eksperimenti ar papildu pretnovecošanās zālēm palīdzētu turpinātapstiprināt šos sākotnējos novērojumus. CLS arī labi korelēja ar citiemar vecumu saistītās samazināšanās mērījumi, kā parādīts sirds piemērānovecošanās iekšā1.D attēls. Kreisā kambara masas indekss, ko nosaka ECHO,ir hroniskas progresējošas sirds slimības un disfunkcijas rādītājs.Sirds CLS mainījās dramatiskāk nekā kreisā kambaramasas indekss tajā pašā dzīves periodā, kas liecina, ka CLS var būt aļoti jutīgs ar vecumu saistītas sirds disfunkcijas indikators. sekundepiemērs ir no vecuma atkarīga karpālā locītavas bojājumu pieaugumsar vecumu saistītu priekšējās ķepas saķeres spēka samazināšanos(5). Šie novērojumi palīdz apstiprināt GGP kā mērīšanas veidubioloģiskā novecošana. Tas ir ļoti svarīgi un paātrina testēšanas tempuārstniecības līdzekļi, kas vērsti uz novecošanos. Ir jāturpina darbs, lai saskaņotu GGPar peles dzīves ilguma pētījumiem, citiem novecošanas pasākumiem, piemēram,vājums un molekulārās patoloģijas galapunkti, kas ir viegli pārvēršami (6).

Tāpēc platformu var izmantot ātri un jutīgilai viegli pārbaudītu ne tikai atsevišķas zāles, bet arī zāļu kombinācijas, kasvērsta uz dažādiem ar novecošanu saistītiem molekulāriem ceļiem. GGParī atklāj, kurus orgānus visvairāk ietekmē konkrēta iejaukšanās. Tas var palīdzēt vadīt turpmākos klīniskos pētījumus un noteikt galapunktusbūtu jāmēra. GGP tiks paplašināta līdz papildu orgāniemun audu komplekti, tostarp skeleta muskuļi, priekšējā ķepa, kas sastāv no locītavāmun kauls, galva, kas sastāv no deguna dobuma, zobiem, acīm, ausīm, smadzenēm unsmadzeņu stumbrs un reproduktīvie orgāni. GGP komiteja strādātuvākajā nākotnē pabeigt šo orgānu komplektu vērtēšanas vadlīnijas.

1. attēls.Kombinētie bojājumu rādītāji, ko ģenerējusi Geropathology Grading Platform pelēm, mainās atkarībā no vecuma un zāļu lietošanas. (A) Salikts bojājumspunktu skaits četrās vecuma grupās C57BL/6N peļu tēviņiem palielinās līdz ar vecumu un atkarībā no orgāniem,N= 12/kohorta. (B) Salikto bojājumu punktu skaitsčetras vecuma grupas CB6F1 peļu tēviņiem palielinās līdz ar vecumu un atkarībā no orgāniem,N= 12/kohorta. (C) Salikto bojājumu rādītāji tiek nomākti24-mēnešus vecām C57BL/6 pelēm pēc 2 mēnešu perorālas rapamicīna lietošanas 42 ppm,N= 6–7/kohorta,pMazāks vai vienāds ar 0,05. (D) Salikto bojājumu punktu skaits sirdī palielinās izlīdzinājumāar kreisā kambara masas indeksu (LVMI) un orgānu svaru, kas mēra sirdsdarbības samazināšanās progresēšanu, pieaugot vecumam C57BL/6N pelēm,N= 12/kohorta.

FinansējumsŠo darbu atbalstīja NIA R24 AG047115 (WL, PI), NIA R01AG031764 (PR, PI), NIA P01 AG043376 (LN) un prezentētsGeropatoloģijas seminārs saistībā ar ikgadējo sanāksmiAmerikas novecošanas asociācija Sietlā, Vašingtonā, 2016. gada jūnijā.

Interešu konfliktsAutori norāda, ka viņiem nav interešu konflikta, ko deklarēt.

Atsauces

1. Ladiges W, Ikeno Y, Niedernhofer L u.c. Neiropatoloģijas pētījumitīkls: starpdisciplināra pieeja patoloģijas integrēšanaipētījumi par novecošanos.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:431–434. doi: 10.1093/gerona/glv079

2. Treuting PM, Linford NJ, Knoblaugh SE u.c. Vecuma asociācijas samazināšanapatoloģija vecām pelēm ar pārmērīgu katalāzes ekspresiju mitohondrijās.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008; 63:813–822. PMID:18772461

3. Ladiges W, Ikeno Y, Liggitt D, Treuting PM. Patoloģija ir kritisks aspektspreklīniskajos novecošanas pētījumos.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2013;3:22451. doi:10.3402/pba.v3i0.22451

4. Ladiges W. Patoloģijas novērtējums ir nepieciešams, lai apstiprinātu translācijubeigu punkti preklīniskajos novecošanās pētījumos.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2016; 6:31478. doi:10.3402/pba.v6.31478

5. Ge X, Cho A, Ciol MA, Pettan-Brewer C, Rabinovičs P, Ladiges W.Satveres stiprums, iespējams, ir agrīns ar vecumu saistītās samazināšanās rādītājspelēm.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2016; 6:32981. doi: 10.3402/pba.v6.32981 

6. Niedernhofer LJ, Kirkland JL, Ladiges W. Molekulārās patoloģijas beigaspunkti, kas noderīgi novecošanās pētījumiem.Aging Res Rev. 2016. doi:10.1016/j.arr.2016.09.012 [Epub pirms drukāšanas].

Jautājiet vairāk:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com Whatsapp plus 86 15292862950