Novecošana un diabēts virza COVID-19 uz priekšu; Dabas un esošo ārstēšanas metožu atklāšana

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Abstrakts

Cilvēka SARS koronavīruss-2(SARS-CoV-2) ir inficējis vairāk nekā 170 miljonus cilvēku visā pasaulē un līdz šim izraisījis vairāk nekā 3,5 miljonus nāves gadījumu. Infekcija izraisa koronavīrusa slimību (COVID-19) visu vecuma grupu cilvēkiem, īpaši diabēta slimniekiem un gados vecākiem cilvēkiem, kuriem ir lielāks inficēšanās un nāves risks. Apmēram 35 procenti pacientu, kas miruši no šīs slimības, bija diabēts. Infekcija 1s ir saistīta ar imūnās atbildes pavājināšanos, hronisku iekaisumu un iespējamu tiešu aizkuņģa dziedzera darbības traucējumu. Šķiet, ka SARS-CoV{11}} infekcijai ir trīspusēja saistība ar diabētu un novecošanu. Covid-19 infekcija izraisa vielmaiņas sarežģījumus, kas var izraisīt diabētu un paātrināt novecošanos veseliem cilvēkiem. Nav skaidri saprotams, kā diabēts palielina infekcijas iespējamību. mēs apkopojam COVID{13}} un diabēta paātrinātas novecošanas mehānismus un iespējamo saistību starp šīm trim slimībām. Dažādas zāļu kandidātes dažādās pirmsklīniskās vai klīniskās attīstības stadijās ļauj mums cerēt uz COVID{15}} terapijas izstrādi, taču līdz šim nav apstiprinātu zāļu šīs slimības ārstēšanai. Šeit mēs izpētījām pretdiabēta un pretnovecošanās dabisko savienojumu potenciālu COVID{18}} ārstēšanā. Mēs esam arī pārskatījuši dažādas terapeitiskās stratēģijas ar augu izcelsmes dabīgiem produktiem, ko var izmantot, lai izārstētu pacientus, kuri ir inficēti ar SARS-CoV-2 un pēcinfekcijas sindromu.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

Ievads

Koronavīrusi ir vīrusu grupa ar vienpavedienu pozitīvās sajūtas RNS genomu, kas izraisa slimības zīdītājiem un putniem. Pašreizējo COVID-19 pandēmiju izraisa cilvēka SARS koronavīruss-2(SARS-CoV-2), kas visā pasaulē jau ir pazīstams ar smagu infekciju un augsto saslimstības un mirstības līmeni trūkuma dēļ. efektīvas terapeitiskās zāles. Šīs pandēmijas izraisītājs SARS-CoV-2 sastāv no četriem proteīniem (1. att.), proti, nukleokapsīda proteīna, smailes proteīna, apvalka proteīna un membrānas proteīna[]. Nukleokapsīdu proteīni (IA att.) ir saistīti ar RNS genomu. Smailes proteīniem (1.B att.) ir daudzfunkcionāla loma koronavīrusa infekcijas ciklā, un tie arī veicina vīrusa iekļūšanu saimniekšūnās. Membrānas proteīniem ir strukturāla loma vīrusa apvalka formas noteikšanā un piedalās vīrusa montāžā. Apvalka proteīns mijiedarbojas ar membrānas proteīnu, veidojot vīrusa apvalku. Infekcija sākas, kad vīrusa smailes proteīns atpazīst saimniekšūnas receptoru, angiotenzīnu konvertējošo enzīmu -2(AKE-2), kas ir galvenais vīrusa infekcijai nepieciešamais proteīns [2], un saistās ar to. Vīruss ir vērsts tikai uz šūnām, kas ekspresē AKE, un tam ir ļoti augsta saistīšanās afinitāte salīdzinājumā ar citiem SARS koronavīrusiem [3]. Šai saistīšanai seko smailu proteīna šķelšanās ar noteiktu proteāžu (TMPRSS2 un furīna) palīdzību, kas noved pie membrānas saplūšanas ar saimniekšūnu. Tas atvieglo vīrusa genoma iekļūšanu saimniekšūnā[4,5]. Vīruss pārņem saimniekmehānismu, lai replicētu savu genomu, un atvieglo vairāku apakšvienību replikāzes-transkriptāzes kompleksa (RTC) veidošanos, kas pārraksta, lai radītu jaunu vīrusa RNS. Ligzdotas subgenomisko RNS (sgRNS) grupas tiek ģenerētas, izmantojot fragmentētu transkripciju, kas pārveido vīrusa strukturālos un papildu proteīnus. Olbaltumvielu sintēze notiek ribosomās, kas pievienotas endoplazmatiskajam tīklam. Vīrusu strukturālie proteīni, t. smaile proteīns, membrānas proteīns un apvalka proteīns tiek ievietoti endoplazmatiskajā retikulumā. Nukleokapsīda proteīns apvienojas ar vīrusa genomu, veidojot nukleoproteīna kompleksu. Cits komplekss, ko sauc par endoplazmas retikuluma-Golgi starpposma nodalījumu (ERGIC), veicina jaunu virionu daļiņu izdalīšanos [2].Cistanche ekstrakts pret radiācijuNobriedis virions tiek ģenerēts Golgi aparātā, kas eksocitozes ceļā tiek pārvietots uz ārpusšūnu telpu [2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 miljoni nāves gadījumu. Izraisošais vīruss var tikt pārnests no cilvēka uz cilvēku, izmantojot elpceļu pilienus vai aerosolu. Tāpat kā vairums citu koronavīrusu, tas izplatās caur elpceļiem. Simptomi var atšķirties no asimptomātiskas līdz augstam drudzim, sausam klepus, kakla sāpēm, elpas trūkumam, nogurumam un garšas vai smaržas zudumam. Visbiežāk izmantotās metodes SARS-CoV-2 infekcijas diagnosticēšanai ietver mutes un rīkles vai nazofaringijas parauga RT-PCR vai antivielu testu. Lai gan antivielu tests var sniegt arī zināmu informāciju par iepriekšējo infekciju [7, 8], tas nespēj atklāt infekciju ļoti agrīnā stadijā. Uz RNS balstīta testa RT-PCR tiek uzskatīta par zelta standartu COVID-19 diagnostikai, jo tas uztver arī agrīnās stadijas infekcijas. RT-PCR piedāvā ļoti standartizētu SARS-CoV-2 RNS noteikšanu; tomēr tas ir neaizsargāts pret viltus negatīvu diagnozi, jo paraugā nav inficētu šūnu vai neprecīza RNS ekstrakcija. Tāpēc nesen tika ierosināti arī alternatīvi protokoli, lai samazinātu viltus negatīvu noteikšanu [8].

Cistanche var novērst novecošanos

Pretvīrusu līdzekļi, kas nākotnē tiks izstrādāti SARS-CoV-2, var būt vērsti uz konkrētiem vīrusa komponentiem, taču, iespējams, rezistence pret šīm pretvīrusu zālēm parādīsies vairāku vīrusu RNS mutāciju un jaunu vīrusu variantu dēļ. Tāpēc terapija, kas vērsta uz saimniekšūnas komponentu, kas regulē vīrusa replikāciju, virionu montāžu un tā izdalīšanos, var pievienot vērtību turpmākai zāļu izstrādei.

Imūnās atbildes reakcija COVID laikā-19

Izpratne par imūnreakciju pret koronavīrusu šobrīd ir ļoti ierobežota; tomēr sagaidāms, ka iznākums būs līdzīgs citām koronavīrusu infekcijām, pamatojoties uz cilvēka SARS-CoV-2 sekvences homoloģiju ar citiem koronavīrusiem un imūno signālu saglabāšanu. Rakstu atpazīšanas receptori (PRR) identificē ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus (PAMP), reaģējot uz vīrusu infekciju. Maksas līdzīgi receptori (TLR) un NOD līdzīgi receptori (NLR) ir daži no PRR piemēriem, kas tiek aktivizēti, reaģējot uz vīrusu infekciju. Šo receptoru iedarbināšanai seko citokīnu veidošanās. I un I tipa interferons ir nozīmīgākie citokīni, kas var ierobežot COVID-19 infekciju. Citi citokīni ir pro-iekaisuma audzēja nekrozes faktors-alfa (TNF-), un interleikīns-1 (IL-1), IL-6 un IL-18 [9,10 ]. "Citokīnu vētra pro-iekaisuma reakcijas dēļ ir novērota arī ar koronavīrusu inficētiem pacientiem, un slimības patogenitāte ir saistīta ar interferona atbildes reakcijas nelīdzsvarotību. Ir nepieciešami vairāk datu un pētījumu, lai izprastu korelāciju starp saimniekorganisma pretvīrusu un iekaisuma reakcijām. Ar COVID{20}} infekciju ir saistītas dažādas blakusslimības, tostarp diabēts, sirds un asinsvadu slimības un hipertensija [10, 11].cistanche herbaVairāki ziņojumi un klīniskie pētījumi liecina, ka COVID{0}} pacientiem ar cukura diabētu nepieciešama intensīvāka aprūpe un viņiem ir mazākas izredzes atveseļoties [12-14]. Vēl viens faktors, kas ir saistīts ar lielāku vīrusu infekciju un slimības smagumu, ir novecošana. Gados vecākiem cilvēkiem ir vāja imūnsistēma, un viņi kopumā ir pakļauti vīrusu infekcijas smaguma pakāpei, un COVID-19 infekcijas gadījumā šādiem pacientiem ir augsta smaguma pakāpe un mirstība.cistanche dzimumlocekļa augšanaInteresanti, ka ir pētījumi, kas atklāja paātrinātu novecošanos pacientiem ar cukura diabētu. Tā kā zāļu izstrāde ir laikietilpīgs process, kas prasa vairākus gadus, kas iet cauri dažādiem pirmsklīniskās un klīniskās izstrādes posmiem, esošos dabiskos savienojumus var izpētīt ārstēšanai, pamatojoties uz zinātnisku pamatojumu. Tāpēc mēs pārskatījām arī augu izcelsmes dabiskos savienojumus, kuriem ir pierādīts potenciāls pretvīrusu, pretdiabēta un pretnovecošanās efekts. Vissvarīgākais ir tas, ka šos savienojumus var droši lietot bez dzīvībai bīstamiem blakusproduktiem vai ķīmiskām reakcijām kopumā.

Cukura diabēts, novecošana un COVID{0}}

Konkrēti, gados vecākiem pacientiem ar cukura diabētu ir ļoti augsts risks saslimt ar SARS-CoV infekciju{1}}. Ir arī ziņots, ka COVID-19 var ieslēgt diabētu personām, kurām iepriekš nav bijis diabēta [8]. Pastāv divvirzienu saistība starp diabētu un COVID-19, jo COVID-19 ne tikai smagi ietekmē hiperglikēmijas patofizioloģiju pacientiem ar cukura diabētu, bet arī padara diabēta pacientus par 50% vairāk pakļauti nopietnu komplikāciju un nāves riskam. salīdzinot ar pacientiem bez cukura diabēta.cistanche salsas priekšrocības,Turklāt diabēta attīstības iespējamība daudzkārt palielinās pēcCOVID-19 sindroma gadījumā (slimības simptomi saglabājas ilgu laiku pat pēc tam, kad pacientam ir negatīvs vīrusa tests)[15].

Pacientiem ar cukura diabētu ir augsts risks saslimt ar citām infekcijām un slimībām, tostarp sirds un asinsvadu slimībām, aizkavētu brūču dzīšanu, pēdu infekcijām un ar acīm saistītiem traucējumiem [16,17]. Diabēta slimniekiem imūnsistēma kļūst novājināta, un T-šūnas un makrofāgi neorganizēti izdala citokīnus, kā rezultātā rodas daudzsistēmu disregulācija. Tiek samazināta interferona (IFN-alfa un IFN-gamma) sintēze un sekrēcija no CD8 plus T-šūnām, un samazinās jaunu dendritisko šūnu un dabisko killer (NK) šūnu populācija, kas vēl vairāk pasliktina imūnreakciju. Turklāt vīruss var izdzīvot ar augstāku glikozes līmeni, tādējādi apgrūtinot slimības likvidēšanu[18]. Arī zemāks IFN-I līmenis (svarīgs pretvīrusu imūnreakcijas faktors) pacientiem ar cukura diabētu, iespējams, ir iemesls lielākai mirstībai COVID{11}} pacientiem ar jau esošu cukura diabētu. Interferonus potenciāli var izmantot vīrusu infekciju ārstēšanai, un ir novēroti iepriecinoši rezultāti, ja infekcijas profilaksei tika lietoti IFN-alfa deguna pilieni[10,19]. Būtu interesanti redzēt, vai COVID pacientu ārstēšana ar interferonu rada atšķirīgu atbildes reakciju diabēta slimnieku un bezdiabēta grupā.

Diabēts arī paātrina bioloģisko novecošanās procesu, un arī diabēta biežums pieaug līdz ar vecumu, jo aptuveni 30 procenti vecāka gadagājuma cilvēku cieš no diabēta [20]. Ir ierosināti dažādi mehānismi, kas izskaidro, kā diabēts attīstās gados vecākiem cilvēkiem un ir saistīts ar novecošanu. Neenzīmu glikācijas procesam ir nozīmīga loma novecošanās progresā. Uzlabotu glikācijas gala produktu (AGE) ražošana, kas veidojas glikozes un olbaltumvielu ķīmiskās mijiedarbības rezultātā, paātrina cukura diabētu [21,22]. Tie uzkrājas organismā un veido šķērssaites ar citām šūnu molekulām. Citi faktori, piemēram, oksidatīvo bojājumu palielināšanās, Na / K ATPāzes aktivitātes paaugstināšanās, kapilāru bazālās membrānas sabiezēšanas pieaugums un DNS attīšanas ātruma samazināšanās diabēta slimniekiem vēl vairāk katalizē bioloģisko novecošanos. Turklāt diabēta saistība ar sirds un asinsvadu slimībām un hipertensiju veicina paātrinātu novecošanās procesu. Vairākos ziņojumos minēts paaugstināts oksidatīvais stress Covid-19 pacientiem [23-25]. Pēc vīrusa iekļūšanas saimniekšūnā imūnsistēma ģenerē makrofāgu un dendrītiskās šūnas, kas rada ROS (reaktīvās skābekļa sugas). Indivīdiem ar samazinātu redoksu līdzsvaru (prooksidanta un antioksidanta attiecība), ROS izraisa šūnu iznīcināšanu. eritrocītu un neitrofilu aktivācija, kas savukārt izraisa elpceļu sprādzienus, veidojot superoksīda radikāļus un ūdeņraža peroksīdu. Šie superoksīdi un peroksīdi izraisa oksidatīvo stresu, kas izraisa "citokīnu vētru" un līdz ar to arī COVID{11}} smagumu [23]. Oksidatīvajam stresam ir arī izšķiroša nozīme diabēta patoģenēzē un attīstībā. Insulīna rezistence šūnās rodas brīvo radikāļu veidošanās dēļ proteīnu neenzimātiskas glikācijas, glikozes oksidācijas un lipīdu peroksidācijas pieauguma dēļ [22]. ROS, kas rodas oksidatīvā stresa dēļ, samazina insulīna signālu pārraidi un izraisa insulīna rezistenci. Šī ROS var izraisīt šūnu mehānismu bojājumus, izraisot DNS, lipīdu, olbaltumvielu un citu šūnu komponentu iznīcināšanu. Šo bojāto komponentu sakraušana izraisa ātrāku novecošanos [26].

Novecošana var apgrūtināt diabēta pārvaldību. Glikozes tolerance krasi samazinās līdz ar vecumu, kā arī samazinās naivu T-šūnu skaits un spēja atpazīt jauno antigēnu. Tiek ietekmēti arī citokīni, piemēram, IL-2 ekspresija un signāla transdukcija. Interferona -1 (IFN-1) ekspresija ir samazināta arī gados vecākiem cilvēkiem. Šūnu mediētās imūnās atbildes samazināšanās vēl vairāk palielina sarežģījumus gados vecākiem cilvēkiem. Šobrīd ir labi dokumentēts, ka gados vecākiem pacientiem ar COVID{5}} ir augsts infekcijas smaguma un nāves risks, kā arī paātrināti novecošanas simptomi. Ir jāturpina izvērtēt, vai bioloģiskās novecošanās un diabēta biomarķierus var izmantot, lai novērtētu COVID intensitāti-19.

Novecošana var izraisīt arī vairākas citas slimības, piemēram, Alcheimera slimību, kurai ir abpusēja patofizioloģiska saistība ar cukura diabētu [27]. Vēl viens ar diabētu, novecošanu un COVID{1}} saistīts aspekts ir saistīts ar dzimumu statistiku. Vīrieši ir jutīgāki pret diabētu [28, 29], kā arī novecošanu [30], un līdzīga vīriešu mirstības tendence ir vērojama arī Covid-19. Tā kā pastāv tieša saistība starp novecošanu, diabētu un COVID-19; pastāv iespēja izmantot vienu terapiju visu trīs slimību kontrolei vienlaikus. Šeit mēs esam apsprieduši vairākus terapeitiskos līdzekļus un dabiskos savienojumus, kurus var potenciāli izpētīt šo slimību ārstēšanai.

Iespējamās terapeitiskās pieejas COVID ārstēšanai-19

Viens no svarīgākajiem aspektiem, kas nav plaši pētīts, ir pēcSARS-CoV-2 infekcijas ietekme uz diabēta un gados vecākiem pacientiem. Vai postkoronavīrusa sindroms paātrina bioloģisko novecošanos asimptomātiskiem pacientiem (apmēram 70 procentiem inficēto cilvēku) un attiecīgi samazina dzīves ilgumu? Tas ir svarīgs jautājums, kas jārisina. Ir ziņojumi, kas parāda paātrinātu muskuļu šūnu nāvi un izraisa kaheksiju atveseļošanās laikā no COVID{5}} [31]. Tiek novērota arī kaheksija, kas saistīta ar vairākām slimībām, tostarp vēzi [32], un tā ir viena no novecošanas un diabēta pazīmēm [32, 33]. Tā kā ir zināms, ka diabēts veicina novecošanos un uzņēmību pret vīrusu infekcijām, efektīvas zāles, kas palīdz COVID{10}} ārstēšanā, var būt pretdiabēta un pretnovecošanās līdzeklis, kas var kalpot kā profilaktisks vai ilgtermiņa risinājums. izvairieties no SARS-CoV{15}} infekcijas izraisītas smaguma pakāpes. Tālāk ir apskatītas dažādas terapeitiskās stratēģijas, kurās izmanto dabiskus savienojumus ar augstu drošības profilu, lai noskaidrotu iespējamās Covid ārstēšanas iespējas-19.

Polifenoli

Tā ir ķīmisko savienojumu grupa, kurā ne tikai ir daudz fenolu kā struktūrvienību un kas ir bagātīgi dabas resursos, piemēram, augos, bet arī var tikt sintezēti ķīmiski. Augu izcelsmes polifenoliem (flavonoīdiem, fenolskābei un stilbēniem) piemīt augsta antioksidanta aktivitāte [34], un tie var palīdzēt pazemināt cukura līmeni asinīs [35]. Vairākiem polifenoliem, piemēram, resveratrolam, kurkumīnam, katehīniem un procianidīniem, ir pretdiabēta īpašības. Ir pierādījumi, ka noteikti polifenoli spēj ne tikai ārstēt vīrusu infekciju [36], bet arī palēnināt novecošanās procesu [37-39]. Ir jāveic vairāk pētījumu

novērtēt polifenolu potenciālu Covid{0}} ārstēšanā, taču polifenoli var piedāvāt vairākus potenciālos līdzekļus, kurus var izpētīt, lai novērstu un ārstētu vīrusu infekciju.

Resveratrols

Resveratrols (3,5,4'-trihidroksi-trans-stilbēns) (2.A attēls) ir polifenols, ko var dabiski iegūt no augiem, piemēram, mellenēm, vīnogām un dzērvenēm, un tas ir atrodams arī sarkanvīnā. In vitro pētījumi ir parādījuši, ka resveratrols var potenciāli kavēt jaunu elpceļu vīrusu, īpaši MERS vīrusa, replikāciju [40,41]. Ir zināms, ka resveratrols ir arī efektīvs pret iekaisumu, kavējot TNF- -inducēto efektu un IL-6mRNS ekspresiju [42]. Turklāt ir pierādīts, ka resveratrols samazina TNF-pre-mRNS splicēšanu zivīs, lai mazinātu iekaisumu. Turklāt tas aptur fosfodiesterāzes (PDE) (galvenokārt PDE3B, PDE8A un PDE10A) aktivitāti, kas noārda ciklisko adenozīna monofosfātu (cAMP) molekulas.cistanche tubulosa dosage redditIr zināms, ka cAMP ir izšķiroša loma glikozes un insulīna sekrēcijā. Intracelulārā cAMP palielināšanās veicina šūnu signalizācijas ceļus, kas palielina insulīna līmeni un uzlabo šūnu funkcijas. Ir pierādīts, ka resveratrolam piemīt pretvīrusu aktivitāte, mērķējot uz vīrusa nukleokapsīda proteīnu.

Resveratrols modulē sirtuīnu (SIRT1) aktivitāti, kas kontrolē ar novecošanos saistītos ceļus. Signalizācijas kaskāde izraisa mitohondriju aktivitātes palielināšanos un samazina oksidatīvā stresa ietekmi organismā. Tas arī inhibē šūnu adhēzijas molekulas un iekaisuma marķierus, piemēram, NF-KB. Tas ir saistīts arī ar NO (slāpekļa oksīda) ražošanas palielināšanos, kas veicina asinsvadu relaksāciju. Tas arī uzlabo tauku mobilizāciju, taukskābju oksidāciju, lipolīzi, svara zudumu un vispārējo pretnovecošanās efektu [43].

Kurkumīns

Kurkumīns (diferuloilmetāns) (2.B attēls) ir dabisks polifenola savienojums, kas atrodas kurkumā. Tam piemīt antioksidanta aktivitāte, tas nomāc NF-KB aktivitāti, palielina p53 aktivitāti, un tāpēc tam ir antikancerogēna raksturs [44, 45]. Ir pierādīts, ka tas uzlabo insulīna rezistenci un uzlabo hiperglikēmiju. Tas regulē adiponektīnu, kas regulē glikozes un taukskābju oksidāciju. Tā pretiekaisuma un antioksidanta īpašības padara to par potenciālu pretnovecošanās savienojumu.

Kā liecina daži in silico pētījumi [46-48], kurkumīns var inhibēt SARS-CoV-2 infekcijas. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu kurkumīna kā pretvīrusu zāļu potenciālu. Tiek ierosināts, ka molekulārā līmenī tas darbojas, izmantojot divus dažādus mehānismus. Pirmajā mehānismā tas inhibē vīrusa smaile proteīna un saimniekproteīna mijiedarbību. Tam ir saistīšanās afinitāte gan pret vīrusa S-proteīnu (receptoru saistošais domēns), gan ar saimniekproteīnu ACE-2, proteīnu, kas nepieciešams vīrusa saistīšanai ar saimniekšūnām. Saimnieka un vīrusa mijiedarbības šķēršļi var novērst vīrusa pavairošanu un izplatīšanos organismā. Kurkumīns var vēl vairāk modulēt diabētu, palielinot AKE-2 proteīna ekspresiju, kas veicina palielinātu insulīna sekrēciju aizkuņģa dziedzerī.

Kurkumīnam ir arī potenciāls regulēt angiotenzīna II-AT1 receptoru signālu ceļa pro-iekaisuma iedarbību, kas samazina elpošanas traucējumus un tādējādi var tikt izmantots vīrusu infekcijas ārstēšanai. Tas vēl vairāk modulē pro un pretiekaisuma citokīnu, piemēram, IL-6, IL-8 un IL-10 aktivitāti, un mazina citokīnu vētru, kas notiek COVID-19 laikā. [49]. Viena no citokīna funkcijām ietver reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, regulējot NADPH oksidāzi leikocītos. Citokīnu modulācija un diabēts ir arī savstarpēji saistīti, jo neparasta citokīnu, piemēram, IL-6, ražošana ir saistīta ar insulīna rezistenci [50]. Tāpēc mēs esam iepazīstinājuši ar to, kā kurkumīns var iedarboties pret vīrusu infekciju, diabētu un novecošanu, izmantojot pārklāšanās ping signālu ceļu un kopīgus starpniekus.

Katehīni (flavanols)

Tie ir antioksidanti, piemēram, flavonoīdi tējā, kakao un ogās. Ķīmiski tiem ir divi benzola gredzeni, heterociklisks dihidropirāns un gredzens ar hidroksilgrupu uz oglekļa -3 daļas (2. att. C). Tēja satur dažādu veidu katehīnus, taču zaļajā tējā atrodamais epigallokatehīna-3-galāts (EGCG) ir viens no daudzsološākajiem katehīniem, kas tiek apsvērti COVID-19 slimības ārstēšanā [51]. Iepriekš tas ir izrādījies veiksmīgs pret cūku reproduktīvā un respiratorā sindroma vīrusa (PRRSV) infekciju [52]. Pētījumi liecina, ka katehīni var palīdzēt glikozes homeostāzē. Turklāt tie palīdz no insulīna atkarīgo GLUT4 transportētāju pārvietošanā. Molekulārās simulācijas pētījumi ir parādījuši, ka katehīniem ir divkārša saistīšanās afinitāte pret vīrusa S-proteīnu un ACE{11}} receptoriem. Turklāt ir pierādīts, ka tējas katehīni palīdz samazināt oksidatīvo stresu eritrocītos, mazinot malondialdehīda (MDA) līmeni un aizsargājot membrāna-SH grupu no oksidēšanās.

Procianidīni

Procianidīni veidojas no flavonoīdu (katehīnu, epigallokatehīna, epikatehīna un gallokatehīna) oligomerizācijas vai polimerizācijas (att. 2D). Tie samazina IL-6 un MCP-1 aktivitāti un pārregulē adipokīna un adiponektīna koncentrāciju, kam piemīt pretiekaisuma iedarbība. Ir zināms arī, ka tie izraisa GLUT4 translokāciju, pārregulējot AMP kināzes (AMPK) un insulīna signalizācijas ceļus [53].

Ir pierādīts, ka procianidīniem piemīt pretvīrusu īpašības pret SARS-CoV-2 infekciju. Skaitļošanas pētījumi ir parādījuši, ka procianidīnam B2 ir afinitāte pret SARS-CoV-2 proteāzi [54]. Tā kā proteāzes ir iesaistītas poliproteīna proteolītiskajā apstrādē un tām ir nozīmīga loma vīrusa replikācijā saimniekšūnās, saistīšanās afinitāte ar procianidīniem var palīdzēt kontrolēt SARS-CoV{7}} infekciju. Procianidīniem kopā ar resveratrolu piemīt pretnovecošanās īpašības, regulējot AMPK un sirtuīna -1 aktivitāti, kas ir iesaistīti ceļos, kas saistīti ar metabolisma modulāciju.

Theaflavīns

Teaflavīni ir polifenoli (2. E att.), kuriem ir augsta antioksidanta un antihiperglikēmiskā aktivitāte. Tas pastiprina heksokināzes, piruvāta kināzes un glikozes -6-fosfāta dehidrogenāzes enzīmu aktivitātes, kas iesaistītas glikozes metabolismā. Tas pārregulē glikogēna sintāzi, kas uzlabo glikogēna saturu aknās un muskuļos [55]. Tas vēl vairāk samazina glikoneoģenēzi un glikogenolītisko enzīmu aktivitātes.

Šiem polifenoliem ir potenciāls saistīties ar vīrusa smailu proteīnu (receptoru RBD proteīnu) un inhibēt saimnieka un vīrusa asociāciju, kā liecina skaitļošanas pētījumi [56], taču ir jāveic in vitro un klīniskie pētījumi, lai novērtētu šo savienojumu efektivitāti pret. vīruss. Šo savienojumu antioksidanta un brīvos radikāļus attīrošās īpašības [57] ļauj tiem kļūt par potenciāliem pretnovecošanās savienojumiem. Tie modulē eritrocītu malondialdehīda (MDA), intracelulāri reducētā glutationa (GSH) un plazmas membrānas redokssistēmas (PMRS) enzīmus.

Metformīns

Metformīns ir antihiperglikēmisks līdzeklis, kam piemīt pleiotropiskas funkcijas cilvēkiem bez būtiskām blakusparādībām (2.F attēls). Metformīnu galvenokārt lieto diabēta ārstēšanai, un tas ir pārbaudīts aknu slimību, sirds un asinsvadu slimību, aptaukošanās un vēža ārstēšanai [58]. Zāles aktivizē AMPK aknu šūnās, kā rezultātā muskuļos tiek uzņemta glikoze. Metformīns arī inhibē TNF-, kas izraisa pretiekaisuma reakciju un tādējādi kontrolē "citokīnu vētru", kas ir viens no galvenajiem notikumiem COVID{6}} smaguma pakāpes laikā. Ir vairāki dažādi veidi, kā metformīns var kavēt koronavīrusa aktivitāti [59].

Metformīns var kavēt vīrusa-saimnieka-šūnu mijiedarbību, veidojot metformīna-AMPK-ACE-2 kompleksu. Vīrusa smailes proteīna saistīšanās ar AKE-2 ir pirmais infekcijas solis. Smailes proteīna un AKE-2 receptorus saistošais domēns (RBD) mijiedarbojas viens ar otru normālas vīrusu infekcijas laikā. Metformīns inhibē šo vīrusa-saimnieka-šūnu asociāciju, kā arī palielina AKE-2 proteīna aktivāciju. Metformīns fosforilē ACE-2 proteīnu, aktivizējot AMPK. Šī fosforilācija steriski kavē vīrusa proteīnu saistīšanos ar ACE-2 receptoriem un tādējādi pārtrauc to saistību [59, 60].

Turklāt metformīnam piemīt pretnovecošanās aktivitāte, kas ir arī saistīta ar paaugstinātu AKE-2 proteīna ekspresiju [59]. ACE-2 proteīns katalizē angiotenzīna II pārvēršanos par angiotenzīnu, kas, kā zināms, samazina ROS veidošanos un apoptozi. Tāpēc kopumā metformīns ir potenciāls kandidāts, ko var izmantot pretdiabēta, pretvīrusu un pretnovecošanās efektiem ar labu drošības profilu[60].

Metformīns var arī kavēt mTOR ceļu, kas ir galvenais ceļš, kas iesaistīts vairāku citu vīrusu patoģenēzē [61]. Metformīns kavē šo ceļu, modulējot aknu kināzi B1 (LKB1), kas negatīvi kontrolē mTOR signālu kaskādi [62]. Metformīns arī inhibē AKT (proteīna kināzes B) ekspresiju, kas ir mTOR ceļa aktivators. Metformīnam piemīt pretnovecošanās potenciāls, un tas vēl vairāk samazina vājumu un palielina vecāka gadagājuma cilvēku ilgmūžību.

Rapamicīns

Tā kā mTOR ceļš ir saistīts ar vairākām vīrusu infekcijām, mTOR inhibitors rapamicīns nesen tika ierosināts COVID{0}} slimības ārstēšanai [63]. Rapamicīns var būt efektīvs COVID-19 ārstēšanā, pateicoties tā pretnovecošanās un aptaukošanās iedarbībai, kā arī proteīnu un lipīdu sintēzes inhibējošajai iedarbībai [63]. Lai gan sākotnēji rapamicīns tika aprakstīts kā pretsēnīšu līdzeklis, vēlāk tika atklāts, ka tas darbojas arī kā imūnsupresīvs līdzeklis. Tas ir izmantots nieru vēža un citu cieto audzēju ārstēšanai. Dažādos pētījumos ir pierādīts, ka rapamicīns nomāc audzēju un endotēlija šūnu dzīvotspēju un proliferāciju. Pēdējās desmitgades laikā ir kļuvis skaidrs, ka mTORC1 farmakoloģiskās inhibīcijas samazināšana ar rapamicīnu aizkavē novecošanos. Ir pierādīts, ka rapamicīns ir efektīvs pret ar vecumu saistītu slimību, tostarp Alcheimera slimības, peļu modeļiem. Rapamicīna izraisīts peļu dzīves ilguma palielinājums ir novērots, lietojot devas bez pamanāmām blakusparādībām. Tā kā tas ir imūnsupresants, tas samazina arī citokīnu, piemēram, IL-6, IL-2 un IL-10 sekrēciju, un potenciāli var samazināt citokīnu vētras intensitāti COVID gadījumā-19 pacientiem. Ir arī vairāki in silico pētījumi, kas identificē mTOR kā vienu no centrālajām COVID molekulām-19, pamatojoties uz datiem par citām cilvēka koronavīrusa infekcijām, izmantojot tīklā balstītu zāļu atkārtotas izmantošanas modeli. Tādēļ var apsvērt iespēju izmantot mazas rapamicīna devas kā terapiju COVID-19 ārstēšanai, tomēr, pirmkārt, tā ir jāpārbauda ar vīrusu inficētām šūnām pirmsklīniskajos pētījumos un pēc tam jāveic klīniskie pētījumi Covid-19 pacienti.

Dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP4) inhibitori

Dipeptidilpeptidāze-4 (CD26 jeb adenozīna deamināzes kompleksais proteīns 2) ir II tipa transmembrānas glikoproteīns, kas parasti tiek ekspresēts uz šūnu virsmām un, kā zināms, ir iesaistīts imūnregulācijā, signālu pārvadē un apoptozē. Tam ir spēcīga saistīšanās afinitāte pret vīrusu, un tā var darboties kā kopreceptors kopā ar AKE-2 proteīnu, lai ierosinātu infekciju. Ir labi izpētīts, ka DPP4 beta-propellera domēns saistās ar MERS-CoV vīrusa smaiļu proteīnu, kam ir būtiskas līdzības ar citiem koronavīrusiem. DPP4 samazina GLP-I (zarnu izcelsmes inkretīnu) un GIP (no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīdu), kas modulē insulīna sekrēciju. Tādējādi DPP4 inhibīcija palielina insulīna sekrēciju. Tas vēl vairāk izraisa T-šūnu aktivāciju, kā rezultātā palielinās CD86 ekspresija, NF-kB ceļš, šūnu adhēzija, ķīmijakses modulācija un apoptoze. DPP4 inhibitoram linagliptīnam (2.G att.) ir pētītas tā pretnovecošanās īpašības. Lai gan sākotnējie pētījumi uzsvēra, ka tā vērtība ir mazāk perspektīva pret COVID{19}} ārstēšanu, ir jāiegūst vairāk datu un analīzes, lai izdarītu secinājumu.

Cianobaktēriju un fitoķīmiskie produkti

Ir zināms, ka noteiktiem zilaļģu metabolītiem (lektīniem, sulfētiem polisaharīdiem, alkaloīdiem) ir pretvīrusu iedarbība, un tos var izmantot kā daudzsološus terapeitiskos līdzekļus pret koronavīrusa infekciju. Turklāt ir tādi fitoķīmiskie produkti kā spermidīns un spermīns, kas var mērķēt uz mTOR un autofagosomu signalizācijas ceļiem un kurus var izpētīt koronavīrusa infekcijas ārstēšanai [64]. Daži no fito savienojumiem, piemēram, kvercetīna atvasinājumi un flavonoīdi, ir vērsti pret vīrusu proteāzēm, kas nepieciešamas vīrusu izplatībai [65]. Tie var darboties arī kā potenciāls pretdiabēta līdzeklis. Kopumā šie dabiskie produkti ir jāizpēta kā alternatīva sintētiskajām zālēm COVID-19 ārstēšanai, kas var arī izārstēt diabētu un novecošanos.

Mērķtiecīga vīrusa un saimnieka membrānas mijiedarbība ar dabīgiem savienojumiem

Membrānas lipīdu sastāvam [66, 67] vai tādiem mikrodomēniem kā lipīdu plosti ir svarīga loma diabēta, novecošanās un koronavīrusa infekcijas regulēšanā [68, 69]. Proti, cilvēka AKE-2 proteīns ir transmembrānas proteīns ar atlikumiem 741-761, kas veido transmembrānu domēnu. Transmembrānas domēna loma vīrusu infekcijas ciklā nav detalizēti izpētīta [70]. Atskatoties uz pētījumiem, kas publicēti par SARS koronavīrusu un saistītajiem vīrusiem, ir pierādījumi, kas liecina par vīrusu proteīnu mijiedarbību ar dažādu saimnieka proteīnu transmembrānas reģioniem. Ir zināms, ka SARS koronavīrusa Orf3a proteīns mijiedarbojas ar kaveolīnu [71]. HIV-1 infekcijas gadījumā ir zināms, ka HIV-1 VpU proteīna transmembrānas domēns veido oligomēru, un oligomerizācija, šķiet, ir vai nu Golgi reģions, vai intracelulāras pūslīši [72]. Ir pētījumi, kas parādīja šūnu virsmas molekulu CD80 un CD86 zudumu antigēnu prezentējošās šūnās HIV infekcijas laikā un liecina par membrānas iesaistīšanos [73]. Turklāt HIV1-Vpu proteīns mijiedarbojas. ar CD74 un modulē galveno II klases histokompatibilitātes kompleksu, kas prasa membrānas un ER-Golgi kompleksa iesaistīšanos [74].

Izmantojot in silico metodes, mēs izpētījām ACE{{0}} transmembrānas domēna iespējamo lomu COVID-19 vīrusu infekcijā. Mēs izvirzījām hipotēzi, ka SARS-CoV-2(D614G) mutācija var ietekmēt saistīšanos ar ACE-2 transmembrānu domēnu un mutācijas forma var kļūt lipīgāka. Lai pārbaudītu savu hipotēzi, mēs ieguvām paredzamo modeli ACE-2(transmembrānas domēnam) un vīrusu smaile proteīnam, izmantojot attiecīgi swissdock un I-TASER serverus. Turklāt, izmantojot HawkDock serveri, tika iegūta proteīna-olbaltumvielu mijiedarbības modelēšana un kompleksa saistīšanās brīvā enerģija (ACE-2 mijiedarbībai ar native un D614G mutācijas smaile proteīnu). Cilvēka AKE-2 un vīrusa smailes proteīna asociācijas nesaistīšanās enerģijas izmaiņas savvaļas tipa un D614G mutantam tika noteiktas kā -40,6 kcal/mol un -48,0 kcal/ mol, attiecīgi(3. att.). Lielā atšķirība saistīšanās afinitātē pret savvaļas tipu un mutantu formu izskaidro, kāpēc pēdējā var kļūt lipīgāka. Mūsu skaitļošanas pētījums arī parāda, ka membrānas lipīdiem var būt svarīga loma koronavīrusa inficētībā. Dabiski savienojumi, piemēram, flavonoīdi, var ietekmēt lipīdu plostu veidošanās un vīrusu replikācijas regulēšanu. Tādējādi šos savienojumus var izmantot, lai, iespējams, mērķētu uz membrānas lipīdiem un tādējādi kontrolētu vīrusa izplatību.

Secinājums

COVID-19 slimība, pandēmija, ko izraisa cilvēka SARS CoV-2, ir skārusi cilvēkus vairāk nekā 196 valstīs ar vairāk nekā 170 miljoniem gadījumu un vairāk nekā 3,5 miljoniem nāves gadījumu. COVID uzliesmojums{6}} ir pakļāvis pasaules iedzīvotājus vīrusu infekcijām, un diabēta slimnieki un vecāka gadagājuma cilvēki saskaras ar augstu mirstības līmeni salīdzinājumā ar jaunākajiem iedzīvotājiem. Turklāt nav zināms, kā indivīda veselība tika ietekmēta pēc atveseļošanās ilgtermiņā. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka asimptomātiskiem pacientiem un veseliem indivīdiem, kuri vienreiz ir bijuši pakļauti vīrusam, var būt ilgstoša ietekme [15]. Ir jāturpina pētīt, kā infekcija ietekmē paātrinātu novecošanos vai diabēta rašanos.

Molekulārā līmenī krustojas ceļi, kas regulē diabētu, novecošanos un COVID{0}}. Oksidatīvais stress un imūnās atbildes reakcijas pazemināšanās bieži ir saistītas ar visām trim slimībām. Slimību komplikācijas izraisa daudzu citu slimību rašanos; piemēram, diabēts ir saistīts arī ar sirds un asinsvadu problēmām, acu slimībām, neiropātiju un nefropātiju, kā arī citām ilgstošām komplikācijām [17]. Tāpat novecošana palielina sirds un asinsvadu traucējumu, vēža un artrīta iespējamību. Koronavīrusa infekcija var izraisīt arī septisku šoku, akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS), garīgu distresu un locītavu sāpes. Tāpēc ir ļoti svarīgi izpētīt šo slimību krustpunktu un atrast veidus, kā šīs slimības pārvaldīt un izārstēt piemērotā laikā. Ideālam terapeitiskam kandidātam jāspēj mērķēt uz kopīgiem ceļiem un kopā kontrolēt šīs slimības, vienlaikus kavējot SARS-CoV-2 replikāciju, tā montāžu un atbrīvošanos no inficētajām šūnām. Ir zināms, ka dažādi galvenie ceļi, tostarp AKT un mTOR ceļš, regulē diabētu un novecošanos, un ir pierādīts, ka tos modulē vīrusi, piemēram, A gripa, lai vīruss izdalītos no šūnas. Daudziem vīrusiem, tostarp cilvēka herpesvīrusam (HHV), ir jāaktivizē AKT, izdzīvošanu veicinoša proteīnkināze, lai izplatītos ar vīrusu inficētas šūnas. Ar vīrusu inficētu šūnu pavairošana prasa arī mTOR ceļa aktivizēšanu. Vairākos pētījumos ir pierādīts, ka mTOR inhibitors Rapamicīns inhibē arī vīrusu proteīnu sintēzi un var kavēt būtisku posmu, kas nepieciešams jaunās vīrusa daļiņas sintēzei.

Turklāt ir dabiski esošie savienojumi, kas ietekmē vīrusa saistīšanos ar saimniekreceptoriem un ietekmē molekulāro mijiedarbību, kas nepieciešama vīrusa replikācijai un atbrīvošanai. Šie dabiskie savienojumi labi saistās ar AKE-2 un citiem nepieciešamajiem proteīniem, kas nepieciešami infekcijai. Mēs esam arī ierosinājuši, ka katehīna atvasinājumi var darboties kā potenciāli SARS-CoV-2 infekcijas inhibitori un palīdzēt kontrolēt COVID-19 smagumu. Kopumā tas ir jāsaprot un jāapsver, lai atlasītu efektīvus terapeitiskos līdzekļus no esošā potenciālo savienojumu kopuma. Dažādi augu izcelsmes dabiskie savienojumi, piemēram, resveratrols, kurkumīns, katehīns, procianidīni, teaflavīns un esošās zāles, piemēram, metformīns, un DPP4 inhibitori (4. att.) ir potenciālie kandidāti, kurus var pārbaudīt COVID ārstēšanai.{7} } kā liecina dažādi in silico, in vitro un in vivo pētījumi. Ar šīm esošajām molekulām ir jāveic plaši eksperimenti, lai pārbaudītu to potenciālu COVID{8}} un pēckoronavīrusa sindroma ārstēšanā.

Šis raksts ir izvilkts no vietnes Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7