Alternatīvas terapeitiskās pieejas tradicionālajām antibiotikām: priekšrocības, ierobežojumi un iespējamā pielietošana medicīnā

Atslēgvārdi:pretmikrobu rezistence(AMR); multirezistentas (MDR) baktērijas; kombinētā terapija;terapeitiskās stratēģijas;infekcijas slimības

Alternatīvas antibiotikas ķīniešu augi-Cistanche tagad ir ļoti populāras zāļu tirgū

1. Ievads

Pasaules Veselības organizācija (PVO) ir atzinusi vairāku zāļu rezistenci (MDR) kā vienu no nopietnākajiem draudiem globālajai veselībai, nodrošinātībai ar pārtiku un attīstībai [1]. Tas var skart ikvienu, jebkurā vecumā un jebkurā valstī. Šobrīd tā ir liela globāla sabiedrības veselības problēma, kas rodas vairāku iemeslu dēļ, tostarp pārapdzīvotības, palielinātas globālās migrācijas un selektīva spiediena, ko izraisa pastiprināta antibiotiku lietošana. PVO ir iekļāvusi rezistenci pret antibiotikām kā vienu no trim svarīgākajiem sabiedrības veselības apdraudējumiem 21. gadsimtā (1. attēls) [2]. Tiek lēsts, ka infekcijas, ko izraisa multirezistentas (MDR) baktērijas (baktērijas, kas vienlaikus ir rezistentas pret trīs vai vairāk veidu klīnikā izmantotām antibiotikām), katru gadu nogalina aptuveni 700 {6}} cilvēku visā pasaulē, un šis skaits varētu pieaugt. līdz 2050. gadam līdz 10 miljoniem nāves gadījumu, kas pārsniedz pašreizējo ikgadējo ar vēzi saistīto nāves gadījumu skaitu, ja netiks veiktas nekādas darbības [3–5].

1. attēls.Jaunu antibiotiku izstrādes prioritāšu saraksts saskaņā ar Pasaules Veselības organizāciju. Pielāgots no (Zyman A; et al., 2022) [6].

Tāpēc zinātnieku aprindām ir jāizstrādā jaunas antibiotikas vai novatoriskas terapeitiskas pieejas kritiski prioritāru pret antibiotikām rezistentu infekciju ārstēšanai (5). Bieži sastopami baktēriju patogēni, piemēram, Klebsiella pneimonija, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli uc, ir attīstījušies un kļuvuši rezistenti pret vairākām antibiotikām, un to ārstēšana tagad kļūst problemātiska (1. attēls). Arvien vairāk infekciju, piemēram, pneimonija, tuberkuloze, gonoreja vai salmoneloze, kļūst grūtāk ārstējamas, jo šo infekciju ārstēšanai izmantotās antibiotikas diemžēl zaudē savu efektivitāti, bet arī nepietiekama un neregulāra antibiotiku ievadīšana būtiski veicina antibiotiku attīstību. pretestība, kas izraisa ilgstošu hospitalizāciju un palielinātus medicīniskos izdevumus (7). Turklāt vairākos pētījumos ir ziņots, ka plaši izplatītā antibiotiku lietošana hospitalizētiem COVID-19 pacientiem bez konstatētas sekundāras infekcijas ir ievērojami palielinājusies, tādējādi palielinot mikrobu rezistenci, veicinot MDR organismu atlasi (8-11 ]. Slimību kontroles un profilakses centri (CDC) savā 2022. gada īpašajā ziņojumā “COVID-19ASV ietekme uz mikrobu rezistenci” arī secināja, ka pret antimikrobiāliem līdzekļiem rezistentu infekciju draudi ne tikai joprojām pastāv, bet ir pasliktinājusies (12). Tāpēc ir steidzami nepieciešamas jaunas antimikrobiālo līdzekļu klases un citas inovatīvas pieejas, lai cīnītos pret MDR baktēriju rašanos un izvairītos no terapeitiskā strupceļa.Papildus tradicionālajām pieejām, vairākas jaunas pieejas (2. attēls). piemēram, bakteriofāgi, pretmikrobu peptīdi, ēteriskās eļļas un uz saimniekorganismu orientētas terapijas uzrāda lielu potenciālu.

Šī literatūras apskata mērķis ir izvērtēt šīs dažādās terapeitiskās pieejas, kas veiktas pēdējo desmit gadu laikā, un apspriest to pielietojumu cīņā pret baktēriju rezistences rašanos pret antibiotikām. Mēs arī izceļam šo minēto pretmikrobu stratēģiju pamatā esošos mehānismus, priekšrocības un ierobežojumus." Visbeidzot, mēs formulējam perspektīvu un sniedzam savus ieteikumus par iespējamiem praktiskiem virzieniem un jaunām pretmikrobu stratēģijām, pamatojoties uz īsu secinājumu.

2. Jauna antibiotiku terapija. 21. gadsimta izārstēšanas likuma un Antibiotiku stimulēšanas tagad (GAIN) likuma pieņemšana, kā rezultātā tika iegūta kvalificēta infekcijas slimību produkta (OIDP) indikācija, ir atdzīvinājusi inovācijas, lai pārvaldītu rezistenci pret antibiotikām. Plazomicīns, cefiderokols Eravaciklīns un jaunas 3-laktāma- -laktamāzes inhibitoru kombinācijas ir efektīvu OIDP pretmikrobu līdzekļu piemēri [13,14].

2.1. Plazomicīns

Plazomicīns ir jauns pussintētisks aminoglikozīdspretmikrobu līdzeklisiegūts no sizomicīna, kuram 6' pozīcijā ir pievienota N1 2(S)-hidroksiaminosviestskābe un hidroksietilgrupa (15). Tas ir izstrādāts, lai mērķētu uz MDR Enterobacteriaceae, tostarp organismiem, kas spēj ražot aminoglikozīdus modificējošos enzīmus (AME), paplašināta spektra beta-laktamāzes (ESBL) un karbapenemāzes (16). Šie rezistentie patogēni var izraisīt nopietnas bakteriālas infekcijas, tostarp nozokomiālu pneimoniju vai bakterēmiju, kas ir kļuvušas problemātiskas visā pasaulē un pret kurām vecākiem aminoglikozīdiem, tostarp amikacīnam, gentamicīnam un tobramicīnam, ir ierobežota iedarbība (16 Plazomicīns ir katjonu, hidrofila molekula, kas ir zema antibakteriālā efektivitāte anaerobos apstākļos, piemēram, abscesa vai skāba urīna gadījumā [17]. Salīdzinot plazomicinta ozomicīnu un gentamicīnu, bloķējošie aizvietotāji rada nelielu antibakteriālās efektivitātes samazināšanos, savukārt AME klātbūtne pastiprina tā aktivitāti pret baktēriju celmiem, kas spēj producēt AME 18,19]. Faktiski, izņemot Proteus mirabilis un Morganella, tika konstatēts, ka morganiplazomicīns ir efektīvāks par citiem pētītajiem aminoglikozīdiem pret ESBL producējošām Escherichia coli, ESBL producējošām Klebsiella pneimonijām, pret karbapenēmu rezistentām Enterobacteriaceae (CRE) un Pret kolistīnu rezistentiem Enterobacteriaceae. Tas arī darbojās līdzīgi meropenēma-vaborbaktāma un avibaktāma-ceftazidīma kombinācijām (16 2021, un tai bija līdzīga aktivitāte citiem aminoglikozīdiem pret grampozitīviem izolātiem; kas piešķīra Pārtikas un zāļu administrācijas (FDA) apstiprinājumu, lai ārstētu pieaugušos ar komplicētām urīnceļu infekcijām (cUTI) un pielonefrītu, ko izraisa jutīgi mikroorganismi, un saglabā baktericīdo aktivitāti pret lielāko daļu pret aminoglikozīdiem rezistento enterobakteriacēnu [22,23].

Tāpat kā citi aminoglikozīdu pretmikrobu līdzekļi, plazomicīns uzsūcas slikti un jāievada parenterāli [15]. Lietojot šīs zāles, prioritāte ir nieru darbības uzraudzība. Tika konstatēts, ka plazomicīns iekļūst neiekaisušās plaušās līdzīgā mērā kā amikacīns [13]. Jāatzīmē, ka FDA apstiprināja plazomicīnu ar melnās kastes brīdinājumu par aminoglikozīdu klases iedarbību (nefrotoksicitāti, ototoksicitāti, neiromuskulāro blokādi un grūtniecības risku), tāpat kā citiem aminoglikozīdiem [24]. FDA lietošanas instrukcija iesaka alternatīvas dozēšanas shēmas 10 mg/kg vienu reizi dienā pacientiem ar CLCr, kas ir mazāks vai vienāds ar 30 un<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Aminoglikozīdi ir izmantoti kā papildu terapija ar beta-laktāmiem nopietnu infekciju gadījumā gadu desmitiem, pateicoties to sinerģiskajam darbības mehānismam [25]. Tomēr nesenā rezistences noteicošo faktoru izplatīšanās pret aminoglikozīdiem ir apdraudējusi šo pretmikrobu klasi. Tas jo īpaši attiecas uz CRE izolātiem, kuriem ir pierādīts, ka tiem ir daudz AME fenotipu [25]. Tas varētu būt vēl viens veids, kā plazomicīnu izmantot ikdienas klīniskajā praksē. Jāatkārto, ka plazomicīns nesaņēma FDA indikāciju smagu CRE infekciju ārstēšanai; tomēr vairāki dati gan in vitro, gan in vivo pašlaik apstiprina tā lietošanu kombinētās shēmās šai indikācijai [29,30]; jo plazomicīna un meropenēma vai tigeciklīna lietošana izrādījās gan efektīvāka, gan drošāka nekā tie, kas lieto kolistīnu [25].

2.2. Eravaciklīns

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/mL, 2/8 µg/mL un 0,5/2 µg/mL attiecīgi tetraciklīnam, tigeciklīnam un eravaciklīnam) [33]. Salīdzinot ar eravaciklīna MIC90, kas ir 0,13 µg/mL attiecībā uz MRSA, tigeciklīna MIC90 bija 0,25 µg/mL, kas liecina par augstāku pakāpi. jutība salīdzinājumā ar tigeciklīna robežpunktu 0,5 µg/mL 14. Pret Staphylococcus spp.; gan MIC50, gan MIC90 līmenis bija zemāks par FDA jutības robežpunktu [33,34]. Turklāt eravaciklīnam ir zems MIC50 līmenis pret dažām klīniski nozīmīgām anaerobām baktērijām, tostarp Bacteroides fragilis, Clostridium difficile un Clostridium perfringens [33,35,36]. Neisseria gonorrhoeae MIC eravaciklīns bija 0,12 µg/mL un MIC90 bija 0,25 µg/mL, salīdzinot ar 0,25 un 0,5 µg/mL , attiecīgi, tigeciklīnam; nevienam aģentam nav noteikts pārtraukuma punkts [37]. No izolātiem ar samazinātu jutību pret ceftriaksonu vai cefiksīmu 95 procentiem bija MIK, kas palika mazāks par vai vienāds ar 0,25 µg/ml eravaciklīnam un mazāks vai vienāds ar 0,5 µg/mL tigeciklīnam. Starp izolātiem ar samazinātu jutību pret azitromicīnu MIC saglabājās mazāks par vai vienāds ar 0,25 µg/mL 87 procentiem pārbaudītiem pret eravaciklīnu un mazāks par vai vienāds ar 0,5 µg/mL 100 procentiem pārbaudīts pret tigeciklīnu, un visiem izolātiem MIC bija mazāks nekā. vai vienāds ar 0,5 µg/ml gan eravaciklīnam, gan tigeciklīnam [38]. Tādējādi ar plašu darbības spektru pret Enterobacteriaceae, rezistentiem grampozitīviem organismiem un anaerobiem, tā primārā izmantošana terapijā, visticamāk, būs rezistentu patogēnu izraisītu infekciju ārstēšanai pacientiem, kuri nevar saņemt alternatīvus līdzekļus. Šīs izmantošanas pamatojums ir nostiprināts apgabalos ar augstu ESBL veidojošo baktēriju un CRE līmeni [39].

Eravaciklīns var būt arī vēlama izvēle cilvēkiem, kuriem ir Clostridium difficile infekcijas risks, pateicoties tā in vitro efektivitātei pret šo baktēriju, kā arī dažādu rezistentu gramnegatīvu un jauktu infekciju ārstēšanā, kur tigeciklīns nebūtu noderīgs, lai izraisītu salīdzinoši uzlabotus rezultātus. panesamības un nelabvēlīgās ietekmes profils līdzšinējos pētījumos. Turklāt eravaciklīna kā alternatīvas terapijas popularitāti noteiktām populācijām palielina fakts, ka tas nav laktāma antibiotika [34,39,40]. Cenšoties apturēt karbapenēma rezistences izplatību, tā ir arī vēl viena karbapenēmu saudzējoša shēma [41]. Tomēr viens no jaunajiem tetraciklīna ierobežojumiem ir tāds, ka tas ir pieejams tikai intravenozas infūzijas veidā, jo tā perorālā zāļu forma tika pārtraukta pēc tā neapmierinošās neveiksmes un sliktajiem rezultātiem klīniskajos pētījumos [42, 43]. Lai gan rezistentām grampozitīvām infekcijām ir pieejamas vairākas perorālās iespējas, rezistentām gramnegatīvām infekcijām ir ierobežotas perorālās iespējas. Perorāla eravaciklīna zāļu forma varēja ievērojami ietekmēt šo ārpus marķējuma esošo infekciju ārstēšanu, atvieglot centrālo intravenozo līniju noņemšanu un, iespējams, samazināt slimnīcas uzturēšanās ilgumu. Ar eravaciklīnu saistītie brīdinājumi un piesardzības pasākumi ir tie, kas ir izplatīti tetraciklīnu grupā, tostarp zobu krāsas maiņa un atgriezeniska kaulu augšanas kavēšana, kas neļauj to lietot pēc grūtniecības pirmā trimestra un bērniem, kas jaunāki par 8 gadiem [40].

2.3. Cefifiderokols

Cefifiderocol ir jauns parenterāls siderofors cefalosporīns, kas vērsts pret gramnegatīvām baktērijām, tostarp celmiem ar rezistenci pret karbapenēmu. Cefiderocola strukturālās īpašības; papildus līdzīgām ceftazidīma un cefepīma ķīmiskajām struktūrām, kas spēj izturēt -laktamāžu hidrolīzi; parādīts unikāls ķīmiskais komponents, kas ir katehola daļa C-3 sānu ķēdē, kas veido dzelzi un atdarina dabā sastopamās siderofora molekulas. Cefifiderokols ir pierādījis strukturālu stabilitāti pret hidrolīzi, ko veic gan serīna, gan metalo- -laktamāzes (MBL), tostarp klīniski nozīmīgas karbapenemāzes, piemēram, Klebsiella pneumoniae karbapenemāze un oksacilīna karbapenemāze [44, 45]. Ņemot vērā tā unikālo siderofora mehānismu un spēcīgo aktivitāti pret vairākām gramnegatīvām baktērijām, kas pierādīta vairākos lielos daudznacionālos in vitro un in vivo pētījumos, kas netika pierādīta ar agrākiem monobaktāma konjugātiem; to apstiprināja ASV FDA CUTI ārstēšanai, un to uzskata par dzīvotspējīgu risinājumu vairākām MDR infekcijām, kur pastāv ierobežoti efektīvas un labi panesamas antibiotikas [45–47]. Tomēr nav pierādīta klīniski nozīmīga in vitro aktivitāte pret lielāko daļu grampozitīvo un anaerobo baktēriju [44]. Līdzīgi kā citas laktāma antibiotikas, cefiderokols parasti ir labi panesams [48]. Cefiderocola standarta deva ir 2 g, ko ievada ik pēc 8 stundām 3 stundu infūzijas veidā ar devas pielāgošanu, kas ieteicama pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku vai vienādu ar 60 ml/min un palielinātu biežumu līdz ik pēc 6 stundām pacientiem ar palielinātu nieru klīrenss (CLCR ir lielāks vai vienāds ar 120 ml/min) [48].

Biežākās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos, bija seruma alanīna aminotransferāzes (ALAT) un aspartātaminotransferāzes (AST) līmeņa paaugstināšanās, kas prasa periodisku aknu enzīmu kontroli pacientiem, kuri saņem cefiderokola terapiju [49]. Ir apspriestas bažas par nevēlamiem notikumiem, kas saistīti ar dzelzs homeostāzi cilvēkiem, ņemot vērā unikālo transportēšanas mehānismu baktēriju šūnās. Trīs līdz šim publicētajos klīniskajos pētījumos ar anēmiju saistītas nevēlamās blakusparādības un mainīgie lielumi, kas saistīti ar dzelzs homeostāzi, bija līdzīgi cefiderokola un salīdzinājuma grupā [50–52]. Rezistence pret cefiderokolu ir sarežģīta un nav labi raksturota, un aplēses par iegūtās rezistences pret cefiderokolu biežumu pašlaik nav zināmas.

2.4. Jauna kombinētā antibiotiku terapija Daudzas inovatīvas -laktāma-laktamāzes inhibitoru kombinācijas (BLBLI) ir izveidotas, pateicoties ierobežotam arsenālam pret zālēm rezistentām gramnegatīvām baktērijām [53]. Klīniskie dati par šo zāļu lietošanu MDR baktēriju ārstēšanai ir ierobežoti un galvenokārt balstās uz nerandomizētiem pētījumiem. Šīs zāles nodrošina dažādu līmeņu CRE pārklājumu in vitro.

2.4.1. Ceftazidīms-avibaktāms

Ceftazidīms–avibaktāms (CAZ–AVI), anti-pseidomonāla trešās paaudzes cefalosporīna ceftazidīma kombinācija, ko hidrolizē A klases ESBL un karbapenemāzes, B klases karbapenemāzes un C klases cefalosporināzes, bet ne lielākā daļa D klases karbapenemāžu [53]; un jaunais -laktamāzes inhibitors avibaktāms, kas inhibē A klases, C klases un dažas D klases laktamāzes, nodrošinot, kā liecina publicētie dati, plašu gramnegatīvo baktēriju pārklājumu, tostarp ļoti rezistentus celmus, piemēram, ESBL-, AmpC- un serīna CPE un Pseudomonas aeruginosa, kā arī dažas baktērijas, kas ražo D klases karbapenemāzes, piemēram, OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (in Acinetobacter baumannii) un OXA-48 (Klebsiella pneumoniae), bet ne pret MBL ražotājiem [53,54]. Ieteicamā ievadīšanas un dozēšanas shēma ir 2 g ceftazidīma un 0,5 g avibaktāma nepārtrauktas infūzijas veidā, ko ievada 2 stundu laikā ar devu trīs reizes dienā [55]. CAZ-AVI uzrāda lineāru farmakokinētiku [56]. Tas netiek pakļauts metabolismam aknās un ir tikai vāji piesaistīts olbaltumvielām. Tā kā tas patiešām izdalās, nieru mazspējas gadījumā ir jāmaina devas [57]. Lai salīdzinātu šos divus, tika veikts novērošanas, perspektīvs, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 137 pacienti un izolāti galvenokārt no bakterēmijas (46 procenti) un elpceļu izolātiem (22 procenti), no kuriem 28 procenti tika ārstēti ar CAZ-AVI un 72 procenti ar kolistīnu. zāļu efektivitāte Klebsiella pneumoniae ārstēšanā. Salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar kolistīnu, tiem, kuri saņēma CAZ-AVI, bija par 64 procentiem lielāka labvēlīga iznākuma iespējamība [56]. Pacientiem ar bakterēmiju, ko izraisīja karbapenemāzi ražojoša Klebsiella pneumoniae, uzlabojās secīgās orgānu mazspējas novērtēšanas (SOFA) rādītāji, kad CAZ–AVI tika ievadīts kā glābšanas terapija [58]. Turklāt CAZ–AVI un aztreonāms darbojas kopā, lai pārvarētu rezistenci, ko izraisa enterobaktēriju MBL sintēze [59].

2.4.2. Ceftolozāns-tazobaktāms

Ceftolozāns-tazobaktāms (C/T) ir jauna antibiotika, kas iegūta, kombinējot jaunu cefalosporīnu, kas pēc struktūras ir līdzīgs ceftazidīmam, ar tazobaktāmu, labi zināmu laktamāzes inhibitoru. Šī savienošana pārī ilustrē iespējamību apvienot -laktāma un -laktamāzes inhibitoru, kas nav perfekti saskaņoti farmakokinētiski. Faktiski tiem ir līdzīgas proteīnu saistīšanās vērtības, bet atšķiras pusperiods un vielmaiņas izvietojums [60]. Tās ir labi panesamas, un visbiežāk sastopamās blakusparādības ir saistītas ar jebkuru citu cefalosporīnu, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja. Asociācija ir izrādījusi aktivitāti pret MDR Pseudomonas aeruginosa un ESBL producējošām Enterobacteriaceae, un ASV FDA un EMA to nesen apstiprināja HABP/VABP un ​​cUTI, tostarp pielonefrīta, ārstēšanai. Tas vēl nav apstiprināts lietošanai pediatrijas pacientiem [53]. Tomēr šīm zālēm ir īpaša nozīme, ko ārsti var izrakstīt jebkura veida infekcijas lokalizācijas gadījumā, un tās ir vērtīgas, ja ir aizdomas vai dokumentētas smagas infekcijas, ko izraisa MDR Pseudomonas aeruginosa. Turklāt tas ir daudzsološs karbapenēmu saudzējošs līdzeklis, kas pārdomāti jāizmanto ESBL ražotāju izraisītu infekciju ārstēšanai, tādējādi pieļaujot karbapenēmu saudzējošu stratēģiju [60]. C/T fiziskā saderība ar pārējām 95 parastajām intravenozajām zālēm ir pētīta daudzos pētījumos [61–63]. C/T bija saderīgs ar 90,5 procentiem pārbaudīto zāļu, tostarp metronidazolu. Tas nebija saderīgs ar albumīnu, amfotericīnu B (gan deoksiholātu, gan lipīdu preparātiem), kaspofungīnu, ciklosporīnu, nikardipīnu, fenitoīnu un propofolu [53]. Lai gan C/T ir ierobežota efektivitāte pret anaerobiem, tas aptver plašu gramnegatīvo baktēriju klāstu, tostarp MDR un plaši pret zālēm rezistentu (XDR) Pseudomonas aeruginosa un ESBL ražojošo Enterobacteriaceae. Ievērības cienīgs ir fakts, ka C/T ir tikai sporādiska vai vispār nav aktīva pret Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile un citi rezistenti patogēni (piemēram, karbapenemāzes veidotāji) [64–67].

3. Fāgu terapija

Fāgu terapija aizsākās 20. gadsimta sākumā, pat pirms Aleksandra Fleminga penicilīna atklāšanas 1928. gadā [68]. Pirmā fāga darbība aizsākās 1896. gadā, kad Ernests Hankins ziņoja, ka ūdeņiem no Gangas un Jamunas upēm Indijā piemīt antibakteriāla iedarbība pret Vibrio cholerae [69]. 1910. gadu beigās pēc angļu bakteriologu Ernesta Hankina un Frederika Tverta sākotnējā darba franču mikrobiologs no Pastēra institūta (Felix d'Herelle, 1917) identificēja vīrusus, kas specifiski un selektīvi parazitē baktērijās, un nosauca tos par "baktēriju ēdājiem" (bakteriofāgiem). ) [70,71]. Tas bija d'Herelle, kurš pirmais izstrādāja ideju par fāgu terapeitisku izmantošanu bakteriālas infekcijas ārstēšanai ar iepriecinošiem rezultātiem [69]. Tomēr kopš antibiotiku atklāšanas un izstrādes fāgu terapija Rietumu pasaulē lielākoties tika atmesta antibiotiku efektivitātes un solījumu dēļ, izņemot Padomju Savienību un dažas Austrumeiropas valstis [69]. Nesen un, ņemot vērā rezistentu baktēriju straujo parādīšanos, fāgi (tiek lēsts, ka tie pārsniedz 1031 daļiņu) ir atkārtoti parādījušies kā alternatīva un papildinoša terapija bakteriālu infekciju kontrolei [72]. Tādējādi fāgu terapija ir izrādījusies interesanta alternatīva cīņā pret vairāku zāļu rezistentām baktērijām [73]. Fāgi vai bakteriofāgi ir lītiski vīrusi, kas ekskluzīvi un specifiski inficē baktēriju sugas, parādot baktericīdu iedarbību gan pret grampozitīvām, gan gramnegatīvām baktērijām [74,75]. Turpretim daži mēdz būt specifiski noteiktai baktēriju sugai vai celmam [76]. Astes divpavedienu DNS fāgi (Caudovirales kārtas) ir visvairāk pētītā grupa, un tiek uzskatīts, ka tie veido 96 procentus no visiem fāgiem un ir viegli izolēti no dažādiem vides avotiem (augsnes, notekūdeņu un ūdens vides) [73]. Izmantojot astes proteīnus, pieķeroties specifiskiem baktēriju virsmas receptoriem, fāgi ievieto savu ģenētisko materiālu savos baktēriju saimniekos [69]. Bakteriofāgi var izraisīt vairāku veidu dzīves ciklus, no kuriem divi visizplatītākie ir lītiskie un lizogēnie cikli [68]. Lizogēnā cikla laikā viriona DNS tiek iekļauta baktēriju genomā. Iegūtais profāgs atkārto savu ģenētisko materiālu baktēriju šūnā, to nesabojājot, līdz tiek aktivizēts lītiskais cikls [68, 77]. Neapšaubāmi, no profāgiem ir jāizvairās un jāizvēlas lītiskie fāgi. Litiskā cikla laikā fāgs izmanto šūnu mehānismus, lai optimālos apstākļos iegūtu 20,{29}} jaunus virionus uz katru inficēto baktēriju šūnu [68]. Šie fāgi izdala lītiskos enzīmus (endolizīnus), kas hidrolizē baktēriju šūnu sienu, lai nodrošinātu fāgu izdalīšanos [77,78]. Kopš tā laika ir kļuvis skaidrs, ka fāgu terapija un tās endolizīnu pielietošana piedāvā iespēju piemērot specifiskākas antibakteriālas ārstēšanas metodes un piedāvāt potenciālu antibiotiku rezistences problēmas risinājumu [79]. Tālāk esošajā tabulā (1. tabula) ir parādītas dažas fāgu terapijas priekšrocības cīņā pret bakteriālām infekcijām.

3.1. Pielietojums medicīnā

Pirms antibiotiku rītausmas fāgu terapija tika izmantota, lai ārstētu dažādas bakteriālas infekcijas slimības, tostarp holēru [89–91], bērnu dizentēriju [92], buboņu mēri [93], vēdertīfu, ādas un ķirurģisko vietu infekcijas, peritonīts, septicēmija un ārējais otitis [92,93]. Tomēr 1934. gadā neveiksmīgie mēģinājumi reproducēt pozitīvos atklājumus bija iedvesmojuši Amerikas Medicīnas asociācijas Farmācijas un ķīmijas padomes iebildumus [91]. Šī pretestība nav traucējusi daļām Austrumeiropas valstīm (piemēram, Gruzijai, Polijai un Krievijai) turpināt fāgu izmantošanu ikdienas medicīnas praksē, un šodien tā sniedz mums bagātīgu empīrisko datu avotu [94]. Piemēram, Eliavas Bakteriofāgu, Mikrobioloģijas un Virusoloģijas institūts Džordžijā ir viena no visilgāk pastāvošajām iestādēm, kur fāgu terapija ir nodrošināta biežām bakteriālām slimībām, kas saistītas ar uroloģiju, pediatriju, internajām slimībām un ginekoloģiju [71]. Nesen fāgu terapija ir atkārtoti izmantota ASV un Eiropā, lai ārstētu infekcijas, kas saistītas ar apdegumu vai mīksto audu un ādas traumām, osteomielītu, sepsi, bakterēmiju un vidusauss iekaisumu, kā arī urīnceļu, plaušu un ar protezēšanas ierīcēm saistītas infekcijas, īpaši, ja mono- vai multiinficētiem pacientiem ar multirezistentām baktērijām nav efektīvas ārstēšanas iespējas vai viņi ir neārstējami slimi [71,95]. 2. tabulā mēs citējam atsauces uz galvenajiem fāgu terapijas pielietojumiem (kā adjuvantu vai alternatīvu terapiju antibiotikām), ko veic cilvēkiem, kuri ir inficēti ar dažāda veida MDR baktērijām [2]. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka šai terapijai ir milzīgs potenciāls, ko izmanto cilvēku medicīnā.

3.2. Ierobežojumi

Lai gan fāgu terapija ir nogājusi garu ceļu un tiek uzskatīta par daudzsološu alternatīvu pretmikrobu līdzekļiem, tiem ir tumša, slikti izpētīta puse (3. tabula). Šie ierobežojumi sarežģī klīnisko protokolu izstrādi, mazina uzticību fāgu lietošanai, un tie ir jānovērš pirms veiksmīgas fāgu terapijas noteikšanas globālā mērogā.

2. tabula.Atsauču saraksts par galvenajiem fāgu terapijas pielietojumiem pret multirezistentubaktērijas klasificētas atbilstoši PVO prioritātēm.

Jautājiet vairāk:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950