Uz iedzīvotājiem balstīta metode, lai noteiktu laikā integrēto aktivitāti molekulārajā staru terapijā

Denijs Hardiansja¹, Ade Riana¹, Pīters Kletings^2,3,Nouran RR Zaid^2,Matiass Eibers^4,Supriyanto A. Pawiro¹, Ambros J. Beer³un Gerhards Glattings^2,3*

Abstrakts

Fons:Laikā integrēto aktivitāšu (TIA) aprēķins audzējiem un orgāniem ir nepieciešams molekulārās staru terapijas dozimetrijai. Aprēķināto TIA precizitāte ir ļoti atkarīga no izvēlētās ft funkcijas. Tāpēc ir ļoti svarīgi izvēlēties atbilstošu funkciju. Tomēr modeļa (ti, funkciju) izvēle darbojas precīzāk, ja ir pieejams vairāk biokinētisko datu, nekā parasti iegūst vienam pacientam. Tāpēc šajā retrospektīvajā analīzē mēs izstrādājām metodi populācijas modeļu izvēlei, ko var izmantot atsevišķu laikā integrēto darbību (TIA) noteikšanai. Metode ir parādīta [177Lu]Lu-PSMA-I&T piemērānieresbiokinētika. Tas ir balstīts uz populācijas pielāgošanu un ir īpaši izdevīgs gadījumos, kad vienam pacientam ir maz pieejamo biokinētisko datu.

Metodes:Tika izmantota [177Lu]Lu-PSMA-I&T nieru biokinētika no trīspadsmit pacientiem ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi, kas iegūts plakanās attēlveidošanas rezultātā. Divdesmit eksponenciālās funkcijas tika iegūtas no dažādiem mono un bi-eksponenciālo funkciju parametriem. Funkciju parametri tika pielāgoti (ar dažādām kopīgu un individuālu parametru kombinācijām) visu pacientu biokinētiskiem datiem. Piemērotība tika uzskatīta par pieņemamu, pamatojoties uz pielāgoto līkņu vizuālo pārbaudi un variācijas CV koeficientiem.<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">

Rezultāti:Funkcija A1 e−(- 1 plus -Phys)t plus A1(1 − )e−(Phys)t ar koplietotu parametru tika izvēlēta kā funkcija, ko visvairāk atbalsta dati ar Akaike svaru 97 procenti . Parametri A1 un -1 tika pielāgoti katram pacientam atsevišķi, savukārt parametrs tika uzstādīts kā kopīgs parametrs populācijā, iegūstot vērtību 0.9632±0.0037. Secinājumi: piedāvātā uz populāciju balstītā modeļa atlase ļauj iegūt lielāku skaitu pētāmo ft funkciju parametru, kas nodrošina labāku atbilstību. Tas arī samazina iegūto Akaike svaru un uz tiem balstītās labākās ft funkcijas nenoteiktību. Populācijas noteikta kopīgā parametra izmantošana nākamajiem pacientiem ļauj piemērotākas funkcijas arī pacientiem, par kuriem ir pieejams tikai neliels skaits individuālo datu.

Atslēgvārdi:TIA, absorbētā deva, modeļa izvēle

Kontaktpersona: ali.ma@wecistanche.com

Fons

Radionuklīdu terapijai ir vēlama individuāla ārstēšanas plānošana, lai maksimāli palielinātu audzēja absorbēto devu, vienlaikus saudzējot riskam pakļautos orgānus [1–3]. Te absorbētās devas lielākoties nosaka laikā integrētās aktivitātes (TIA) [4, 5]. TIA ir vienāds ar izmantotā radionuklīda sadalīšanās gadījumu skaitu attiecīgajā orgānā. Lai aprēķinātu TIA, matemātiskā funkcija vispirms tiek piemērota izmērītajiem biokinētiskiem datiem, kas iegūti no 2D vai 3D attēlveidošanas vairākos laika punktos [6–9], un pēc tam šī funkcija tiek integrēta no nulles līdz bezgalībai. Aprēķinātās TIA vērtības, pamatojoties uz šo pielāgošanas metodi, ir atkarīgas no izvēlētās ft funkcijas [10]. Tāpēc “optimālās” ft funkcijas [11] izmantošana ir ļoti svarīga precīzai un precīzai TIA un pēc tam absorbēto devu noteikšanai. Atbilstošie kritēriji optimālai ft funkcijai ir tādi.

(1) pētāmā funkcija atbilst datiem, ti, atbilstības pakāpe ir apmierinoša, un

(2) funkciju visvairāk atbalsta novērotie dati. "Lielākā daļa" šeit attiecas uz saprātīgu funkciju kopumu, ko definējis izmeklētājs.

Lai gan 1. punktu var viegli pārbaudīt, piemērojot standarta kritērijus, piemēram, vizuālu pielāgotā grafika pārbaudi, kvantitatīvu novērtējumu, izmantojot pielāgoto parametru variāciju koeficientu (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">

Modeļu atlasei ir divas ievades: no vienas puses, modeļu kopa un, no otras puses, pamatā esošie novērotie dati. Tomēr pirmais ir atkarīgs no otrā, jo daži dati ļauj izmantot tikai modeļus (vai atbilstošas ​​funkcijas) ar dažiem parametriem.

Kodolmedicīnā biokinētikas mērījumus bieži veic tikai dažos laika punktos. Tāpēc tā vietā, lai izmantotu tikai viena pacienta datus, ti, individuālu modeļu atlasi (IBMS), tostarp dati par papildu pacientiem ar tādu pašu slimību, kas ārstēti ar to pašu radiofarmaceitisko līdzekli, varētu būt svarīgi, lai noteiktu optimālo pēdas funkciju (punkts ( 2) iepriekš). Šāda uz populāciju balstīta modeļa atlase (PBMS) palielina kā ievadi izmantoto novēroto datu skaita attiecību pret aplēsto parametru skaitu un tādējādi samazina modeļa atlases nenoteiktību. Turklāt tas ļauj izmantot paplašinātu modeļu komplektu, jo kļūst iespējamas funkcijas ar lielāku parametru skaitu. Turklāt informāciju par iepriekšējo pacientu laika aktivitātes līknes funkcionālo formu var izmantot nākamajiem pacientiem.

Tāpēc šajā darbā mēs piedāvājam vispārīgu metodi, lai uzlabotu TIA aprēķinu, izmantojot populācijas biokinētiskos datus, nevis tikai vienu pacientu. Metode veic nepieciešamo modeļa izvēli, pamatojoties uz PBMS pieeju, un ir parādīta piemērānieresbiokinētika [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandu terapijā. Šim nolūkam tiek definēts matemātisko modeļu vai funkciju kopums, tiek veikta uz populāciju balstīta ft un, izmantojot Akaike svaru metodi, tiek atlasīta funkcija, kuru visvairāk atbalsta dati. Izstrādāto metodi var izmantot, lai noteiktu nākamo pacientu individuālos TIA, izmantojot labāko funkciju, kas iegūta no iepriekš izmērītās populācijas.

Materiāls un metodes

[177Lu]Lu-PSMA-I&T biokinētiskie dati nierēs

Šajā retrospektīvajā analīzē tika iekļauti trīspadsmit pacienti ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi [13, 14]. Visiem pacientiem tika veikta [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandu terapija (RLT) un pēcterapijas plakanā visa ķermeņa scintigrāfija. [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT biokinētiskie dati (laika aktivitātes dati)nierestika aprēķināti nonieresinteresējošos reģionus, izmantojot priekšējo un aizmugurējo skaitļu ģeometrisko vidējo ar fona korekcijām. No trīspadsmit pacientiem 3 pacientiem bija 5-laika punktu dati, 1 pacientam bija 4-laika punktu dati un 9 pacientiem bija 3-laika punktu dati. Biokinētiskie dati tika iegūti pēc (1,1±0,7) h, (20,7±2,3) h, (51,0±10,1) h, (92,3±47,2) h, (163,8±47,2) 2.1) h pi

Izpētīta eksponenciālo funkciju kopa

Pētītajā modeļu kopā tika izmantotas eksponenciālo funkciju summas ar pieaugošu sarežģītību, jo šādas matemātiskās funkcijas parasti tiek izmantotas bioloģisko procesu aprakstīšanai [6–9]:

kur fia ir ft funkcija ar I parametriem, Ai, kas ir lielāks vai vienāds ar 0, ir prefaktori, Phys ir radionuklīda fizikālās sabrukšanas konstante, kas aprēķināta no 177Lu {{5} pussabrukšanas perioda T1/2. }Fizika=ln (2)/T1/2- un -1 un -2 apraksta radiofarmaceitiskā preparāta bioloģisko klīrensu. Turklāt tika izmantotas arī šādas funkcijas, kas tika definētas analoģiski slāpēta oscilatora deģenerētu īpašvērtību gadījumam (ņemiet vērā papildu faktoru t):

Trīs funkcijas (10)–(12) ir atvasinātas no vienādojuma. (9) samazinot pēdu parametru skaitu. Papildus Eqs. (1)–(12), mēs pārbaudījām tālāk norādītās funkcijas, izmantojot visus pacientu populācijas biokinētiskos datus un kopīgu parametru pieeju. Tiek pieņemts, ka kopīgie parametri ir vienādi visiem pacientiem un tiek aprēķināti visiem pacientu populācijas datiem kopā. Pārējie parametri tika individuāli novērtēti no datiem. Visas tālāk norādītās funkcijas ir atvasinātas no funkcijas f3a (vienādojums (6)) ar dažādiem kopīgiem parametriem (vienādojums (13)–(15)) un atšķirīgu parametrizāciju (vienādojums (16)–(18)):

kur parametri ir atbilstošo eksponenciālu daļējā daļa ar vērtībām, kas ierobežotas starp 0 un 1. Indekss S attiecas uz koplietotu parametru. Lai iegūtu pilnīgumu, tika analizētas arī šādas eksponenciālās funkcijas ar vienu un četriem aprēķinātajiem parametriem:

Datu pielāgošana Visas funkcijas (vienādojumi (1)–(20)) tika pielāgoti biokinētiskiem datiemnieresizmantojot IBMS un PBMS pieejas ar visiem parametriem, kas ir ierobežoti ar pozitīvām vērtībām. Armatūra tika veikta, izmantojot simulācijas analīzes un modelēšanas programmatūru SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, ASV) [15]. Fittingiem tika izmantoti šādi skaitļošanas iestatījumi: Rozenbruka algoritms, konverģences kritērijs 10–4 un absolūtais dispersijas modelis ar daļēju standartnovirzi 0,15 [15].

Zādzību lietderība tika pārbaudīta, vizuāli pārbaudot uzstādītos grafikus, uzstādīto parametru variācijas koeficientu CV (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">

Modeļa izvēle

Lai atlasītu, kuru funkciju dati visvairāk atbalsta, tiek koriģēts Akaike informācijas kritērijs AICc, kas tiek koriģēts ar zemu datu N skaita attiecību pret parametru skaitu K, ti, N/K.<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">

kur P ir aptuvenā mērķfunkcija, kas minimizēta pielāgošanai, AICcmin ir visu aprīkoto funkciju zemākā AICc vērtība, i ir atšķirība starp funkcijas I AICci un AICcmin, F ir kopējais izpētīto funkciju skaits un veids, kā CCI ir Funkcijas Akaike svars i. Akaike svari norāda uz varbūtību, ka modelis ir labākais no visa aplūkoto modeļu kopuma [11].

From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 tika atlasītas kā funkcijas, kuras visvairāk atbalsta dati. Tie tika izmantoti, lai noteiktu laukumu zem [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT laika aktivitātes līknes līknes.nieres.

Darbplūsma

Piedāvātajā PBMS metodē parametri Eqs. (1)–(12) tika uzstādīti uznierespopulācijas biokinētiskie dati (13 pacienti). Lai noskaidrotu, vai pacientu datus var aprakstīt ar kopīgiem parametriem, tika veikta populācijas atbilstība, lai novērtētu funkciju parametrus vienādojumos. (13) līdz (18) ar kopīgu parametru novērtējumu. Modeļu atlase tika veikta, izmantojot Akaike svarus (sadaļa "Datu pielāgošana").

Papildus PBMS metodei mēs veicām arī IBMS metodi [8, 9], izmantojot Eqs funkcijas. (1)–(12) pacientiem P1, P3 un P4, kuriem ir pieejami pieci biokinētisko mērījumu datu punkti. Minimālais datu punktu skaits AICc modeļa izvēlei ir vienāds ar regulējamo parametru skaitu Kmax plus 2, kā redzams no vienādojuma. (21). Tāpēc tikai šiem 3 pacientiem varēja izmantot visas funkcijas ar līdz 3 parametriem. Labākais modelis, kas iegūts, izmantojot IBM metodi šiem pacientiem, tika izmantots, lai aprēķinātu [177Lu]Lu-PSMA-I&T TIA visiem trīspadsmit pacientiem. To funkciju veiktspēja, kuras tika atlasītas kā visvairāk atbalstītās ar datiem, izmantojot attiecīgi PBMS un IBMS pieeju, tika novērtētas, pamatojoties uz pielāgoto grafiku vizuālo pārbaudi. Turklāt tika salīdzināta un analizēta arī relatīvā novirze RD starp TIA no abām pieejām. Džeknifa metode tika izmantota, lai analizētu labākā modeļa stabilitāti, kas tika izvēlēta, izmantojot modeļu atlasi [11, 16]. Šim nolūkam Akaike svaru aprēķināšanai 13 reizes tika izmantota atstāšanas metode, kurā piedalījās tikai 12 pacienti. Te Jackknife tika izmantots, lai pārbaudītu, vai modeļa izvēles izvade gan no PBMS, gan IBMS mainīsies citai datu kopai (ti, atstājot vienu pacientu 13 reizes), ko izmanto analīzē.

Rezultāti

Izmantojot PBMS pieeju, eksponenciālo funkciju parametri vienād. (1)– (20) tika pielāgoti biokinētiskiem datiemnieresvisiem pacientiem. Armatūra neizturēja pēdu labuma kritērijus 14 izmeklētajām funkcijām, ti, montāža neizdevās, pamatojoties uz aprīkotā grafika vizuālo pārbaudi vai neatbilstošu pēdu precizitāti (1. tabula). Funkciju f4 ar 4 parametriem nevarēja uzstādīt pacientiem, kuriem ir dati par

tikai {{0}}laika punkti. No pārējām 5 funkcijām f3aS4 tika izvēlēta kā funkcija, kuru visvairāk atbalsta PBMS pieejas dati, pamatojoties uz Akaike svaru 97 procentiem (1. tabula). Aptuvenā vērtība , kas tika uzstādīta kā kopīgs parametrs visiem pacientiem, ir (0.9632±0.0037). Pamatojoties uz Džeknafa metodi, PBMS metodes rezultāts funkcijai f3aS4 bija ļoti stabils (vidējais Akaike svars 97 procenti ar diapazonu 33 procenti -100 procenti, 1. tabula).

Izmantojot IBM pieeju, eksponenciālo funkciju parametri vienād. (1)– (12) tika individuāli pielāgoti biokinētiskiem datiemnierespacientiem P1, P3 un P4. Atbilstības kritēriji netika izpildīti 8 funkcijām (2. tabula). Funkcija f2b tika izvēlēta kā labākais modelis IBM pieejā, pamatojoties uz Akaike svaru vērtībām 100 procenti , 60 procenti un 100 procenti attiecīgi P1, P3 un P4 (2. tabula). IBMS tehnikai Jackknife metode netika veikta, jo datu skaita samazināšana līdz 4 pacientiem P1, P3 un P4 ļāva aprēķināt AICc svaru tikai funkcijām ar 2 parametriem (vienādojums (21)).

1. attēlā parādīts funkcijas f3aS4 salīdzinājums, kas iegūts no PBMS pieejas un funkcijas f2b no IBM pieejas, izskaidrojot pētītos biokinētiskos datus.nieres. 1. attēlā redzamo grafiku vizuālā pārbaude parāda, ka funkcijai f3aS4 ir salīdzinoši labāka vai vismaz līdzvērtīga veiktspēja nekā funkcijai f2b. 2. attēlā parādītas atbilstošās laikā integrētās darbības (TIA).

Diskusija

Šajā darbā mēs izmantojām uz populāciju balstītu modeļu atlasi, lai aprēķinātu individuālos TIA, kuru precīza noteikšana ir svarīga individuālai dozimetrijai un ārstēšanas plānošanai. Modeļu atlases procedūras izmantošana ir izdevīga, jo tā palielina rezultātu reproducējamību, objektīvi izvēloties ft funkciju no funkciju kopas (modeļiem), atšķirībā no īkšķa likuma [7] piemērošanas vai vienkārši lietotāja minējumiem. Laba matemātiskā modeļa (ti, funkcijas) izvēle TIA aprēķināšanai ir svarīga, jo nepareizas funkcijas izmantošana padarīs rezultātu nederīgu vai vismaz pasliktinās. Tāpēc modeļu izvēle ir svarīgs un kritisks zinātnisko datu analīzes aspekts [12].

Pieejamie populācijas dati kodolmedicīnā parasti ir neviendabīgi un reti. Šajā bieži sastopamajā situācijā var izmantot piedāvāto metodi. Neviendabīgu datu farmakokinētisko informāciju var iegūt no populācijas un ieviest individuālajai atbilstībai. Mūsu metodes priekšrocības tiek panāktas, uzlabojot abas ievades, ti, (1) datus un (2) modeļu kopu, no kuras tiek izvēlēts labākais. Tas savukārt uzlabo arī rezultātu.

(1) Modeļa atlases procedūrā tiek izmantoti dati par populāciju, nevis tikai par vienu pacientu. Mūsu piemērā [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandu terapijā f2b funkcijas izmantošana ir gadījums, kad gan PBMS, gan IBMS pieeja ir identiska. Kā redzams 1. tabulā, Akaike svars, ti, varbūtība, ka f2b ir labākā funkcija, ir mazāka par koeficientu, kas ir lielāks par 3247, salīdzinot ar funkciju f3aS4, kas norāda uz ievērojami labāku atbilstību. Turklāt f2b ir funkcija ar viszemāko varbūtību no visām funkcijām ar pieņemamu ft. Lai novērtētu modeļa atlases procedūras stabilitāti, jāizmanto Džeknifa metode [11, 16]: PBMS vislabākajai funkcijai f3aS4, viena pacienta noņemšana. Ja ir 5, 4 vai 3 datu punkti, N/K attiecība ir attiecīgi 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Šīs attiecības tikai nedaudz atšķiras no kopējās pacientu populācijas: N/K=46/27≈1,70. Lai nodrošinātu IBMS labāko funkciju f2a, stabilitātes novērtēšanai ir jānoņem viens aplūkojamā pacienta datu punkts. Tādējādi, noņemot vienu datu punktu pacientiem ar 5, 4 vai 3 datu punktiem, N/K attiecība ir 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, attiecīgi. Tomēr no Eq. (21), no AICc aprēķina izriet, ka Kmax=N−2. Tādējādi IBMS metodes stabilitātes novērtējums kļūst neiespējams pacientiem, kuriem ir tikai 4 vai 3 datu punkti, un, visticamāk, nestabils pacientiem ar 5 pieejamiem datu punktiem.

Šī augstākā PBMS rezultātu stabilitāte salīdzinājumā ar IBMS ir redzama arī, salīdzinot rezultātus 1. un 2. tabulā: tā kā PBMS metodei Akaike svars vislabākajai funkcijai ir 97,4 procenti (1. tabula) ar vidējo 97 procentiem un diapazonā no 33 līdz 100 procentiem, IBMS metodei viena pacienta labākā pēdas funkcija (P3, 2. tabula) ir diezgan nenoteikta, jo svars ir tikai 60 procenti, un, pats galvenais, Džeknifa metode, lai aprēķinātu Akaike svaru nenoteiktību. nav iespējams visiem trim pacientiem. (2) Modeļu kopu, no kuras tiek izvēlēts labākais, ierobežo arī Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Līdz ar to mūsu piemērā PBMS metode principā ļautu modelī iekļaut funkcijas ar līdz pat 44 parametriem. Skaidrs, ka arvien sarežģītākas funkcijas funkcijā nodrošina labāku modeļa atlases rezultātu un tādējādi arī labāk atspoguļo patieso biokinētiku. Turpretim individuāla modeļa izvēle (piemēram, pacientiem ar trim datu punktiem) ir iespējama tikai funkcijām, kas atkarīgas tikai no viena parametra. Tomēr šādas funkcijas nespēs adekvāti atspoguļot biokinētiku.

Vēl viena PMBS metodes priekšrocība ir iespēja izmantot funkcijas ar kopīgiem parametriem populācijā. Mūsu pacientu grupai mēs norādījām funkciju, lai novērtētunieresTIA ar =0.9632. Šo rezultātu var izmantot nākamajiem pacientiem, izmantojot koplietoto parametru kā fiksētu parametru un aplēšot A1 un -1 tikai nākamajiem pacientiem. Tādējādi, kad ir noteikts labākais modelis, šo modeli var izmantot nākamajiem pacientiem ar atbilstošiem fiksētiem parametriem. Pat pacientus, kuriem ir mazāk datu, var pielāgot, izmantojot tādus koplietotus parametrus kā fiksētus parametrus.

Klīniskās dozimetrijas vispārēja problēma ir tā, ka nav skaidrs, kura funkcija atbilst datiem. Tas attiecas pat uz gadījumiem, kad katrā orgānā ir daudz datu, taču vēl jo vairāk attiecas uz gadījumiem, kuros ir tikai daži dati. Tā ir arī reproducējamības problēma, jo katrs lietotājs, iespējams, izmantos citu funkciju, kas dod ļoti atšķirīgus rezultātus. Tomēr mūsu piedāvātā metode būs daudz vairāk reproducējama divu iemeslu dēļ: pirmkārt, mēs izmantojam daudzas funkcijas un izvēlamies labāko (modeļa izvēle): Tas jau samazina dažādu lietotāju iegūto rezultātu mainīgumu. Otrkārt, arī modeļa izvēlei ir nenoteiktība, kuru var būt pat neiespējami aprēķināt, kā mēs parādām IBMS mūsu piemērā, ja to piemēro tikai viena pacienta datiem. Šī nenoteiktība ir ievērojami samazināta PBMS pieejā, pievienojot informāciju, kas ietverta līdzīgu pacientu populācijā (1., 2. tabula).

Mūsu piemērā mēs varam skaidri redzēt no grafikiem 1. attēlā, ka funkcijai f3aS4, kas iegūta no PBMS pieejas, ir labāka vai līdzīga veiktspēja salīdzinājumā ar funkciju f2b, kurai IBM pieeja dod priekšroku. 2. attēlā parādīta izvēlētās pēdas funkcijas lielā ietekme uz dažu pacientu TIA (piemēram, P6).

PBMS izmantošanas lielās priekšrocības salīdzinājumā ar IBMS paredz, ka populācijas kinētikai ir atbilstošas ​​kopīgas iezīmes, kuras pareizi nosaka PBMS. Šim nolūkam ir īpaši nepieciešams iekļaut "pareizās" funkcijas pārbaudīto funkciju komplektā. Piemēram, ja mēs savā funkciju komplektā nebūtu iekļāvuši funkciju f3aS4, funkcija f3aS3 būtu izvēlēta kā labākā funkcija ar Akaike svaru 98,1 procenti (kas ir pat augstāka nekā funkcijai f3aS4). Tāpēc, pamatojoties tikai uz Akaike svaru, mēs jau nevaram secināt, ka funkcija ir ļoti laba. Līdz ar to liels uzsvars ir jāliek uz visu attiecīgo funkciju iekļaušanu modeļu komplektā.

Biokinētiskie dati parnieresin [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandu terapija tika izmantota, lai demonstrētu procedūru. Tomēr metodi var izmantot un ieviest dažādiem orgāniem un arī audzējiem. Vienīgā procedūras daļa, kas, iespējams, ir jāpielāgo dažādiem orgāniem, ir saistīta ar funkciju kopumu, jo šajā komplektā ir jāietver piemērotas funkcijas, kas var labi aprakstīt attiecīgā orgāna biokinētiku. Piemēram, ja audzējiem ir ilga uzkrāšanās fāze, funkciju komplektā būtu jāiekļauj atbilstošas ​​funkcijas, lai tad funkcija, ko vislabāk atbalsta dati, faktiski labi raksturotu atbilstošo biokinētiku.

Šajā pētījumā ierosinātās PBMS metodes ievadei, apstrādei un izvadei ir šādi ierobežojumi.

Lai ievadītu PBMS:

1. Kvantitatīvo datu nenoteiktība var ietekmēt modeļa izvēli. Ir pierādīts, ka precīzi un precīzi kvantitatīvie dati ir būtiski, lai aprēķinātu TIA [17], un tiek piemēroti principi "atkritumi ir izvesti". Tā kā šī pētījuma galvenais mērķis ir iepazīstināt ar PBMS metodi, metodes ieviešana noteiktos gadījumos, piemēram, ieviešana dažādos orgānos vai attēla kvantitatīvās noteikšanas ietekmes analīze, neietilpst šī pētījuma ietvaros.

2. Mūsu pētījumā izmantoto datu skaits ir salīdzinoši neliels. Šajā rakstā mēs piedāvājam metodi, kas galvenokārt nepieciešama gadījumos, kad nav pieejams daudz datu. Tāpēc ir svarīgi, lai metode tiktu parādīta pacientiem, kuriem ir tikai ierobežoti dati. Protams, vairāk datu nodrošinātu precīzākus un precīzākus rezultātus. Lai gan zemais datu skaits, protams, ierobežo mūsu rezultātu nozīmīgumu, no otras puses, rezultāti liecina, ka mūsu pieeja darbojas.

3. Mūsu pētījumā izmantotā modeļa izvēle ir balstīta uz konkrētu metodi, ti, AICc. Ir arī citas modeļu izvēles metodes, piemēram, F-tests [11, 18] un Bajesa informācijas kritērijs (BIC, [11, 19]). Tomēr ir pierādīts, ka AICc metode ir efektīva un iedarbīga pieeja, kas piemērojama ligzdotiem un neligzdotiem modeļiem [11].

4. Pētītajā modeļu kopā tika izmantotas eksponenciālu funkciju summas ar pieaugošu sarežģītību, jo šādas matemātiskās funkcijas parasti tiek izmantotas bioloģisko procesu aprakstīšanai [6–9]. Visās funkcijās fiziskā samazināšanās tiek realizēta kā faktors, jo tika parādīts, ka šāda pieeja dod labākus rezultātus, ja papildus pieņem I Lielāks vai vienāds ar 0 [20, 21]. Tomēr nav vispārīgu noteikumu, kuras funkcijas iekļaut modeļu funkciju komplektā, izņemot to, ka ir jāizmanto visa pieejamā teorētiskā un empīriskā informācija, lai a priori definētu atbilstošu kandidātu modeļu kopu [11]. Tas ir sekas tam, ka AICc no kandidātu modeļiem var izvēlēties tikai Kullback-Leibler labāko modeli. "Ja visi kandidātu modeļi ir slikti, AICc izvēlēsies vislabāko aptuveno, bet tomēr slikto modeli." [11].

Mūsu analīzē pārbaudīto funkciju kopai varēja pievienot papildu (neeksponenciālas) funkcijas. Tomēr to neatbalsta iepriekšējās empīriskās zināšanas, jo eksponenciālās funkcijas ir pietiekamas, lai aprakstītu lielāko daļu biokinētiku. Pamatojoties uz 1. attēlā parādītajiem biokinētiskiem datiem, arī eksponenciālu summu pievienošana ar vairākiem parametriem nebūs efektīva. Lai gan mēs varētu iegūt lielāku pārliecību par modeļa atlases rezultātiem, pārbaudot lielāku skaitu funkciju, tas palielinās darba slodzi, visticamāk, nodrošinot tādu pašu rezultātu funkcijai, kuru vislabāk atbalsta dati.

5. Šajā pētījumā mēs piedāvājam metodi, kuras pamatā ir tikai pieejamie dati. Skaidrs, ka interesētu arī dažādu laika grafiku ietekmes uz uzlabojumiem, izmantojot šo metodi, izpēte, taču šī izpēte ir ārpus šī pētījuma.

PMBS apstrādei: atbilstības analīzei tika izmantota noteikta programmatūra, ti, SAAMII. Tomēr, lai ft būtu reproducējams, pietiek ar tiem pašiem ievades datiem, to pašu mērķa funkciju un patvaļīgu algoritmu, kas atradīs mērķa funkcijas minimumu. Tāpēc jebkura programmatūra, kas spēj veikt šādu algoritmu, dos tādus pašus rezultātus. Programmatūra, kas izmanto vienu un to pašu algoritmu, ir, piemēram, NUKFIT programmatūra [8], kas ir bezmaksas akadēmiskajai lietošanai. PBMS izvadei: Sliktākajā gadījumā populācijas informācija, kas ietverta labākajā funkcijā, kas iegūta, izmantojot PBMS metodi, var nebūt piemērota precīzai nākamā pacienta TIA noteikšanai. Tomēr maz ticams, ka tas notiks, jo daudzos pētījumos ir pierādīts, ka iedzīvotāju informācijas ieviešana varētu uzlabot TIA aprēķina precizitāti [3, 22].

Secinājumi

Šajā retrospektīvajā analīzē mēs piedāvājam metodi, kā veikt modeļu atlasi pacientu populācijai, lai novērtētu atsevišķus TIA nākamajiem pacientiem. Izmantojot piedāvāto metodi, varam iegūt labāk pamatotu funkciju TIA noteikšanai, jo modeļa izvēle balstās uz pacientu populāciju, ti, uz vairākiem datiem, nevis tikai uz vienu pacientu. Vairāk datu, no vienas puses, ļauj iegūt lielāku pētāmo ft funkciju parametru skaitu un tādējādi palielina piemērotības funkciju vietu, kuras var iekļaut modeļu izvēles funkciju komplektā. No otras puses, tas samazina iegūto Akaike svaru nenoteiktību un līdz ar to arī nenoteiktību izvēlētajā visvairāk atbalstītajā ft funkcijā. Šī pieeja ir īpaši svarīga, ja, kā tas bieži notiek klīniskajā kodolmedicīnā, aplūkojamajā pacientu grupā ir pieejams tikai neliels biokinētisko datu skaits uz vienu pacientu.

cistanche priekšrocības un blakusparādības, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk informācijas

Abbreviatiieslēgtss

AICc: izlabots Akaike informācijas kritērijs; IBMS: individuāla modeļa izvēle; PBMS: uz populāciju balstīta modeļa atlase; RD: Relatīvā novirze; RLT: radioligandu terapija; TIA: laikā integrēta darbība.

Authors' cieslēgtstributiieslēgtss

DH izstrādāja retrospektīvo analīzi, veica pētījumu un uzrakstīja manuskriptu. AR veica pētījumu un uzrakstīja manuskriptu. Es piedalījos pacientu datu vākšanā un rakstīju manuskriptu. NZ, SAP un AJB pārbaudīja un uzrakstīja manuskriptu. PK un GG izstrādāja retrospektīvo analīzi un uzrakstīja manuskriptu. Visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Funding

Atvērtās piekļuves finansējumu iespējojis un organizē Projekt DEAL. Šo darbu atbalstīja sadarbības pētniecības stipendija no Universitas Indonesia ar līguma numuru NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 un Ulmas Universitāte, Vācija kā šī pētījuma partneris. . NRRZ pateicas par finansējumu no DAAD (Vācijas akadēmiskās apmaiņas dienesta, pētniecības stipendijas, doktorantūras programmas Vācijā 2018/19-57381412).

Availability of data un materials

Izmantotie dati ir pieejami no attiecīgā autora pēc pamatota pieprasījuma.

Declaratiieslēgtss

Ethics lietotnerolšūnasl un consent to participate

Minhenes Tehniskās universitātes Ētikas komiteja apstiprināja retrospektīvo analīzi (atļauja 115/18 S), un prasība iegūt informētu piekrišanu tika atcelta.

Conslvt for krogslicatiieslēgts

Visi autori izlasīja manuskriptu un piekrita tā publicēšanai.

Competing interest

Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.

Author Sīkāka informācija

1 Medicīnas fizikas un biofizikas nodaļa, Fizikas nodaļa, Matemātikas un dabaszinātņu fakultāte, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonēzija. 2 Medicīniskā starojuma fizika, Ulmas Universitātes Nukleārās medicīnas nodaļa, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Vācija. 3 Ulmas Universitātes Nukleārās medicīnas nodaļa, 89081 Ulma, Vācija. 4 Kodolmedicīnas nodaļa, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 Minhene, Vācija.

Atsauces

1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, komiteja ED. EANM Dozimetrijas komitejas vadlīniju dokuments: klīniskās dozimetrijas ziņošanas labā prakse. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.

2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Ārstēšanas plānošana molekulārajā staru terapijā. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.

3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM u.c. Uz pacientu balstītas ārstēšanas plānošanas loma peptīdu receptoru radionuklīdu terapijā. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.

4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA u.c. Svarīgi farmakokinētiskie parametri 177 Lu-PSMA terapijas individualizēšanai: globāla jutības analīze fizioloģiski pamatotam farmakokinētikas modelim. Med Phys. 2021;48(2):556–68.

5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Impact of interpatient variability on organ dose aplēses saskaņā ar MIRD shēmu: nenoteiktība un dispersija balstīta jutīguma analīze. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.

6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokinētiskā modelēšana. Med Phys. 1993; 20 (2 Pt 2): 515–27.

7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF u.c. MIRD brošūra Nr. 16: paņēmieni kvantitatīvās radiofarmaceitisko bioizplatības datu iegūšanai un analīzei izmantošanai cilvēka radiācijas dozas aplēsēs. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.

8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M u.c. Molekulārā staru terapija: NUKFIT programmatūra laikā integrētās aktivitātes koeficienta aprēķināšanai. Med Phys. 2013;40(10):102504.

9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D u.c. NUKDOS programmatūra ārstēšanas plānošanai molekulārajā staru terapijā. Z Med Phys. 2015; 25:264–74.

10. Konijnenberg M. No attēlveidošanas līdz dozimetrijai un bioloģiskajiem efektiem. QJ Nucl Med Mol attēlveidošana. 2011;55(1):44–56.

11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Optimālās ft funkcijas izvēle: Akaike informācijas kritērija un F-testa salīdzinājums. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.

12. Burnham KP, Andersons DR. Modeļu izvēle un daudzmodeļu secinājumi. Ņujorka: Springer; 2002. gads.

13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ u.c. Kopējā audzēja tilpuma ietekme uz bioloģiski efektīvo devu audzējam unnieres177 Lu iezīmētiem PSMA peptīdiem. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.

14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J u.c. Audzēja reakcijas modelēšana un prognozēšana radioligandu terapijā. J Nucl Med. 2019; 60(1):65–70.

15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P u.c. SAAM II: simulācijas, analīzes un modelēšanas programmatūra marķieru un farmakokinētikas pētījumiem. Vielmaiņa. 1998;47(4):484–92.

16. Shao J, Tu D. The Jackknife and bootstrap. Ņujorka: Springer; 1995. gads.

17. Glatting G, Lassmann M. Kodolmedicīnas dozimetrija: kvantitatīvā attēlveidošana un devu aprēķini. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.

18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung Statistischer Methoden. 9. izd. Berlīne: Springer; 1999. lpp. 887.

19. Švarcs G. Modeļa dimensijas novērtēšana. Ann Stat. 1978;6(2):461–4.

20. Glatting G, Reske SN. Radioaktīvās sabrukšanas ārstēšana farmakokinētiskajā modelēšanā: ietekme uz parametru novērtēšanu sirds 13 N-PET. Med Phys. 1999;26(4):616–21.

21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY u.c. Par radioaktīvās sabrukšanas korekciju farmakokinētiskajā modelēšanā. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.

22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Atkarība no ārstēšanas plānošanas precizitātes peptīdu receptoru radionuklīdu terapijā no paraugu ņemšanas grafika. EJNMMI Res. 2016;6(1):30