No vecuma atkarīga APOE un poligēnās sastāvdaļas ietekme uz Alcheimera slimību

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou u.c

Abstrakts

Alcheimera slimībaslimība(AD) ir postošs neirodeģeneratīvs stāvoklis ar ievērojamu ģenētisko pārmantojamību. Vairāki gēni ir saistīti ar AD sākšanos, un apolipoproteīna E (APOE) gēns ir spēcīgākais ģenētiskā riska lokuss. Pierādījumi liecina, ka APOE ietekme mainās līdz ar vecumu slimības progresēšanas laikā. Šeit mūsu mērķis ir izpētīt APOE un citu variantu ārpus APOEreģiona ietekmi uz AD risku jaunākiem un vecākiem dalībniekiem. Izmantojot datus gan no Alcheimera slimības neiroattēlveidošanas iniciatīvas, gan Apvienotās Karalistes Biobankas, mēs aprēķinājām katra indivīda poligēnā riska rādītāju, kas tika informēts par jaunāko ģenētisko pētījumu no Starptautiskās genomikas.Alcheimera slimībaProjekts. Mūsu analīze parādīja, ka APOE ietekme uz slimības risku ir lielāka jaunākiem dalībniekiem un samazinās, palielinoties dalībnieku vecumam. Mūsu atklājumi norāda uz palielinātu poligēna riska rādītāja ietekmi, palielinoties dalībnieku vecumam. Tāpēc AD gados vecākiem cilvēkiem potenciāli var izraisīt to gēnu kumulatīvais efekts, kas atrodas ārpus APOE reģiona.

Atslēgvārdi:Alcheimera slimībaslimība,poligēns risks, no rezultātiem atkarīga ietekme, ADNIUK Biobank

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu vairāk informācijas par Cistanche Alcheimera slimības ārstēšanai

1. Ievads

Novēlots sākumsAlcheimera slimībaslimība(LOAD) ir postošs neirodeģeneratīvs stāvoklis ar pierādījumiem, kas liecina, ka pamatā ir patobioloģiskais processAlcheimera slimībaslimība(AD) var sākties gadu desmitiem pirms demences klīniskiem pierādījumiem (Ritchie et al., 2015). LOAD ģenētiskā pārmantojamība ir augsta (79 procenti); tomēr etioloģiju nosaka ģenētisko un vides faktoru kombinācija (Gatz et al., 2006).

Liels skaits gēnu ir saistīti ar LOAD risku (Harold et al., 2009; Jansen et al., 2019; Kunkle et al., 2019; Lambert et al., 2013; Marioni et al., 2018; Sims et al., 2017), kur apolipoproteīna E (APOE) gēns ir spēcīgākais ģenētiskais riska faktors (Strittmatter et al., 1993). APOE ir holesterīna nesējs, kas iesaistīts lipīdu transportēšanā (Hauser et al., 2011) un smadzeņu traumās (Houlden and Greenwood, 2006); tas pastāv 3 kopējās alēlēsε2, ε3 un ε4d ar izplatību pasaulē attiecīgi 8,4 procenti, 77,9 procenti un 13,7 procenti (Farrer et al., 1997). Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka APOE ε4 ir saistīts ar agrāku slimības sākuma vecumu (Blacker et al., 1997; Bonham et al., 2016; Frisoni et al., 1998; Sando et al., 2008), ilgmūžību (Deelen et al. al., 2019), un gēnu devas efekta esamība starp pieaugošām ε4 kopijām un zemāku AD sākuma vecumu (Corder et al., 1993). Šī no vecuma atkarīgā ģenētiskā neviendabība tika pētīta arīAlcheimera slimībaSlimībaGenetics Consortium (ADGC) dati (Lo et al., 2019); autori konstatēja mērenu ģenētisku korelāciju (rg ¼ 0,64) starp 2 vecuma grupām (60–79 gadi pret 80–80 gadiem), kas apstiprina ģenētiskās neviendabības esamību. Turklāt viņu pētījumā iedzimtība, kas izskaidrota ar viena nukleotīda polimorfismiem (SNP) 19. hromosomā, kurā ir APOE, bija ievērojami lielāka jaunākā vecumā, salīdzinot ar vecāku vecumu.

Vairāki retrospektīvi pētījumi ir parādījuši, ka APOE ietekme neiedarbojas vienādi visā AD riska periodā, bet galvenokārt 60–79 gadu diapazonā (Bickeböller et al., 1997; Davidson et al., 2007). ). Citā pētījumā tika mēģināts gareniski pārbaudīt vecuma un APOE ε4 ietekmi pārejot no normālas izziņas uz AD (Bonham et al., 2016). Viņi ziņoja, ka APOE ε4 ietekmē progresēšanu no viegliem kognitīviem traucējumiem līdz AD visās vecuma grupās, un risks atšķiras atkarībā no vecuma, sasniedzot maksimumu vecumā no 70 līdz 75 gadiem un samazinoties pēc 75 gadu vecuma. Turklāt APOE datu metaanalīzē autori pārbaudīja saistību starp APOE un AD, kas stratificētas pēc vecuma un dzimuma populācijās ar dažādu etnisko piederību, un ziņoja par APOE ε4 ietekmes samazināšanos pēc 70 gadu vecuma (Farrer et al. , 1997). Visbeidzot, citā pētījumā tika pārbaudīts un apstiprināts APOE neproporcionālais risks AD ar vecumu. Risks samazinājās 80 gadu vecumā vīriešiem un 75 gadu vecumā sievietēm, norādot, ka dažādi pētījuma grupu vecuma sastāvi var radīt novirzes uz APOE aplēsto ietekmi (Liu un Caselli, 2018).

Tā kā prognozēšanas algoritmi tiek izstrādāti, arvien svarīgāk būs identificēt klīniski veselus cilvēkus, kuriem ir AD risks, un izstrādāt terapeitiskas iejaukšanās stratēģijas. Poligēnā riska rādītājs (PRS) (Purcell et al., 2009) ir plaši izmantota pieeja, kas apvieno daudzu variantu ietekmi, kas atsevišķi var nesasniegt genoma mēroga nozīmi. Ir pierādīts, ka AD PRS ir cieši saistīts ar slimību (Escott-Price et al., 2015), un tas izskaidro papildu AD risku salīdzinājumā ar risku, ko rada tikai APOE (Stocker et al., 2018). GERAD datu analīze, ko veica Escott-Price et al. parādīja, ka PRS ietekme ir vidēji nedaudz zemāka jaunākajā grupā nekā vecākajā grupā (Escott-Price et al., 2015. gada 5. papildu tabula). Šie pierādījumi liecina, ka APOE var spēcīgi ietekmēt AD risku jaunākā vecumā, taču, pieaugot indivīdu vecumam, APOE ietekme tiek samazināta, un tāpēc citi riska varianti sāk spēlēt būtiskāku lomu AD riskā. Šie varianti atrodas zināmos AD bioloģiskajos ceļos, bagātinot imūnreakciju, lipīdu apstrādi, holesterīna metabolismu un endosomālo vezikulu pārstrādi (Jones et al., 2010; Kunkle et al., 2019).

Šajā pētījumā mēs pētījām APOE un citu variantu (kas apvienoti ģenētiskajā rādītājā) ietekmi uz AD risku un to, vai šis risks atšķiras atkarībā no vecuma. Mēs izmantojām PRS analīzi un novērtējām attiecības starp AD un PRS, izmantojot datus no 2 perspektīvajiem pētījumiem; uzAlcheimera slimībaDiseaseNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen et al., 2010; Weiner et al., 2010) un UK Biobank (UKBB) (Sudlow et al., 2015). Jāņem vērā, ka ADNI kohorta ir vecāka par UKBB; tomēr pēdējā satur vecāku AD fenotipus un vecāku vecumu, kas tika izmantoti analīzei. Turklāt tika pētīti arī ceļam raksturīgie PRS 9 ceļiem, kas tika konstatēti kā būtiski saistīti ar AD (Kunkle et al., 2019), lai noteiktu, vai AD risku vecākā vecumā maina konkrēts bioloģiskais ceļš. Visbeidzot, UKBB mēs pārbaudījām, vai ε4 efektu gados vecākiem pacientiem varētu vājināt atšķirīga izdzīvošana, jo ε4 alēļu nesējiem var būt īsāks dzīves ilgums (Belloy et al., 2019; Deelen et al., 2019), izpētot vecāku, kuru vecums ir lielāks par un mazāks par 80 gadiem, īpatsvars, kas stratificēti pēc dalībnieka APOE genotipa. Tika izvēlēti UKBB dalībnieki, kuri ir homozigoti attiecībā uz šīm alēlēm, tādējādi pārliecinoties, ka katram no viņu vecākiem ir vismaz viena no alēlēm.

2. Materiāli un metodes

2.1. Paraugu apraksts

ADNI ir longitudināls pētījums, kas tika izstrādāts agrīnai AD noteikšanai, izmantojot klīniskos, ģenētiskos un attēlveidošanas datus (Petersen et al., 2010). Dati tika savākti no 900 dalībniekiem vecumā no 55 līdz 90 gadiem. Sākotnēji dalībnieki tika novēroti 2 līdz 3 gadus ar atkārtotu attēlveidošanas skenēšanu un psihometriskiem mērījumiem (ADNI1). Pētījums tika paplašināts, pievienojot jaunus dalībniekus (ADNI-GO un ADNI2). Garengriezuma dati ietvēra informāciju par klīniskajiem novērtējumiem no pirmās sākotnējās vizītes līdz pēdējam pieejamajam apmeklējumam ar vidējo novērošanas laiku aptuveni 5 gadi. Visi dalībnieki sniedza rakstisku piekrišanu.

Dati bija pieejami par 770 personām no ADNI1, ADNI2 un ADNI-GO, ieskaitot ģenētisko informāciju un klīnisko diagnozi. Pirmajā novērtējumā 47 indivīdiem tika diagnosticēts AD, 459 tika diagnosticēti viegli kognitīvi traucējumi un 262 bija bez demences / kontroles. Pēdējā novērtējumā 174 indivīdi palika stabili pret AD, un 224 palika bez demences / kontroles. Šajā pētījumā mēs izmantojām jaunāko diagnozi, lai veiktu PRS analīzi AD diagnosticētām personām salīdzinājumā ar kontrolēm, izņemot dalībniekus, kuri palika stabili vai progresēja līdz viegliem kognitīviem traucējumiem.

UKBB ir liela potenciālā kohorta, kurā ir aptuveni 500 000 personas no Apvienotās Karalistes, un tajā ir plaši fenotipa un genotipa dati, kas joprojām tiek vākti (Sudlow et al., 2015). Dalībnieki tika pieņemti darbā laika posmā no 2006. līdz 2010. gadam un bija vecumā no 39 līdz 72 gadiem. Pirmā novērtējuma apmeklējuma laikā, izmantojot datorizētu, pašaizpildītu anketu, kopā ar fiziskiem mērījumiem, bioloģiskajiem paraugiem un kognitīvo testēšanu tika savākta daudz informācijas par dzīvesveidu, sociāldemogrāfisko, medicīnisko un ģimenes vēsturi. Dalībniekus intervēja arī pētniecības medmāsa, lai noteiktu visus diagnosticētos veselības stāvokļus un viņu medikamentu lietošanu. Visi dalībnieki sniedza parakstītu piekrišanu un var atsaukt šo piekrišanu jebkurā posmā.

Šajā pētījumā tika izmantoti UKBB dati saskaņā ar UKBB apstiprinājumu pieteikumam 15175 "Alcheimera slimības ģenētiskās arhitektūras turpmāka noteikšana". 364 236 baltie britu un īru indivīdi palika pēc saistīto personu un to personu izņemšanas, kuras kopš tā laika ir izvēlējušās izstāties no pētījuma. Šajā pētījumā dalībnieki tika identificēti kā diagnosticēti AD, pamatojoties uz diagnozes kodiem visos slimnīcas stacionāra ierakstos. Diagnozes tiek kodētas saskaņā ar Starptautiskās slimību klasifikācijas versiju-10 (ICD-10). UKBB ir jauna grupa, un neviens no 204 AD gadījumiem nebija vecāks par 80 gadiem; tādējādi ģimenes vēsture tika izmantota kā AD aizstājējs. Ir pierādīts, ka pašziņojums par AD vecāku vēsturi ir derīgs AD ģenētiskā pētījuma aizstājējs (Marioni et al., 2018). Bija 1554 un 38 417 UKBB dalībnieki ar AD ģimenes anamnēzi attiecīgi abiem vecākiem un vienam no vecākiem.

2.2. Genotipēšanas procedūras un kvalitātes kontrole (QC)

ADNI paraugi tika genotipizēti, izmantojot ne-CLIA visa genoma sekvencēšanu, un tika veikts Illumina Omni 2,5 M BeadChip masīvs un pamata kvalitātes kontrole. Papildu kvalitātes kontroles pārbaudes tika veiktas, izmantojot PLINK (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees et al., 2018). Tie ietvēra tādu SNP izslēgšanu, kuru alēļu biežums ir mazāks par 0,01 un genotipa trūkums bija lielāks par 0,02, un SNP ar Hārdija-Veinberga līdzsvara p-vērtību Pēc QC analīzēs tika iekļauti 7 808 548 SNP.

UKBB satur 35 884 914 aprēķinātos SNP. Šie aprēķinātie dati tika QCed, noņemot retus SNP ar nelielu alēļu biežumu<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05, un SNP, kas pārkāpj Hārdija-Veinberga līdzsvaru ar p < 10 6. Pēc šīm kvalitātes kontroles darbībām analīzei palika 7 654 308 SNP.

2.3. PRP aprēķins

2.3.1. Atklāšanas kohorta

PRS (Purcell et al., 2009) apvieno lielu skaitu ģenētisko variantu, kas atsevišķi var nesasniegt genoma mēroga nozīmi. Kopsavilkuma statistika no lielākā pieejamā genoma mēroga asociācijas pētījuma (GWAS) par AD (Kunkle et al., 2019), kas ir neatkarīgs no UKBB parauga, tika izmantots, lai ģenerētu ģenētiskos rādītājus gan ADNI, gan UKBB dalībniekiem kā svērto summu. riska alēles. Šis GWAS ir Alcheimera projekta starptautiskā genomikas (IGAP) datu paplašinājums (Lambert et al., 2013); rezultāti tika meta-analizēti papildu replikācijas kopai, tādējādi palielinot izlases lielumu līdz N ¼ 63 926 (1. posms). Šie kopsavilkuma statistikas dati tika izvēlēti, jo tie ir neatkarīgi no UKBB izlases, un, lai gan ADNI dati ir daļa no IGAP pētījuma, pārklāšanās būtiski neietekmē PRS prognozi (Leonenko et al., 2019). Konkrētāk, kopumā 441 ADNI dalībnieks, kas veido 0,7 procentus no Kunkle et al., 2019. gada pētījuma, bija daļa no pētījuma.Alcheimera slimībaSlimībaGenetics Consortium (Naj et al., 2011), kas tika izmantots IGAP pētījumā. Leonenko et al veica PRS analīzi, pielāgojot šo pārklāšanos, izmantojot 1000 simulācijas. Viņi modelēja variācijas, kas attiecinātas uz 441 parauga izslēgšanu no Lamberta et al., 2013. gada kopsavilkuma statistikas (0,8 procenti), lai ņemtu vērā iespējamās novirzes, un parādīja, ka prognozēšanas precizitāte nav ietekmēta (Leonenko et al., 2019).

2.3.2. Savienojuma nelīdzsvarotības kontrole

Standarta PRS pieeja paredz neatkarību starp SNP; tāpēc dati tika apgriezti, lai noteiktu saiknes disbalansu (LD). ADNI dati tika LD apgriezti, izmantojot PLINK (http://zzz.bwh.harvard. Edu/plink/) (Purcell et al., 2007), saglabājot variantu ar mazāko p vērtību no katra. LD bloks un izslēdzot variantus ar r2 > 0,1 1000-kb logā. Aprēķinātie UKBB dati tika LD apgriezti tādā pašā veidā, izmantojot nejaušu paraugu, kurā bija 1000 indivīdu ar "labākajiem uzminētajiem genotipiem", kas aprēķināti no alēļu "devām".

2.3.3. Ģenētisko rādītāju ģenerēšana

PLINK tika izmantots, lai izveidotu PRS katram dalībniekam, kā nozīmīguma slieksni izmantojot p-vērtību pT=0.5, jo tā prognozēšanas precizitāte (Escott-Price et al., 2015). 255 026 un 240 984 SNP tika izmantoti, lai iegūtu PRS, izņemot APOE, attiecīgi ADNI un UKBB.

2.3.4. Prognozētāju un traucētāju identifikācija

Pašreizējās analīzēs galvenie prognozētāji bija APOE ε2 un ε4 un PRS bez APOE reģiona. Gan ADNI, gan UKBB APOE ε2 un ε4 ietekme tika novērtēta datos, izmantojot vienfaktoru loģistisko regresiju uz slimības statusu, un tika tieši iekļauta PRS, vienlaikus izslēdzot APOE reģionu (hromosoma 19: 44, 4 Mb 19: 46, 5 Mb).

Ģenētiskie rādītāji tika pielāgoti vecumam, dzimumam un galvenajām sastāvdaļām (PC) un pēc tam standartizēti. ADNI tika izmantots pēdējā novērtējuma apmeklējuma dalībnieku vecums kopā ar astoņiem datoriem. UKBB vecums vecāku nāves brīdī vai pēdējais reģistrētais vecums, ja viņi bija dzīvi, un tika izmantoti 15 datori. Abās datu kopās tika izmantots pētījuma dalībnieku dzimums. Visbeidzot, tika veikta papildu analīze, izmantojot PRS, kas pielāgoti tikai personālajiem datoriem un iekļaujot vecumu un dzimumu kā prognozes regresijas modeļos, jo abiem mainīgajiem ir paredzama AD vērtība (Escott-Price et al., 2015). Lai izpētītu APOE un PRS ieguldījumu noteiktos vecuma diapazonos, indivīdi tika sagrupēti tajos, kas jaunāki par 80 gadiem, un tiem, kas vecāki par 80 gadiem.

2.3.5. Ceļam specifisku ģenētisko rādītāju ģenerēšana

Mēs izveidojām ceļam raksturīgu PRS abās datu kopās katrā no 9 ceļiem, kas tika konstatēti kā saistīti ar AD (Kunkle et al., 2019). Gēni no 9 Kunkle ceļiem tika kartēti uz GEN CODE (v29) datiem (Harrow et al., 2012), bija tikai zināmi, proteīnus kodējošie gēni tika saglabāti. Ceļus noteica visi SNP, kas atrodas starp gēnu sākuma un beigu bāzes pozīciju ceļā (skatīt 1. papildtabulu). 9 nozīmīgi saistītie ceļi ir proteīna-lipīdu kompleksa montāža, beta-amiloīda veidošanās regulēšana, proteīna-lipīdu komplekss, amiloidprekursoru proteīna kataboliskā procesa regulēšana, holesterīna reversā transportēšana, proteīna-lipīdu kompleksa apakšvienību organizācija, plazmas lipoproteīna daļiņu montāža, tau proteīns. saistīšanās un imūnās atbildes aktivizēšana. Jāatzīmē, ka atšķirībā no visa genoma PRS, ceļa specifiskā analīze modelē APOE reģionu, nevis 2 APOE SNP (rs7412 un rs429358) genotipu. Iemesls tam ir tvert papildu ģenētiskās variācijas pa ceļiem un tādējādi palielināt jaudu. Piemēram, "imūnās atbildes aktivizēšanas" ceļš satur RELB gēnu, kas atrodas APOE reģionā, bet nesatur APOE gēnu.

2.4. Statistiskā analīze

2.4.1. Aprakstošā analīze

Normāli sadalītos mainīgos lielumus uzrādīja, izmantojot līdzekļus ar standarta novirzēm.2.4.2. PRS saistība ar slimības statusu PRS saistība ar AD statusu ADNI tika pārbaudīta, izmantojot loģistisko regresiju, ieskaitot šādus prognozētājus: a) tiešo APOE ε4 un ε2 alēļu skaitu un b) PRS bez APOEreģiona. UKBB datos tika izmantots Puasona regresijas modelis, lai novērtētu saistību starp PRS un vecāku AD, jo AD tika kodēta kā 0, 1, 2, norādot vecāku skaitu, kuriem ir slimība, ieskaitot tos pašus prognozētājus. Tika izmantots iespējamības koeficienta tests, lai noteiktu, vai a) APOE un PRS, izņemot APOE, uzrādīja saistību ar AD un b) PRS, izņemot APOE, izskaidro jebkādas papildu izmaiņas. Visbeidzot, UKBB tā pati analīze tika veikta arī mātes un tēva AD atsevišķi, izmantojot loģistikas regresijas analīzi.

3. Rezultāti

3.1. AD PRS saistība ar slimības risku, kas stratificēts pēc vecuma

1. tabulā ir parādīti asociācijas rezultāti starp AD statusu un PRS ADNI pēc pielāgošanas personālajiem datoriem, dalībnieku dzimuma un vecuma pēdējā novērtējuma apmeklējuma laikā. Varbūtības koeficienta tests liecināja, ka PRS ievērojami uzlabo modeļa prognozēšanas precizitāti visās 3 grupās (visās grupās, kas jaunāki par 8{{10}} gadiem, un dalībnieki, kas vecāki par 80 gadiem). virs un virs APOE (attiecīgi p ¼ 6.08- 10- 14, p ¼ 6.62=10= 5 un p ¼ 1.95 - 10- 11). Aplūkojot tikai APOE un PRS efektu lielumus, izņemot APOE reģionu, bAPOE ir mazāks vecākā grupā (b ¼ 0.78, SE ¼ 0.174, p ¼ 7.{15) }} ), salīdzinot ar jaunāko grupu (b ¼ 1,151, SE ¼ 0.194, p ¼ 3.01 =10=9 ), kurā joslas ir lielākas (b ¼ 1,456, SE ¼ 0,229, p ¼ 1.92 -10-10 vecumā -80 gadi pret b ¼ 0,677, SE ¼ 0,169, p ¼ 1.99 - 10- 5 vecumā<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Saistība starp AD PRS un vecāku AD, izmantojot UKBB datus, ir parādīta 2. tabulā. Vecāku AD parāda, ka PRS, izņemot APOE, ir saistīta ar AD, salīdzinot ar APOE ietekmi. Pārbaudot APOE efektu izmērus, redzams, ka vecākā grupā efekta lielums ir mazāks (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350),="" salīdzinot="" ar="" jaunāko="" grupu="" (b="" ¼="" 0,348,="" se="" ¼="" 0,009,="" p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" p-vērtības="" atšķiras="" starp="" vecāku="" ad="" vecuma="" grupām;="" tas="" ir="" saistīts="" ar="" atšķirībām="" izlases="" lielumā.="" tāpēc="" šeit="" ir="" lietderīgi="" interpretēt="" b="">

B vērtības starp ADNI un UKBB ir salīdzināmas, un APOE ietekme uzrāda konsekventus rezultātus starp vecuma grupām abās grupās. Vecāku AD efekta lielumi UKBB ir daudz mazāki, salīdzinot ar ADNI, jo tiek apsvērta saistība starp PRS un AD starpniekserveri. UKBB efekta lielumi dažādās vecuma grupās PRS, izņemot APOE, ir ļoti līdzīgi (visi: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Vecāku AD asociācija bija pārsteidzoši augsta, ņemot vērā, ka indivīds tika izmantots, lai prognozētu vecāku iznākumu, kur tikai puse no genoma ir sadalīta starp viņiem. Atbilstošie rezultāti modeļiem, kuros kā prognozētājs bija vecums un dzimums, bija līdzīgi (rezultāti nav parādīti).

3. tabulā ir parādīta APOE un PRS (izņemot APOE) ietekme uz mātes un tēva AD atsevišķi. Var novērot, ka efekta lielums mātēm ir nedaudz lielāks nekā tēviem, un šis efekts bija konsekvents gan APOE, gan PRS, izņemot APOE. Ņemiet vērā, ka šie efekta lielumi ir no loģistikas regresijas modeļa un tāpēc nav tieši salīdzināmi ar 2. tabulas rezultātiem.

3.2. Vecāku vecums ar APOE alēlēm

UKBB dalībnieku vecāku vecums bija no 60 līdz 107 gadiem. Izvēloties UKBB dalībniekus, kuri ir homozigoti attiecībā uz APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2) alēlēm, mēs nodrošinājām, ka katram vecākam ir vismaz viena APOE alēle (attiecīgi ε4, ε3 un ε2). Mātes bija 5–6 mēnešus vecākas par tēviem katrā APOE slānī, kad viņu vecums tika reģistrēts pēdējo reizi. Pēdējais reģistrētais vecums bija līdzīgs starp mātēm un tēviem 3 APOE grupās. Vecums nāves brīdī bija apmēram 4 gadus agrāks tēviem nekā mātēm (sk. 4. tabulu). Turklāt mēs novērojām 12-mēnesi agrāku nāves vecumu ε4 nēsātājiem, salīdzinot ar ε2 nēsātājiem gan vīriešu, gan sieviešu vecākiem, turpretim ε3 nēsātāji bija pa vidu.

Pēc vecāku sadalīšanas vecuma grupās, kas jaunākas par un vairāk nekā 80 gadus vecas (kā iepriekš), mēs nenovērojām būtiskas atšķirības UKBB dalībnieku māšu vai tēvu proporcijās ar kādu no APOE alēlēm (5. Neliels ε4 nesēju skaita samazinājums tika novērots 86þ gadu vecumā (skatīt 1. papildu attēlu).

3.3. Ceļam specifiska PRS analīze

Mēs esam arī novērtējuši ceļam specifiskus PRS 9 ceļiem, kas bija saistīti ar AD Kunkle et al. GWAS (Kunkle et al., 2019) un pārbaudīja saistību ar AD fenotipu risku. Visas ceļu analīzes tika veiktas ar APOE un bez tās.

Rezultātus var redzēt 1. attēlā un 2. un 4. papildu tabulā attiecīgi ADNI un UKBB datu kopām; ar SE un AUC, kas parādīti attiecīgi 3. un 5. papildu tabulā. Visi efekta lielumi tika samazināti UKBB, salīdzinot ar ADNI, jo AD tika izmantots "starpniekserveris", nevis tieši novērtēts AD.

ADNI datos visi ceļi visās vecuma grupās (visi,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

"Imūnās atbildes aktivizēšanas" ceļš, kas nesatur APOE gēnu, parādīja skaidru saistību pilnā ADNI paraugā (b ¼ {0}}.279, p ¼ 0). {6}}08) un vēl spēcīgāka saistība vecākajā vecuma grupā (b ¼ 0,519, p ¼ 0,001), savukārt jaunākajā grupā saistība nebija nozīmīga (p ¼ 0,458).

UKBB visi ceļi uzrādīja būtisku saistību ar vecāku AD gan APOE reģionā, gan PRS, izņemot APOE reģionu, izņemot "imūnās atbildes aktivizēšanas" un "olbaltumvielu-lipīdu kompleksa apakšvienību organizācijas" ceļu, par kuru rezultāti nepalika. nozīmīgs pēc dalībnieku sadalīšanas vecuma grupās (4. un 5. papildu tabula). Palielināto nozīmīgo rezultātu skaitu izraisīja daudz lielāks izlases lielums UKBB salīdzinājumā ar ADNI; tomēr nozīmīgo rezultātu daudzums ir ievērības cienīgs, ja vecāku AD tiek izmantots kā starpnieks, un tāpēc efektu izmēri ir mazi. Atkal, ietekmes lielumi vecāku AD APOE bija lielāki jaunākajā grupā, salīdzinot ar vecāku grupu, atbalstot palielinātu APOE efektu jaunākiem indivīdiem. Efektu izmēri PRS, izņemot APOE, ir mazi, un tāpēc ir grūti tos salīdzināt dažādās grupās; 4 no 9 ceļiem ir nedaudz lielāks efekts vecākajā grupā, salīdzinot ar jaunāko grupu. Līdzīgi rezultāti tiek parādīti, izmantojot vecumu un dzimumu kā prognozētājus modelī.

"Imūnās atbildes aktivizēšanas" ceļa asociācija KBB neuzrādīja skaidru modeli kā ADNI datos. Lai gan visu vecāku grupa, šī ceļa saistība bija statistiski nozīmīga (b ¼ {{0}}.013, p ¼ 0,0068), dalot pēc vecuma. , p vērtības kļūst nenozīmīgas (p ¼ 0,060 un p ¼ 0,073 attiecīgi jaunākajā un vecākajā grupā). Vecāku AD asociācijas ietekmes lielumi bija līdzīgi visās 3 grupās (visās,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Visbeidzot, gan ADNI, gan UKBB tika salīdzinātas b vērtības abās vecuma grupās. Bija pārliecinoši pierādījumi par bs atšķirībām starp jaunākajām un vecākajām grupām visos ceļos, pamatojoties uz APOE abās datu kopās, taču netika novērota atšķirība starp bs katrā vecuma grupā PRS asociācijai, izņemot PO.

4. Diskusija

Ir zināms, ka gan vecums, gan PRS (tostarp APOE) veicina atbildību pret AD, taču to etioloģiskā saistība nav pilnībā noskaidrota. Mēs novērtējām aditīvu modeli, saskaņā ar kuru risks prasa mazāku ieguldījumu no parastajiem SNP jaunākiem indivīdiem. Mūsu pētījums gūst labumu no publiski pieejamo un labi izpētīto ADNI datu izmantošanas un rezultātu apstiprināšanas KBB datos, izmantojot ģimenes vēsturi kā AD aizstājēju.

Mūsu pētījums ne tikai parāda, ka APOE ietekme ir spēcīgāka jaunākajā grupā, salīdzinot ar vecāku grupu, kas ir vismaz 80 gadus veca, bet arī liecina, ka poligēnā komponenta ietekme pēdējā vecuma grupā ir ievērojami lielāka nekā tikai APOE. Tas nozīmē, ka potenciāli citus/papildus AD attīstības bioloģiskos mehānismus var identificēt ar poligēno komponentu, kas pārsniedz APOE gados vecākiem cilvēkiem. Tāpēc gan klīniskajā, gan zinātniskajā vidē ir jāņem vērā APOE atkarībā no vecuma atšķirīgā ietekme un AD poligēnais komponents. Sarežģītā mijiedarbība starp pacientu ģenētisko arhitektūru, dzimumu un vecumu norāda uz šo riska faktoru iekļaušanu gan ārstēšanas plānošanā, gan klīniskajos pētījumos, lai identificētu kognitīvi normālus APOE ε4 nesējus, kas progresē līdz AD (Riedel et al., 2016). Lielāka PRS ietekme gados vecākiem pacientiem var palīdzēt noslāņot indivīdus, lai iegūtu precizitātes zāles, un personām, kuru AD galvenokārt ietekmē APOE, var būt nepieciešama atšķirīga ārstēšana nekā tiem, kurus ietekmē atlikušo variantu poligēnais komponents.

Šajā rakstā sniegtais darbs atbalsta iepriekšējo pētījumu rezultātus. Poligēnās arhitektūras neviendabīgumu dažādos vecumos AD parādīja Lo et al. Autori parādīja, ka pārmantojamība, ko izskaidro 19. hromosoma, bija ievērojami lielāka jaunākiem dalībniekiem (Lo et al., 2019). Līdzīgi rezultāti ir prezentēti arī iepriekšējos Escott-Price pētījumos (Escott-Price et al., 2015, 2017). Turklāt vairāki pētījumi liecina par atšķirībām APOE ietekmes apjomā visā AD riska periodā, APOE ε4 sasniedzot maksimālo efektu vecumā no 60 līdz 79 gadiem (Bickeböller et al., 1997; Bonham et al. , 2016).

Mūsu ceļu asociācijas rezultāti šajā analīzē bija nepārliecinoši. Abām datu kopām APOE efekta lielumi bija lielāki visos 9 ceļos jaunākajā grupā, salīdzinot ar vecāku kohortu; tā kā PRS efekta lielumi, izņemot APOE reģionu, bija lielāki 6 no 9 ceļiem ADNI un 4 no 9 ceļiem KBB. Turklāt "imūnās atbildes aktivizēšanas" ceļa asociācija UKBB neuzrādīja skaidru modeli kā ADNIdata, iespējams, samazinātās statistiskās jaudas dēļ.

Šī pētījuma rezultāti ir jāskata, ņemot vērā dažus ierobežojumus. ADNI ir anamnestiska klīniska populācija, kurā nav ziņots par blakusslimībām, kas būtu jāpielāgo analīzē. Turklāt izlases lielums ir salīdzinoši mazs, īpaši, ja tas ir sadalīts vecuma grupās. Lai novērstu pēdējo ierobežojumu, UKBB tika izmantots replikācijas nolūkos; tomēr UKBB dati ir atkarīgi no AD starpniekservera (vecāku AD). Lai gan iepriekš tika izmantota starpniekservera analīze (Marioni et al., 2018), jāatzīmē, ka UKBB izstrādātāji vecāku AD ir sagrupējuši ar citām demences formām, kuru izplatība dažādās vecuma grupās varētu potenciāli novirzīt mūsu rezultātus. . Tajā pašā piezīmē, šajā pētījumā izmantotais vecāku AD fenotips apvieno AD / demenci abiem vecākiem, lai samazinātu vairākkārtēju testēšanu; tāpēc mūsu modeļos nevarēja ņemt vērā vecāku dzimuma ietekmi. Tomēr mēs atsevišķi pētījām mātes un tēva AD, kas parādīja, ka efekta lielums mātēm ir konsekventi lielāks nekā tēviem. Vēl viens iespējamais ierobežojums ir "patvaļīga" vecuma ierobežojumu izvēle, ko izmanto, lai sadalītu subjektus grupās. Neskatoties uz to, šie ierobežojumi, šķiet, atbilst vecumam, par kuru ziņots iepriekšējos pētījumos, kad APOE ietekme sāka samazināties. Turklāt APOE biežuma samazināšanās gados vecākiem cilvēkiem (Frisoni et al., 1998; Murman et al., 1996; Sando et al., 2008) varētu būt saistīta ar cenzūru, ko izraisīja agrāka AD parādīšanās APOE ε4 nesējiem. Mēs centāmies novērst šo ierobežojumu, sadalot vecākus vecuma grupās, kas jaunāki par 80 gadiem un vecāki par 80 gadiem; tomēr mēs nenovērojām būtiskas atšķirības māšu vai tēvu proporcijā UKBB dalībnieku vidū ar APOE alēlēm. Ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana, lai pārbaudītu iespējamo izdzīvošanas aizspriedumu esamību. Vēl viens ticams izskaidrojums varētu būt tāds, ka APOE ε4 nesējiem, kuri riska vecuma diapazonā no 65 līdz 75 gadiem nav progresējuši līdz kognitīviem traucējumiem, var būt aizsargājoši ģenētiski vai dzīvesveida faktori, kas aizkavē šo progresēšanu.

5. Secinājums

Šajā pētījumā mēs uzsveram, ka gan APOE, gan PRS ir AD riska prognozētāji, kas rada no vecuma atkarīgu ietekmi uz progresēšanu līdz kognitīvajam samazinājumam. Mēs parādām, ka APOE ietekme uz AD risku ir spēcīgāka personām, kas jaunākas par 80 gadiem, turpretim PRS vairāk veicina AD attīstības risku vecumā virs 80 gadiem. Ir pierādīts, ka vecākajā grupā poligēnā riska rādītājs ir tāds pats vai augstāks nekā jaunākajā grupā. Uz vecumu balstītas slimības ģenētiskās arhitektūras riska aplēses varētu palīdzēt slimību modificējošu ārstēšanas un personalizētās medicīnas klīniskajos pētījumos, kad būs pieejamas efektīvas terapijas.

Izpaušanas paziņojums

Autori EBellou, JW un VEP ir sadarbojušies ar CytoxLtd, izmantojot savu Innovate UK grantu finansējumu. PD ir tox Ltd darbinieks.

No: "APOE un poligēna komponenta vecuma atkarīgā ietekme uz Alcheimera slimību", autorsEftychia Bellou u.c