Alkoholam specifiskā atmiņas atjaunošanas un recidīva transkripcijas dinamika 1. daļa

Recidīvu, kas ir kritiska problēma alkohola atkarībā, var mazināt, pārtraucot ar alkoholu saistītās atmiņas. Tiek uzskatīts, ka atmiņas īslaicīgi destabilizējas, kad tās tiek atgūtas konsolidācijas procesa laikā.

Alkohola atkarības un atmiņas attiecības ir karsti apspriests temats. Daudzi cilvēki uzskata, ka pārmērīga alkohola lietošana var sabojāt smadzeņu darbību un izraisīt atmiņas zudumu, taču realitāte nav tik vienkārša.

Alkohols ir neirotoksīns, un pārmērīga dzeršana var sabojāt smadzeņu šūnas, izraisot izziņas pasliktināšanos un iespējamus apstākļus, piemēram, amnēziju. Tomēr mērena dzeršana var būt noderīga atmiņai. Pētījumi liecina, ka, katru dienu izdzerot vienu līdz divas glāzes sarkanvīna, var uzlabot izziņas un atmiņas prasmes.

Sarkanvīna sastāvdaļas var uzlabot asinsvadu veselību, uzlabot asins plūsmu un palielināt skābekļa piegādi, kas ir ļoti svarīgi smadzeņu veselībai. Turklāt alkohols var stimulēt smadzeņu šūnas ražot jaunus neironus, paātrināt nervu reģenerācijas procesu un uzlabot smadzeņu savienojumus un mācīšanās spējas, tādējādi uzlabojot atmiņu. Bet tas darbojas tikai ar mēru. Pārmērīga dzeršana var izraisīt smadzeņu bojājumus.

Tāpēc, ja esat alkoholiķis un vēlaties uzlabot atmiņu, vislabāk ir pārtraukt dzeršanu vai samazināt dzeramo daudzumu. Tajā pašā laikā jūs varat arī nodrošināt veselīgu uzturu, ēdot vairāk pārtikas produktu, kas uzlabo atmiņu, piemēram, sojas pupiņas, zivis, citronus, zaļos dārzeņus u.c., un veicot pareizu garīgo apmācību, piemēram, apgūstot jaunas prasmes un lasot grāmatas, veicināt smadzeņu darbību un atmiņu. Tas ne tikai uzlabos alkoholiķu veselību, bet arī palīdzēs padarīt smadzenes veselīgākas un uzlabot dzīves kvalitāti. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Maltās gaļas efektivitāti nodrošina tās dažādas aktīvās sastāvdaļas, tostarp skābe, polisaharīdi, flavonoīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību dažādos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Šeit mēs sniedzam pierādījumus par unikālu transkripcijas dinamiku, kas ir alkohola atmiņas atjaunošanas pamatā. Izmantojot peles vietas kondicionēšanas procedūru, mēs parādām, ka alkohola atmiņas izguve palielina tūlītēju agrīnu gēnu mRNS ekspresiju muguras hipokampā un mediālajā prefrontalgarozā un ka alkohola meklēšanu atceļ pēc izguves nespecifiska gēnu transkripcijas inhibīcija, vai samazinot ARC ekspresiju, izmantojot antisense-oligodeoksinukleotīdus.

Tomēr, tā kā atmiņu iegūšana par dabisku atlīdzību (saharozi) arī palielināja to pašu tūlītējo un agrīno gēnu ekspresiju, mēs pētījām alkoholam specifiskas transkripcijas izmaiņas, izmantojot RNS sekvencēšanu.

Mēs atklājām unikālu transkripcijas pirkstu nospiedumu, ko aktivizēja alkohola atmiņas, jo šīs ar plastiskumu saistīto gēnu kopas ekspresija netika mainīta ar saharozes atmiņas izgūšanu.
Mūsu rezultāti liecina, ka alkohola atmiņas var aktivizēt divas paralēlas transkripcijas programmas: viena ir iesaistīta atmiņas atjaunošanā kopumā, bet otra ir īpaši aktivizēta alkohola atmiņas apstrādes laikā.

IEVADS

Alkohola lietošanas traucējumi (AUD) ir kaitīgs neiropsihisks traucējums ar smagu medicīnisku, sociālu un ekonomisku slogu [1], taču pieejamā farmakoterapija ir ierobežota [2]. Gandrīz 70% pacientu atkārtojas pirmajā abstinences gadā [3], atzīmējot recidīvu kā galveno klīnisko izaicinājumu.

Recidīvu bieži izraisa tieksme pēc alkohola, ko izraisa vide un norādes, kas iepriekš bija saistītas ar alkoholu [4]. Tāpēc sagaidāms, ka atmiņu traucējumi, kas izraisa ar alkoholu saistītu uzvedību, samazinās vai pat novērsīs norādes izraisītu recidīvu [5, 6].
Arvien vairāk tiek pieņemts, ka labi konsolidētas atmiņas var atkārtoti aktivizēt pēc izguves.

Iegūtās atmiņas tiek īslaicīgi destabilizētas un pēc tam atkārtoti stabilizētas, ko sauc par atkārtotu konsolidāciju [7–11]. Tādējādi atmiņas atkārtota aktivizēšana ierosina īslaicīgu "atkārtotas konsolidācijas logu", kas ilgst dažas stundas, kura laikā atmiņa ir labila noteiktām manipulācijām [7, 8, 11, 12].

Patiešām, tika pierādīts, ka iejaukšanās zāļu atmiņu konsolidācijā vājina to turpmāko izpausmi un signālu izraisītu recidīvu, tādējādi nodrošinot potenciālu recidīvu novēršanas stratēģiju [13, 14].

Lai gan precīzi mehānismi, kas ir reaktivēto narkotiku atmiņu apstrādes pamatā, vēl nav raksturoti, narkotiku un alkohola atmiņu atkārtota konsolidācija parasti tika pārtraukta NMDA [15–17] orbeta-adrenerģisko receptoru [17, 18] inhibīcijas dēļ; vai arī novēršot proteīnu sintēzi [5, 10, 15].

Saskaņā ar nesenajiem bailēm un narkotiku atmiņas pētījumiem, atmiņas atjaunošanai ir nepieciešama ne tikai proteīnu sintēze, bet arī gēnu transkripcija [19]. Turklāt dažu tūlītēju agrīnu gēnu (IEG), tostarp Arc, kas kodē ar aktivitāti regulētu citoskeletu saistītu proteīnu un transkripcijas faktoru kodējošo Egr1 (Zif268), transkripcija bija saistīta ar dažāda veida atmiņas [19–22] atkārtotu konsolidāciju, kas nozīmē, ka līdzīga dinamika varētu kontrolēt alkohola atmiņu konsolidāciju.

Līdzīgi mēs iepriekš parādījām, ka rapamicīna kompleksa 1 (mTORC1), kas kontrolē dendritisko proteīnu apakškopas sintēzi [23], mehāniskā mērķa inhibēšana traucēja alkohola atmiņu konsolidāciju[5], un papildu pētījumi ir parādījuši, ka tas arī traucēja. tādējādi tiek nostiprinātas atmiņas, kas saistītas ar bailēm [24] vai ar barības vielām pēc norīšanas [25].

Tomēr ir arī pierādījumi, ka daži alkohola meklēšanas pamatā esošie mehānismi var atšķirties no tiem, kas kontrolē dabiskās atlīdzības meklēšanu [5, 26–28]. Turklāt ir pierādījumi, ka atmiņas par dažādām atlīdzībām (tostarp dažādu narkotiku lietošanu) tiek apstrādātas atšķirīgi [29–32].

Tāpēc alkohola atmiņas atjaunošanai var būt raksturīgs unikāls transkripcijas profils.

Tādējādi mēs centāmies noteikt transkripcijas dinamiku, kas ir pamatā alkohola atmiņas atjaunošanai muguras hipokampā (DH) un mediālajā prefrontalkorteksā (mPFC) [5, 33, 34], smadzeņu reģionos, kas ir saistīti ar alkohola lietošanas traucējumiem [35, 36] un veidošanā. , saglabāšana un atmiņu par narkotikām izpausme [5, 37, 38].

REZULTĀTI

Alkohola atmiņas atjaunošana ir atkarīga no de novo ģenētiskās transkripcijas DH

Lai gan ir noskaidrots, ka alkohola atmiņu atjaunošanai ir nepieciešama de novo proteīnu sintēze [5, 15], joprojām nav skaidrs, vai tā ir atkarīga arī no de novo ģenētiskās transkripcijas.

Tāpēc mēs novērtējām gēnu transkripcijas lomu alkohola atmiņas atjaunošanas laikā DH — smadzeņu reģionā, kas saistīts ar alkohola lietošanas traucējumiem [35] un ir iesaistīts zāļu atmiņas veidošanā, saglabāšanā un ekspresijā [37, 38], kā arī atmiņas atjaunošanai [39, 40]. ].

Lai veidotu ar alkoholu saistītas atmiņas, mēs izmantojām ar alkoholu saistītās vietas izvēles (CPP) paradigmu.

Šī paradigma ir izmantota, lai pārbaudītu alkohola pastiprinošās īpašības, kā arī izpētītu tādu atmiņu apstrādi un uzturēšanu, kas grauzējiem izraisa recidīvu pēc alkohola lietošanas [41, 42], īpaši DH [43].

Lai novērtētu hipokampu gēnu transkripcijas lomu alkohola atmiņas atjaunošanā, mēs veidojām ar alkoholu saistītas atmiņas spirta-CPP procedūrā, kondicionējot vienu CPP aparāta nodalījumu ar alkoholu (1. att., eksperimentālais dizains).

Dienu pēc tam, kad CPP testā tika apstiprināta stingra priekšroka ar alkoholu savienotajam nodalījumam, peles uz 3 minūtēm tika atkārtoti pakļautas spirta pāra nodalījumam, lai atgūtu ar alkoholu saistītās atmiņas, kā mēs iepriekš parādījām [44, 45].

Tūlīt pēc atmiņas izgūšanas aktinomicīns D (4 µg/µl; 0,5 µl katrā pusē) vai nesējs tika ievadīts DH [19]. Aiztures testā, kas tika veikts 24 stundas vēlāk, mēs atklājām, ka pelēm, kuras saņēma pēcatgūšanas aktinomicīnu D, netika konstatēts alkohola-CPP, turpretim pelēm, kas tika ārstētas ar nesēju, priekšroka bija augsta ar alkoholu saistītajam nodalījumam (1.B attēls; skatīt S1 attēlu par atsevišķiem datiem). .

Tādējādi gēnu transkripcijas kavēšana DH pēc atmiņas izguves izraisīja alkohola-CPP zudumu, kas liecina, ka alkohola atmiņas atjaunošanai ir nepieciešama denovo gēna transkripcija DH.

1. att. Transkripcijas inhibīcija muguras hipokampā pēc alkohola lietošanas atmiņas izgūšana izjauc alkohola kondicionētās vietas izvēles (CPP) izpausmi. Shematisks eksperimenta dizaina un laika grafika ilustrācija.

Aktinomicīns D (4 µg/µl) tika abpusēji ievadīts peļu muguras hipokampā tūlīt pēc alkohola atmiņu iegūšanas. B Vietas izvēles rādītāji, kas izteikti kā vidējie ± SEM no laika, kas pavadīts alkoholam pārī savienotajā nodalījumā.

Peles, kurām bija stiprs alkohols CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) atmiņas izgūšanas laikā zaudēja alkohola vietas izvēli. sekoja aktinomicīnaD, nevis nesēja, iekšēja DH infūzija (jauktā modeļa ANOVA: tests X ārstēšana (F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: CPP tests 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 vienai grupai).

Lai novērtētu hipokampu gēnu transkripcijas lomu alkohola atmiņas atjaunošanā, mēs veidojām ar alkoholu saistītas atmiņas spirta-CPP procedūrā, kondicionējot vienu CPP aparāta nodalījumu ar alkoholu (1. att., eksperimentālais dizains).

Dienu pēc tam, kad CPP testā tika apstiprināta stingra priekšroka ar alkoholu savienotajam nodalījumam, peles uz 3 minūtēm tika atkārtoti pakļautas spirta pāra nodalījumam, lai atgūtu ar alkoholu saistītās atmiņas, kā mēs iepriekš parādījām [44, 45].
Tūlīt pēc atmiņas izgūšanas aktinomicīns D (4 µg/µl; 0,5 µl katrā pusē) vai nesējs tika ievadīts DH [19]. Aiztures testā, kas tika veikts 24 stundas vēlāk, mēs atklājām, ka pelēm, kuras saņēma pēcatgūšanas aktinomicīnu D, netika konstatēts alkohola-CPP, turpretim pelēm, kas tika ārstētas ar nesēju, priekšroka bija augsta ar alkoholu saistītajam nodalījumam (1.B attēls; skatīt S1 attēlu par atsevišķiem datiem). .

Tādējādi gēnu transkripcijas kavēšana DH pēc atmiņas izguves izraisīja alkohola-CPP zudumu, kas liecina, ka alkohola atmiņas atjaunošanai ir nepieciešama denovo gēna transkripcija DH.

Ar alkoholu saistīto atmiņu izgūšana izraisa no laika atkarīgu Arc un Egr1 regulēšanu, bet ne Bdnf mRNS ekspresiju DH un mPFC

Pēc tam mēs novērtējām, vai alkohola atmiņas izgūšana maina to gēnu ekspresiju, kas iepriekš bija saistīti ar atmiņas atjaunošanu, proti, ar aktivitāti regulētu citoskeletu saistīto proteīnu (Arc) [5, 22, 46, 47], transkripcijas faktoru Egr1 (pazīstams arī kā Zif268, 19, 48], un no smadzenēm iegūtais neirotrofiskais faktors (Bdnf)[49] DH un mPFC, smadzeņu reģionos, kas ir saistīti ar zāļu atmiņu konsolidāciju [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Lai novērtētu Arc, Egr1 un Bdnf mRNS ekspresiju pēc alkohola atmiņas iegūšanas, mēs vispirms apmācām peles alkohola CPP noteikšanai (2.A, B att.). Divdesmit četras stundas vēlāk peles tika atkārtoti pakļautas spirta pāra nodalījumam (atgūšanas grupa) vai tika apstrādātas (bez izguves grupas).

Mēs izvēlējāmies kontroles dzīvniekus atkārtoti nepakļaut fizioloģiskajam šķīdumam savienotam kontekstam, lai novērstu ar alkoholu nesaistītu atmiņu izgūšanu, kurām ir raksturīgas arī izmaiņas IEG izteiksmē [46, 47, 50–52] vai atgūšana Pavlovianinhibējošā alkohola atmiņa, jo ar fizioloģisko šķīdumu savienotais nodalījums ir saistīts ar alkohola trūkumu. Smadzeņu audi tika savākti piecos dažādos laika punktos pēc atmiņas izgūšanas, un tika analizēti mērķa mRNS līmeņi.

For more information:1950477648nn@gmail.com