Virsnieru morfoloģija kā indikators ilgstošai slimību kontrolei pieaugušajiem ar klasisku 21-hidroksilāzes deficītu

Fons:Pieaugušo uzraudzība arklasisks 21-hidroksilāzes deficīts(21OHD) ir sarežģīts klīnisko un laboratorijas iestatījumu atšķirību dēļ. Turklāt vadlīnijas virsnieru dziedzeru attēlveidošanai 21OHD vēl nav pieejamas. Mēs novērtējām saistību starp virsnieru morfoloģiju un slimības kontroles statusu klasiskajā 21OHD.

Metodes:Šajā retrospektīvajā, šķērsgriezuma pētījumā tika iekļauti 90 pieaugušie 21OHD pacienti un 270 vecuma un dzimuma veselīgas kontroles grupas. Mēs novērtējām virsnieru tilpumu, platumu un audzēja klātbūtni, izmantojot vēdera datortomogrāfiju, un novērtējām virsnieru tilpuma un platuma korelācijas ar hormonālo stāvokli. Mēs pētījām virsnieru tilpuma un platuma diagnostisko veiktspēju, lai noteiktu labi kontrolētu stāvokli 21 OHD pacientam (17 -hidroksiprogesterons [17-OHP]<10 ng/mL). 

Rezultāti:21. virsnieru morfoloģijaOHD pacientiem bija hipertrofija(45,6%), normāla izmēra (42,2%) un hipotrofijas (12,2%). Virsnieru audzēji konstatēti 12 pacientiem (13,3%). 21OHD pacientu virsnieru tilpums un platums bija ievērojami lielāki nekā kontroles grupām (18,2±12,2 ml pret 7,1±2.0 ml, 4,7±1,9 mm pret 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Secinājums:Virsnieru tilpums un platums var būt uzticami kvantitatīvie parametri monitoringampacientiem ar klasisko 21OHD.

Atslēgvārdi:Virsnieru hiperplāzija, iedzimta;Virsnieru garoza; Virsnieru tilpums; Androgēni

IEVADS

Iedzimta virsnieru hiperplāzija ir anautosomāli recesīvā slimībako izraisa traucēta steroidoģenēze, un 21-hidroksilāzes deficīts (21OHD) veido aptuveni 95% gadījumu [1]. Tā kā pieaugušajiem ar 21OHD ir plašs enzīmu deficīta un klīnisko pazīmju spektrs, ir grūti vienlaikus panākt virsnieru androgēnu nomākšanu un optimālu steroīdu aizstāšanu. Nepietiekama ārstēšana izraisa androgēnu pārpalikumu un virsnieru mazspēju, savukārt pārmērīga ārstēšana izraisa jatrogēno Kušinga sindromu un metabolisko sindromu, kura sastāvdaļas ir aptaukošanās un hipertensija [2,3]. Tradicionāli 17 -hidroksiprogesterons (17-OHP) tika mērīts kā hormonu kontroles terapeitiskais indikators. Jaunākos pētījumos androstenedions, 21-deoksikortizols un 11-skābekli saturoši androgēni ir ieteikti kā uzticami marķieri slimību kontrolei; tomēr šie hormonu mērījumi klīniskajā praksē nav pieejami [4]. Turklāt šo hormonu optimālie mērķa līmeņi nav noteikti, jo atsauces diapazons un paraugu ņemšanas laiks atšķiras [4]. Tādējādi ir nepieciešams vēl viens marķieris slimības kontroles atspoguļošanai.

Virsnieru tilpuma mērīšana tika izmantota, lai novērtētu normālu virsnieru dziedzeru izmērus un raksturotu konkrētas slimības, kas var ietekmēt virsnieru parenhīmu [5-9]. Virsnieru attēlveidošana nav regulāri ieteicama pacientiem ar 21OHD [4], taču to var apsvērt pacientiem ar ilgstošu sliktu slimības kontroli, nekonsekventu terapiju vai grūti kontrolējamu slimību [10]. Iepriekšējie pētījumi ir pētījuši korelāciju starp virsnieru tilpumu un hormonālo stāvokli [11,12]. Tomēr virsnieru tilpuma klīniskā nozīme pacientiem ar 21OHD nav pietiekami pierādīta.

Mēs salīdzinājām virsnieru morfoloģiju, ieskaitot ekstremitāšu platumu un tilpumu, starp klasiskajiem 21OHD pacientiem un veselām kontrolēm. Turklāt mūsu mērķis bija iegūt vairāk pierādījumu par saistību starp virsnieru tilpumu un bioķīmiskajiem parametriem pacientiem ar 21OHD un novērtēt 21OHD diagnostisko vērtību.virsnieru tilpumskāilgstoša slimībakontroles marķieris.

METODES

Pētījuma populācija

Seulas Nacionālās universitātes slimnīcas Institucionālā pārskata padome apstiprināja šo retrospektīvo pētījumu un atteicās no prasības par informētu piekrišanu (IRB nr.: H-2004-147-1118). No 2016. gada novembra līdz 2021. gada martam mēs identificējām 308 pacientus ar 21HD, kuri apmeklēja mūsu centra endokrīno klīniku. No tiem 95 pacienti izpildīja sekojošoiekļaušanas kritēriji: (1) age >18 gadi; (2) tika veikta vēdera dobuma datortomogrāfija (CT) virsnieru dziedzeru attēlveidošanai; un (3) tika veikts hormonālais novērtējums tajā pašā dienā, kad tika veikta CT skenēšana. Mēs izslēdzām trīs pacientus ar neklasisku 21OHD un divus pacientus, kuriem tika veikta vienpusēja adrenalektomija. Šajā pētījumā kopumā tika iekļauti 90 pacienti (44 vīrieši un 46 sievietes; vidējais vecums 29,7 ± 7,9 gadi).

Salīdzinājumiemvirsnieru morfoloģijaunapjoms, šajā pētījumā bija iekļautas 270 vecuma un dzimuma atbilstošas ​​kontroles (135 vīrieši un 135 sievietes ar vidējo vecumu 31,7 ± 3,9 gadi), kuriem tika veikta vēdera dobuma CT veselības pārbaudei. Mēs izslēdzām pacientus ar virsnieru masām vai jebkādām zināmām endokrīnām slimībām, kas varētu ietekmēt viņu virsnieru dziedzeri.

Klīniskie un bioķīmiskie dati

Mēs pārskatījām katra pacienta elektroniskos medicīniskos ierakstus un ieguvām datus no apmeklējuma CT attēlveidošanai. Ķermeņa masas indekss (ĶMI) tika definēts kā ķermeņa masa dalīta ar auguma kvadrātu (kg/m2). Mēs izmērījām asinsspiedienu, izmantojot automatizētu tehniku ​​sēdus stāvoklī pēc 20-minūtes atpūtas.

Mēs arī novērtējām katra pacienta pašreizējo glikokortikoīdu un fludrokortizona shēmu. Glikokortikoīdu dienas devas ekvivalenti tika aprēķināti šādi: hidrokortizons, 1; prednizolons/prednizons, 4; un deksametazons, 70 [13]. Glikokortikoīdu devas ekvivalenti un fludrokortizona deva normalizēšanai tika dalīti ar ķermeņa virsmas laukumu (BSA).

Rīta tukšā dūšā asins paraugi tika ņemti laboratorijas testiem, pirms pacienti lietoja steroīdus medikamentus. Laboratorijas testi ietvēra plazmas adrenokortikotropo hormonu (AKTH), 17- OHP, androstenedionu, 11 -hidroksitestosteronu (11 -OHT), 11 -hidroksiandrostenedionu (11 -OHA), testosterons, progesterona sulfāts (Preg-S), kopējais testosterons un plazmas renīna aktivitāte. Mēs iedalām 21 OHD pacientu kategorijās labi kontrolētās un slikti kontrolētās grupās atbilstoši seruma 17-OHP līmenim [4], izmantojot 17-OHP līmeni, kas ir zemāks par 10 ng/ml kā akas robežvērtību. -kontrolēta grupa, kas atbilst līmenim, kas divas reizes pārsniedz augšējo normas robežu [3].

Mēs iekļāvām aptaukošanos, hiperglikēmiju, hipertensiju un dislipidēmiju kā vielmaiņas saslimstības, kas tika modificētas no metaboliskā sindroma saskaņošanas kritērijiem [14]. Katras vielmaiņas saslimstības definīcija ir aprakstīta papildu materiālos.

CT protokols

Visiem pacientiem ar 21OHD tika veikta vēdera dobuma CT bez kontrasta (n=83) vai ar kontrastu pastiprināta (n=7), izmantojot vairāku detektoru CT skenerus (64 līdz 128 kanāli). Kontroles grupā visiem pacientiem tika veikta vēdera dobuma CT ar kontrastvielu (n{9}}). CT skenēšana tika veikta guļus stāvoklī ar skenēšanas diapazonu no diafragmas augšdaļas līdz kaunuma simfīzes apakšējai malai. Visi skenējumi tika iegūti vienā elpas aizturēšanā, lai samazinātu kustību un nepareizas reģistrācijas artefaktus. Detalizētie iestatījumi bija šādi: kolimācija, 64×0,625 mm vai 128×0,6 mm; portāla rotācijas laiks, 0,5 sekundes; augstums, 0.891 vai 0.65; šķēles biezums, 3 mm; rekonstrukcijas intervāls, 3 mm; un matrica, 512 × 512.

Attēli tika iegūti, izmantojot 80 līdz 120 kVp caurules enerģiju un automātiskās caurules strāvas modulācijas tehnoloģiju, kas pieejama katram pārdevējam (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangena, Vācija; Dose Right un Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Nīderlande; vai AutomA, GE Medical Systems, Milvoki, WI, ASV). Kontrasta pastiprinātai CT gadījumā portāla fāzes attēli tika iegūti 70 sekundes pēc kontrastvielas ievadīšanas. Jodu saturoša kontrastviela koncentrācijā 350 mgI/ml tika ievadīta augšējo ekstremitāšu perifērajā vēnā, izmantojot automātisku jaudas inžektoru ar kopējo devu 1,5 ml/kg 30 sekunžu laikā.

Attēlveidošanas analīze

Divi radiologi (TMK un SYK ar attiecīgi 6 un 16 gadu uroģenitālās attēlveidošanas pieredzi), kuri bija akli pret saistīto klīnisko informāciju, pārskatīja visus CT attēlus, izmantojot attēlu arhivēšanas un saziņas sistēmu (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seula, Koreja).

Virsnieru morfoloģija tika klasificēta hipertrofijā, normāla izmēra un hipotrofijā atbilstoši ekstremitāšu platumam, kas ir lielāks vai vienāds ar 5 mm, lielāks vai vienāds ar 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Virsnieru dziedzeru tilpuma novērtēšanai viens radiologs (TMK) manuāli segmentēja virsnieru parenhīmu katrā pusē aksiālos CT attēlos, izmantojot komerciāli pieejamu programmatūru (MEDIP, Medical IP, Seula, Koreja). Lai veiktu tilpuma mērījumus, mēs manuāli novilkām virsnieru dziedzeru malu pēc iespējas tuvāk dziedzera virsmai, lai izslēgtu blakus esošos taukaudus, aknas, apakšējās dobās vēnas, liesu un aizkuņģa dziedzera asti. Mēs rūpīgi izvairījāmies no audzēja, jo vēlējāmies koncentrēties uz parenhīmas tilpumu. Kopējais virsnieru tilpums tika aprēķināts, apvienojot abas virsnieru parenhīmas tilpuma puses. Mēs arī segmentējām virsnieru audzējus neatkarīgi no parenhīmas, un kopējais audzēja tilpums tika aprēķināts kā visu segmentēto audzēju summa. Visi procesi tika veikti standarta vēdera loga iestatījumā ar platumu 300 un līmeni 40. Lai novērtētu interobserveru uzticamību, cits radiologs (SYK) veica papildu mērījumus 90 21 OHD pacientiem tādā pašā veidā.

Turklāt mēs veicām visa ķermeņa sastāva analīzi, izmantojot īpašu programmatūras programmu (DEEPCATCH, Medical IP). Programmatūra nodrošina pilnībā automātisku ķermeņa komponentu segmentāciju ar vidējo segmentācijas precizitāti 97%, salīdzinot ar manuālo segmentāciju [15]. Skeleta muskuļu, vēdera viscerālo tauku un zemādas tauku L3 šķērsgriezuma laukums (cm2) tika automātiski noteikts. Kopējais vēdera tauku laukums tika aprēķināts, summējot vēdera viscerālo tauku un zemādas tauku laukumus. Turklāt vidukļa apkārtmērs (cm) tika automātiski izmērīts gūžas kaula augšējā gala līmenī. Viens endokrinologs (HNJ) apstiprināja automātiskās segmentācijas rezultātus. Mēs salīdzinājām 21OHD pacientu ķermeņa sastāvu starp labi kontrolētajām un slikti kontrolētajām grupām.

Bioķīmiskie testi

AKTH līmenis plazmā tika mērīts, izmantojot imūnradiometrisko testu (Cisbio Bioassays, Saclay, Francija) ar iekšējo un starptestu variācijas koeficientiem (CV) 3,7% un 3,8%. Lai noteiktu seruma 17- OHP un dehidroepiandrosterona sulfāta (DHEA-S) līmeni, tika izmantoti radioimūntesta (RIA) CT komplekti (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheima, Vācija). Iekšējie un starppārbaudes CV 17-OHP līmeņiem bija attiecīgi 4,6% un 7,7%, un attiecīgie CV DHEA-S līmeņiem bija 3,6% un 6,5%. Kopējais testosterona līmenis serumā tika mērīts ar TESTO-CT2 komplektu (Cisbio Bioassays). Kopējā testosterona iekšējās un starppārbaudes CV bija attiecīgi 3,1% un 5,2%. Plazmas renīna aktivitāte tika noteikta ar PRA RIA komplektu (TFB Inc., White Lake, MI, ASV), ar iekšējo un starppārbaudes CV attiecīgi 3,8% un 6,7%. Virsnieru steroīdi, tostarp androstenedions, 11 -OHT, 11 -OHA, testosterons un Preg-S, tika kvantitatīvi profilēti ar šķidruma hromatogrāfijas masas spektrometriju (LC-MS), kā aprakstīts iepriekš [16]. Pamatojoties uz individuālo seruma koncentrāciju, mēs arī aprēķinājām 11 -hidroksitestosterona un testosterona (11 -OHT/T) metabolisma attiecību, lai norādītu uz sēklinieku 11 -hidroksilāzes aktivitāti.

Metabolisma saslimstības definīcija

Patients with a BMI >25 kg/m2 tika uzskatīti par aptaukošanos. Hiperglikēmija, kas ietvēra cukura diabētu un prediabētu, tika definēta kā hemoglobīna A1c vērtība, kas ir lielāka vai vienāda ar 5,7%, glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā, kas lielāks par vai vienāds ar 100 mg/dl, vai jebkuru perorālu pretdiabēta zāļu lietošana. vai insulīna terapija. Hipertensija tika definēta kā sistoliskais asinsspiediens, kas lielāks vai vienāds ar 130 mm Hg, un/vai diastoliskais asinsspiediens, kas lielāks vai vienāds ar 85 mm Hg, vai jebkuru antihipertensīvu zāļu lietošana. Dislipidēmija tika definēta kā patoloģisks lipīdu panelis (kopējais holesterīns ir lielāks vai vienāds ar 240 mg/dl, zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns ir lielāks vai vienāds ar 160 mg/dl, triglicerīdi ir lielāks vai vienāds ar 150 mg/dl vai augsts blīvuma lipoproteīnu holesterīns<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Statistiskā analīze

Grupu salīdzināšanai mēs izmantojām Fišera precīzu testu kategoriskiem mainīgajiem un neatkarīgo t-testu vai Mann-Whitney U testu nepārtrauktiem mainīgajiem, ja nepieciešams. Kruskal-Wallis tests ar Conover post hoc analīzi tika veikts, lai salīdzinātu 17-OHP un androstenedionu starp 21OHD pacientiem pēc virsnieru morfoloģijas. Mēs veicām kopējā virsnieru tilpuma apakšgrupu analīzes atbilstoši fenotipam, menstruāciju regularitātei un virsnieru audzēju klātbūtnei. Korelācijas analīzei izmantojām Spīrmena korelācijas koeficientus, kuriem normāli sadalītie mainīgie (visi bioķīmiskie parametri un virsnieru tilpums) tika pārveidoti logaritmi.

Tika veikta uztvērēja darbības raksturlielumu analīze, lai novērtētu virsnieru tilpuma un platuma diagnostisko precizitāti, lai diskriminētu 21OHD pacientus starp normālu populāciju, kā arī prognozētu labi kontrolētu grupu un pacientus ar vismaz vienu vielmaiņas saslimstību. Interobserver vienošanās tika novērtēta, izmantojot intraclass korelācijas koeficientu (ICC), ar ICC vērtībām<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 tiek interpretēts kā attiecīgi slikta, mērena, laba un izcila vienošanās. Visas statistiskās analīzes tika veiktas, izmantojot SPSS versiju 25 (IBM, Armonk, NY, ASV), un P vērtības<0.05 were considered statistically significant.