Nieru darbības un vēža riska analīze, izmantojot kreatinīnu un cistatīnu C kohortas pētījumā
Feb 25, 2022
Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com
Dženifera S. Lī u.c
Abstract:
Fons:Mēs pārbaudījām, vai palielināts vēža sastopamības un nāves risks ir saistīts arnieresfunkcijuun albuminūrija un vai risks ir vieglāk identificējams, ja nieru darbību novērtē, izmantojot cistatīnu C.
Metodes:Dalībnieki bija no Apvienotās Karalistes Biobank (pieņemšanas periods: 2007-2010), izņemot tos, kuriem iepriekš bija diagnosticēts vēzis. Aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (ml/min/1,73m2) tika aprēķināts, izmantojot kreatinīnu (eGFRcr), cistatīnu C (eGFRcys) un kreatinīnu-cistatīnu C (eGFRcr-cys). Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļi pārbaudīja saistību starp eGFR, urīna albumīnu: kreatinīna attiecību (ACR) un vēža sastopamību un nāvi.
Secinājumi:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 vai uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.{4}}.12)) bija saistīti ar lielāku gadījuma vēža risku. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) bija saistītas ar vēža izraisītu nāvi
Interpretācija:Pārmērīgs vēža saslimstības un vēža nāves risks ir vieglāk fiksēts agrīnā stadijāhroniskanieres slimībaeGFRcys nekā ar pašreizējiem pasākumiem. Asociācija starpnieres funkciju, ACR un nāve no vēža, jo īpaši rada bažas un prasa turpmāku pārbaudi.
Finansējums:galvenais zinātnieku birojs; ANID Becas Čīle; Medicīnas pētījumu padome; Lielbritānijas Medicīnas asociācija; Britu sirds fonds.
Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu vairāk informācijas par Cistanche
1. Ievads
Vēzis ir biežāk sastopams cilvēkiem ar progresējošu hronisku formunieres slimība(CKD) un/vainieresneveiksmepieprasotnieresaizstājterapija (KRT) [1]. Nav skaidrs, kad sākas augstāks vēža risks saistībā ar HNS dzīves gaitu.
Kānieres funkciju, ko nosaka aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR), nokrītas zem 60 ml/min/1,73 m2, ir labi aprakstīts paaugstināts sirds un asinsvadu slimību risks [2], taču tas nav tik skaidrs attiecībā uz vēža risku. Vairāki pētījumi ir pierādījuši iespējamu saistību starp HNS marķieriem (zem eGFR 60 ml/min/1,73 m2, atsevišķi vai kombinācijā ar albuminūriju) ar lielāku saslimstības un nāves risku no vispārējā [3 6] un vietai specifiskā urīna [3 ,7 9], plaušu[3] un hematoloģiskie [10] vēzi. Tomēr dati ir pretrunīgi [1, 4, 7, 11], iespējams, jo lielākajā daļā pētījumu ir novērtēta saistība ar eGFR, kas aprēķināta no seruma kreatinīna [1, 3, 5, 7 12], kam ir U veida forma. saistība ar vēža risku [12]. Neatkarīgi no eGFR un diabēta ietekmes albumīnūrija ir saistīta ar lielāku vēža risku kopumā [4, 5, 13] un jo īpaši ar plaušu [4, 5, 13, 14] un urīnceļiem [4, 14] vēzis.
Salīdzinot ar kreatinīnu, cistatīnu C neietekmē muskuļu masa, vecums, etniskā piederība un dzimums, un, apvienojot to vienādojumā ar kreatinīnu, tas ļauj precīzāk novērtētnieresfunkcijunekā tikai kreatinīns [15]. Sirds un asinsvadu slimību gadījumā HNS riska prognozēšana tiek uzlabota, ja novērtēšanai izmanto cistatīnu Cnieresfunkciju[2,16]. Tas iepriekš nav pētīts attiecībā uz vēža iznākumiem.
Apvienotās Karalistes Biobankā ir vairāk nekā 500,{1}} dalībnieku un gandrīz 5 miljoni dalībnieku gadu. Izmantojot Apvienotās Karalistes Biobanku, mēs pārbaudījām hipotēzi, ka CKD marķieri (eGFR un albuminūrija) ir saistīti ar paaugstinātu vispārējo un vietai specifisko vēža sastopamības, vēža nāves risku un ka šie riski nav atkarīgi no zināmiem vēža riska faktoriem. Turklāt mēs izvirzījām hipotēzinieresfunkcijuaprēķini, kuros iekļauts cistatīns C, salīdzinot ar tikai kreatinīnu, būtu ciešāk saistīti ar vēža sastopamību un vēža specifiskiem rezultātiem.
2. Metodes
2.1. Dalībnieki un bāzes datu vākšana
Dati tika savākti no 502 536 Apvienotās Karalistes Biobankas dalībniekiem no 2007. līdz 2010. gadam Apvienotās Karalistes vērtēšanas centros, kā aprakstīts iepriekš [17,18]. Visi dalībnieki sniedza rakstisku informētu piekrišanu sākotnējai fenotipu noteikšanai un novērošanai (ar datu sasaisti ar elektroniskajiem veselības ierakstiem) līdz nāvei vai piekrišanas atsaukšanai. Apvienotās Karalistes Biobank saņēma ētisku apstiprinājumu no Ziemeļrietumu daudzcentru pētniecības ētikas komitejas (REC atsauce 11/NW/03/820). Pētījums tika veikts ar UK Biobank projekta kodu 7155 un tika ziņots saskaņā ar STROBE principiem.
Tika iekļauti dalībnieki, kuriem sākotnēji bija pieejama bioķīmija un kuri sniedza pastāvīgu piekrišanu novērošanai. Dalībnieki tika izslēgti, ja viņiem jau bija vēža diagnoze pirmajā AK Biobank novērtējumā vai ja viņiem nebija sākotnēji bioķīmijas mērījumu.
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73m2. Dalībnieki ar eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.
Vecums tika aprēķināts no dzimšanas datumiem un sākotnējā novērtējuma. Ķermeņa masas indekss (ĶMI) tika aprēķināts no svara(kg)/augums(m)2. Tika ziņots par etnisko piederību, smēķēšanu un alkohola vēsturi. Taunsendas atņemšanas indekss [24] tika aprēķināts no dzīvojamās mājas pasta indeksa.
Pēcpārbaude tika reģistrēta no pirmā AK Biobank novērtējuma datuma līdz attiecīgo rezultātu datumam. Novērošanas beigas tika definētas kā ātrāks nāves datums, pirmā vēža diagnoze vai datu vākšanas beigas (2020. gada 1. jūnijs nāves gadījumā (zvanu centri), 2020. gada 1. jūnijs slimnīcās Anglijā; 2017. gada 31. marts uzņemšana slimnīcā Skotijā un Velsā).
2.2. Interesējošie rezultāti
i) Vēža sastopamība: izmantojot saikni ar valsts vēža reģistriem, attiecīgās vēža diagnozes tika iegūtas, izmantojot pašreizējās ICD10 koda klasifikācijas un grupētas šādi: kopējais vēzis (C00-C97, izņemot nemelanomas ādas vēzi (D44)), gremošanas trakts. sistēma (barības vada, kuņģa, tievās zarnas, resnās zarnas, taisnās zarnas, taisnās zarnas un tūpļa: C1521), galvas un kakla vēzis (lūpu, mēles, smaganu, mutes, aukslēju, pieauss, siekalu dziedzeru, mandeles, orofarneksa, deguna rīkles, deguna blakusdobumu, hipofarnekss, citas perorālas; C00- 14), elpošanas sistēma (traheja, bronhi un plaušas: C33-34), vēdera cietie orgāni (aknas, žultspūslis, žultsceļi, aizkuņģa dziedzeris, citi gremošanas orgāni: C2225), hematoloģiskie vēži ( limfoma, leikēmija, multiple mieloma, imūnproliferatīvas slimības un citi ļaundabīgi hematoloģiski stāvokļi (C8196), nieru trakta vēzis (nieru, nieru iegurņa, urīnvada, urīnpūšļa: C6467), sieviešu vēzis (krūts, vulvas, maksts, dzemdes kakla, dzemdes, olnīcu: C 50- 56), vīriešu vēzis (dzimumlocekļa, prostatas, sēklinieku: C60-62) un ļaundabīga melanoma (C43).
ii) Vēža nāve: nāves cēlonis un datums tika iegūti no miršanas apliecībām (Anglijas un Velsas Nacionālā veselības dienesta informācijas centra vai Skotijas NHS Centrālā reģistra).
2.3. Statistiskā analīze
Visām analīzēm rezultāti tika iegūti eGFR kategorijām, izmantojot eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Sākotnējo riska faktoru un trūkstošo datu sadalījums tika parādīts kopumā un pa eGFR kategorijām.
Nepārtraukti mainīgie tika parādīti kā vidējie (standarta novirze; SD) vai mediāna (starpkvartiļu diapazons), ja tie nebija normāli sadalīti. Normalitāte tika pārbaudīta, vizuāli pārbaudot histogrammas un kvantiļu diagrammas visai kohortai un visās eGFR kategorijās. Kategoriskie riska faktori tika parādīti kā skaitļi ( procenti ). Kategoriju tendenču testi tika novērtēti, izmantojot ANOVA, hī kvadrāta testus vai Vilkoksona rangu summas testus.
Trūkstošie dati tika reizināti ar ķēdē savienotiem vienādojumiem, izmantojot piecu atsevišķi aprēķinātu datu kopu vidējo lielumu, pieņemot, ka dati trūka nejauši un trūkstošo datu īpatsvars bija<>
Vēža gadījumu biežums tika aprakstīts visā kohortā uz 100,{1}}dalībniekiem un uz 100,000 cilvēkgadiem. Turklāt vēža sastopamība pēc vēža apakštipa tika aprakstīta, izmantojot to pašu pieeju uz 100,000 dalībniekiem un uz 100,{8}} cilvēkgadiem.
Lai novērtētu saikni starp katru eGFR mērījumu un vēža sastopamību un vēža izraisīto nāvi (kopumā), tika uzzīmēti katra iznākuma eGFRagainst bīstamības koeficientu sodītie splaini pēc vecuma, dzimuma, smēķēšanas un alkohola vēstures, ĶMI, etniskās piederības, deprivācijas indeksa, C korekcijas. -reaktīvais proteīns, uACR, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens, kopējais un zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīns, antihipertensīvo medikamentu lietošana, holesterīna līmeni pazeminošu medikamentu lietošana, sākotnējā hipertensija, diabēts un sirds un asinsvadu slimības. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 tika uzskatīta par atsauces vērtību visiem rezultātiem.
Tika izveidoti Koksa proporcionālie bīstamības modeļi, lai novērtētu saistību starp eGFR mērījumiem un vēža sastopamības risku (kopumā un pēc apakštipa) un vēža izraisītas nāves (kopumā un pēc apakštipa) ar eGFR samazinājumu par 10 ml/min/1,73 m2, par vienu standarta novirzes samazinājumu. eGFR un visās eGFR kategorijās (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļu piemērotība vēža sastopamības un nāves (kopuma un apakštipa) prognozēšanai tika novērtēta ar C statistiku, pievienojot katru eGFR mērījumu, kā minēts iepriekš, Akaike un Bayesian informācijas kritērijus (attiecīgi AIC un BIC; nozīmīguma pārbaude pēc log- iespējamības koeficienti)
Ātruma progresēšanas periods (RAP): laiks, par kādu risks palielinās salīdzinājumā ar 1 gadu novecošanu), tika aprēķināts no regresijas koeficientiem (b) pilnībā pielāgotos Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļos, izmantojot iepriekš aprakstītās metodes [25]: RAP { {3}} bE/bA, kur bE apzīmē ekspozīcijas mainīgā koriģēto koeficientu un bA apzīmē vecuma regresijas koeficientu. Uzticamības intervāli tika novērtēti šādi [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). RAP analīzēm ĶMI un deprivācijas indekss tika novērtēts atbilstoši 5-vienības pieauguma ietekmei.
Analīzes tika veiktas, izmantojot R statistikas programmatūras pakotnes tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner un table one pakotnes (4. versija.0.3) [26]
3. Finansējuma loma
JSL finansē Chief Scientist Office (Skotija) pēcdoktorantūras lekciju shēma (PCL/20/10). SP-S. saņemt finansiālu atbalstu
no Čīles valdības par doktora grādu. (ANID-Bekas Čīle). MKS finansē Medicīnas pētījumu padomes klīniskās pētniecības apmācības stipendija (MR/V001671/1). BDJ laiku daļēji finansēja Dawkins un Strutt pētniecības stipendija no Lielbritānijas Medicīnas asociācijas. NS atbalsta British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).
4. Rezultāti
Pilnā datu kopā bija pieejami 502493 dalībnieki: 33 484 trūka bioķīmisko datu un 37 746 bija vēža diagnoze sākotnēji: 431 263 dalībnieki tika iekļauti analīzēs. Vidējā novērošanas periodā 11,3 (IQR 10,6 12,0) gadu laikā tika konstatētas 41 745 jaunas vēža diagnozes, 23 525 nāves gadījumi jebkura iemesla dēļ, no kuriem 11 674 bija vēža izraisīti nāves gadījumi.
4.1. Sākotnējo riska faktoru sadalījums pēc eGFR kategorijām
Sākotnējie dati pēc CKD stadijas ir atrodami 1. tabulā (eGFRcys), papildu datu tabulās 1 (eGFRcr) un 2 (eGFRcr-cys). Kopumā 53,4 procenti bija sievietes, vidējais vecums kopumā bija 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) gadi un 94,2 procenti bija baltās izcelsmes ( 2,0 procenti Dienvidāzijas un 1,6 procenti melnādaino). Samazinoties eGFR, kardiometaboliskajiem riska faktoriem bija tendence palielināties: salīdzinot ar atsauces grupu, dalībnieki ar HNS G3- 5 bija vecāki (vidējais vecums 64 (IQR 61 67) pret 52 (IQR 46 59) gadiem, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2. Vēža notikumu rādītāji pēc eGFR kategorijas
Vēža gadījumu biežums un sastopamības biežums uz 100,000 dalībniekiem un uz 100,000 persongadiem tiek parādīts kopumā, pēc vēža apakštipa un eGFR kategorijām 3. papildu tabulā (eGFRcys), 4 (eGFRcr) un. 5 (eGFRcr-cys). Visos trīs pasākumos vēža sastopamības biežums kopumā un starp vēža apakštipiem palielinājās, samazinoties eGFR. Tas bija izteiktāks attiecībā uz eGFRcys un eGFRcr-cys.
4.3. Izdzīvošanas analīze
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73m2. Tas bija izteiktāks attiecībā uz eGFRcr. Katram eGFR samazinājumam par 10 ml/min/1,73 m2 vai par vienu standarta novirzi, pastāvēja spēcīgāka saistība starp vēža sastopamību un nāves gadījumu kopumā ar eGFRcys nekā ar eGFRcr vai eGFRcr-cys (2. tabula). uACR palielināšana bija pozitīvi saistīta ar abu vēža iznākumu risku, palielinoties uACR ~ 90 mg/mmol vēža sastopamības biežumam un ~ 80 mg/mmol vēža nāves gadījumā.
4.3.1. Vēža sastopamība - kopumā
Daudzfaktoru analīzē pieaugošais vecums, vīriešu dzimums, augstāks ĶMI, C-reaktīvais proteīns, smēķēšanas un alkohola vēsture, etniskā piederība, pieaugošā deprivācija, kopējais un ZBL holesterīns, holesterīna līmeni pazeminoši un antihipertensīvie medikamenti un 2. tipa cukura diabēta vēsture bija neatkarīgi saistīti. ar lielāku vēža sastopamības risku (lpp<0.05 for="">
Pēc daudzfaktoru korekcijas bija neliels, bet nosakāms vēža sastopamības pieaugums cilvēkiem ar eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95 procenti TI 1.02-1.07), p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2. Vēža nāve kopumā
Palielināts vecums, vīriešu dzimums, augstāks ĶMI, C-reaktīvais proteīns, smēķēšanas un alkohola vēsture, etniskā piederība, pieaugoša deprivācija, uACR, C-reaktīvais proteīns, sistoliskais asinsspiediens, zāles holesterīna un asinsspiediena, kopējā un ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanai un anamnēzē. tipa cukura diabēts un sirds un asinsvadu slimības bija neatkarīgi saistīti ar lielāku vēža izraisītas nāves risku<0.05 for="">
Pēc korekcijas tika konstatēts mērens vēža izraisīto nāves gadījumu skaita pieaugums cilvēkiem ar eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.{4}}.21), p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
Tika konstatēta multiplikatīva mijiedarbība starp vecumu un dzimumu visiem eGFR mērījumiem gan ar vēža sastopamību, gan vēža nāvi (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
eGFRcys un eGFRcr-cys, bet ne eGFRcr, pievienošana uzlaboja modeļa atbilstību vēža sastopamības biežumam kopumā (7. un 8. papildu tabula). Vislielākais uzlabojums tika novērots ar eGFRcys.
4.3.3. Vēža sastopamības apakštipi
eGFRcys60 89 bija saistīts ar paaugstinātu ļaundabīgu hematoloģisko audzēju (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 procenti multiplās mielomas) un vēdera cieto orgānu vēža (HR 1,12 (1.{13}}.25)), nieru (HR) risku. 1.11 (1.01-1.21)) un elpceļiem (HR 1.11 (1.{23}}.20)), un šis risks tika palielināts katram no šiem vēža apakštipiem, kad eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
eGFRcys pievienošana uzlaboja modeļa piemērotību vēža sastopamībai elpceļos un nierēs, vēdera cietajos orgānos un hematoloģiskajos vēža veidos, bet ne galvas un kakla, gremošanas trakta, vīriešiem/sievietēm raksturīgiem vēža veidiem vai melanomai (7. papildu tabula).
4.3.4. Vēža nāves apakštipi
eGFRcys60 89 bija saistīts ar paaugstinātu nāves risku no ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 procenti nāves gadījumu no multiplās mielomas), gremošanas trakta (HR 1,22 (1.{13}}.35)) un elpceļu vēža (HR) 1,15 (1,03 noteikts eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
eGFR cys pievienošana uzlaboja modeļa piemērotību nāvei no gremošanas, elpošanas, vēdera, galvas un kakla, hematoloģiskām un nieru trakta vēža (8. papildu tabula).
4.3.5. Rezultāti, izņemot dalībniekus ar multiplo mielomu vai nieru trakta vēzi
Pēc 4524 dalībnieku izslēgšanas, kuriem diagnosticēta multiplā mieloma vai nieru trakta vēzis, eGFRcys joprojām bija saistīts ar paaugstinātu vēža sastopamības risku (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.01- 1.05), p=0). 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6. Viena gada orientiera analīze
Pēc 6386 dalībnieku izslēgšanas, kuriem tika diagnosticēts vēzis vai kuri nomira viena gada laikā pēc uzņemšanas, eGFRcys joprojām bija saistīts ar paaugstinātu vēža sastopamības risku (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7. Likmes paaugstināšanas periodi
Pēc daudzfaktoru regulēšanas eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5. Diskusija
Mēs esam pierādījuši, ka paaugstināts vēža saslimstības un vēža nāves risks var būt nosakāms agrīnā CKD gadījumā, un to ir vieglāk noteikt, izmantojot eGFRcys, kas ir jutīgāka un intuitīvāk lineārāka nekā eGFRcr vai eGFRcr-cys. eGFRcys un uACR ir saistīti ar paaugstinātu vietnei specifisku hematoloģisko, nieru, elpceļu un vēdera vēža risku. Šķiet, ka eGFRcys palielina vēža saslimstības un vēža izraisītās nāves risku līdzīgā mērā kā citi zināmi riska faktori, piemēram, 2. tipa cukura diabēts, augstāks ĶMI, lielāks trūkums un iepriekšēja smēķēšana.
Cik mums zināms, šis ir pirmais pētījums, lai salīdzinātu eGFRcr, eGFRcys un eGFRcr-cys vēža riska noteikšanai. Atšķirībā no pētījumiem, kuros tika novērtēta saistība starp eGFRcr[3,5,7 11,27] vai eGFRcr-cys [4] ar vēža sastopamību un nāvi, mēs esam parādījuši, ka eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 ir saistīta ar nelielu bet ievērojams vēža sastopamības pieaugums un izteiktāka saistība ar vēža izraisīto nāvi.
Spēcīgo saistību starp HNS un hematoloģisko vēzi [10] var izraisīt kopīgi riska faktori, tostarp vīrusu infekcijas (B, C hepatīts, HIV, Epšteina-Barra un citomegalovīruss) un imūnsupresijas sekas [28]. Daži ļaundabīgi hematoloģiski audzēji (piemēram, multiplā mieloma) var tieši izraisīt nieru mazspēju: nieru darbības traucējumu samazināšanās var būt agrīna ļaundabīga audzēja izpausme. Mēs veicām jutīguma analīzes (izņemot dalībniekus, kuriem attīstījās nieru trakta vēzis un multiplā mieloma, un viena gada orientieru analīzes), lai novērtētu un mazinātu pirmssimptomātiskā vēža ietekmi uz eGFR pasākumiem. Mūsu secinājumi nemainījās, taču mēs pieņemam, ka joprojām pastāv iespēja, ka daži no mūsu atklājumiem ir saistīti ar apgrieztu cēloņsakarību.
Konsekventāka saistība tiek novērota starp HNS un urīnceļu vēzi [1, 3, 7 9, 29], kam ir kopīgi riska faktori, piemēram, metaboliskais sindroms, smēķēšana, iepriekšēja nefrektomija, ģenētiski apstākļi (piemēram, bumbuļveida skleroze), profesionālā iedarbība un medikamentu lietošana. Ir zināms, ka akūts nieru bojājums (AKI) veicina HNS attīstību [30], un tas biežāk rodas tiem, kam ir HNS. Ir pierādīts, ka AKI izraisītie šūnu bojājumi veicina nieru priekšteču klonālo proliferāciju kā daļu no dziedināšanas reakcijas, izraisot nieru šūnu karcinomas apakštipu attīstību, tostarp metastātisku slimību [31]. Stratēģijas, lai novērstu gan AKI, gan CKD (kā AKI riska faktoru), var tieši samazināt nieru vēža risku šajā populācijā.
Plaušu vēzis iepriekš ir bijis saistīts ar samazinātu eGFR [3] un konsekventāk ar albuminūriju [3 5, 14]. Šis efekts ir nedaudz vājināts, ja ņem vērā smēķēšanas vēsturi [4, 14], kas liecina, ka albumīnūrija var būt jutīguma pret vēzi vai audu bojājumiem, kas saistīti ar smēķēšanu, marķieris. Vēzis un albumīnūrija ir saistīta ar iekaisuma stāvokļiem [32, 33], un albumīnūrija var vienkārši būt paaugstināta iekaisuma un endotēlija disfunkcijas marķieris. Tomēr albumīnūrija joprojām bija saistīta ar vispārēju un vietai specifisku hematoloģisko, vēdera, nieru un elpošanas ceļu risku un vājāk saistīta ar gremošanas un galvas un kakla vēzi, pat pēc C-reaktīvā proteīna pielāgošanas kā iekaisuma marķiera. Ir pamatota šīs asociācijas pamatā esošo mehānismu turpmāka izpēte.
HNS ir saistīta ar sirds un asinsvadu slimībām: paaugstinātu risku eGFRcys vai eGFRcr-cys konstatē agrāk un spēcīgāk, salīdzinot ar eGFRcr [2,16,34]. Mendeļa randomizācijas pētījumi pierāda, ka saistība starp paaugstinātu cistatīna C līmeni un koronāro artēriju slimību nav cēloņsakarība, bet gan ir saistīta ar eGFR [35]. Vēzim, sirds un asinsvadu slimībām un nieru slimībām ir kopīgi riska faktori, piemēram, pieaugošs vecums, smēķēšana, iekaisums un metaboliskais sindroms. Šķiet, ka eGFRcys uztver ar hronisku slimību saistīto vielmaiņas un iekaisuma profilu tādā veidā, kas ir klīniski nozīmīgs un ārstiem ir vienkārši pārbaudāms un interpretējams. Ņemot vērā paaugstināto sirds un asinsvadu slimību un vēža risku, zināšanu uzlabošana par nieru darbību var palīdzēt riska noslāņošanā un veselības aprūpes plānošanā, jo īpaši tādā stāvoklī, kas lielākoties ir asimptomātisks līdz vēlai slimības gaitai.
Ir vairāki iespējamie skaidrojumi par pārmērīgu vēža nāvi, kas novērota CKD. Cilvēkiem ar CKD vēzis var tikt diagnosticēts invazīvākā stadijā, izmantojot neoptimālu simptomu atpazīšanu vai agresīvāku slimību. Cilvēki ar HNS klīniskajos vēža pētījumos ir sistemātiski nepietiekami pārstāvēti [36 38]: pierādījumu bāze vēža ārstēšanai HNS gadījumā nav tik labi izveidota, un pacienti ar HNS var saņemt vēža ārstēšanas shēmas, kas ir mazāk efektīvas vai mazāk agresīvas. HNS gadījumā blakusparādības (īpaši nieru blakusparādības, tostarp AKI [39]) var būt biežākas, un pacienti ar HNS var nepanes pretvēža terapijas devu vai ilgumu efektīvai ārstēšanai. Medikamenti, ko lieto HNS ārstēšanā, var mijiedarboties ar sistēmisku pretvēža terapiju, ierobežojot to efektivitāti. Šo problēmu izpēte ir pamatota datu kopās ar detalizētāku informāciju par vēža stadiju un ārstēšanu dalībniekiem ar CKD.
Mēs atzīstam dažus šī darba ierobežojumus. Pirmkārt, nieru darbība tiek novērtēta, pamatojoties uz vienu kreatinīna vai cistatīna C sākotnējo vērtību, bez informācijas par nieru slimības progresēšanu laika gaitā. Otrkārt, Apvienotās Karalistes Biobank rīcībā nav datu par vēža simptomiem, stadiju diagnozes laikā vai ārstēšanas metodēm, tāpēc mēs nevaram novērtēt CKD marķieru ietekmi uz ārstēšanu un rezultātiem. Treškārt, nāves cēlonis tika noskaidrots, izmantojot saikni ar nāves reģistra ierakstiem, nevis kā izlemts galapunkts: iespējams, ka nāves cēlonis varēja tikt klasificēts nepareizi, kā rezultātā tika pārvērtēts vai nepietiekams risks, kas saistīts ar eGFR vai albuminūriju. . Ceturtkārt, mēs neesam pielāgojušies hormonālajai ietekmei sievietēm, tomēr HNS ir saistīta ar hormonālo signālu un auglības traucējumiem [40], un eGFR pasākumi, iespējams, ir fiksējuši dažas no šīm ietekmēm. Turklāt primārajā aprūpē hormonu profili netiks regulāri mērīti. Piektkārt, ir mazāk dalībnieku ar eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
Pastāv pārmērīgs vēža sastopamības un vēža nāves risks HNS gadījumā, ko eGFRcys atklāj agrāk un vieglāk nekā ar pašreizējiem pasākumiem. Paaugstināts risks, kas saistīts ar eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
Finansējums
Galvenā zinātnieku birojs; ANID Becas Čīle; Medicīnas pētījumu padome; Lielbritānijas Medicīnas asociācija; Britu sirds fonds.
Atsauces
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J u.c. Hroniska nieru slimība un vēža risks: individuāla pacienta datu metaanalīze, kurā piedalījās 32 057 dalībnieki no sešiem perspektīviem pētījumiem. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulārās filtrācijas ātrums ar dažādiem mēriem, albuminūrija un sirds un asinsvadu slimību, mirstības un beigu stadijas nieru slimības prognoze. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Autora labojums: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q u.c. Saistība starp nieru darbību un vēža risku: rezultāti no Ķīnas veselības un pensionēšanās garengriezuma pētījuma (CHARLS). J Cancer 2020; 11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y u.c. Albuminūrija, nieru darbība un vēža risks sabiedrībā. Am J Epidemiol 2020; 189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y u.c. Nieru slimību pasākumu saistība ar cēloņsakarību mirstību: Korejas sirds pētījums. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP u.c. Vēža risks, kas saistīts ar hroniskām slimībām un slimību marķieriem: perspektīvais kohortas pētījums. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD un nejauša vēža risks. J ~ Am Soc Nephrol 2014; 25:2327–34.
[8] Vengs PH, Hung KY, Huang HL u.c. Vēža specifiskā mirstība hroniskas nieru slimības gadījumā: lielas kohortas gareniskā novērošana. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E u.c. Saikne starp hronisku nieru slimību un mirstību IV stadijas vēža gadījumā. Int J Clin Oncol 2020; 25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y u.c. Vēža risks hroniskas nieru slimības pirmsdialīzes gadījumā: valsts mēroga populācijas pētījums ar atbilstošu kontroles grupu. Kidney Res Clin Pract 2019; 38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD u.c. Vēža saistība ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākotnējā līmenī lielā, reprezentatīvā, uz populāciju balstītā kohortā, kas tika novērota līdz 30 gadiem. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G u.c. Aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums un vēža risks. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW u.c. Albuminūrijas un vēža mirstības asociācija. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T u.c. Albuminūrijas un vēža sastopamības saistība. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Glomerulārās filtrācijas ātruma novērtēšana no seruma kreatinīna un cistatīna C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cistatīns C pret kreatinīnu, nosakot risku, pamatojoties uz nieru darbību. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allens N, Sudlovs C, Daunijs P u.c. UK Biobank: pašreizējais statuss un ko tas nozīmē epidemioloģijai. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokols liela mēroga perspektīvam epidemioloģiskajam resursam Apvienotās Karalistes Biobankas koordinācijas centrs Stokportā. (2007).
[19] Elliott P, Peakman TC. Apvienotās Karalistes Biobank paraugu apstrādes un uzglabāšanas protokols cilvēka asiņu un urīna savākšanai, apstrādei un arhivēšanai. Int J Epidemiol 2008; 37:234–44.
[20] UK Biobank. UK Biobank vitrīna. asins paraugu ņemšana, apstrāde un transportēšana. (2011).
[21] UK Biobank. UK Biobank vitrīna. bioparaugu rokasgrāmata: bioloģisko paraugu kolekcija, apstrāde un uzglabāšana. (2011).
[22] UK Biobank. UK Biobank vitrīna. pavaddokuments, kas jāpievieno seruma biomarķiera datiem. 1. versija.0. (2011).
[23] Nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) transplantācijas darba grupa. 1. nodaļa: HNS definīcija un klasifikācija. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Veselība un trūkums: nevienlīdzība un ziemeļi. Kroms Helm; 1988. gads.
[25] Brenner H, Gefeller O, Grenland S. Riska un ātruma attīstības periodi kā iedarbības ietekmes uz hronisku slimību rašanās rādītāji. Epidemioloģija 1993;4:229–36.
[26] R galvenā komanda. R: valoda un vide statistikas skaitļošanai R Atrasts. Stat. Computing 2020 Vīne,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S u.c. K vitamīna statusa saistība ar mirstību un kardiovaskulāriem notikumiem peritoneālās dialīzes pacientiem. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM u.c. Vēža mirstība nieru transplantācijas saņēmējiem: Austrālijas un Jaunzēlandes iedzīvotāju kohortas pētījums, 1980. gads, 2013. gads. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR u.c. CKD un vēža riska saistība gados vecākiem cilvēkiem. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Hroniska nieru slimība pēc akūta nieru bojājuma: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9
[31] Pārī AJ, Antonelli G, Angelotti ML u.c. Akūts nieru bojājums veicina papilāru nieru šūnu adenomas un karcinomas attīstību no nieru cilmes šūnām. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Iekaisums un vēzis. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H u.c. C-reaktīvā proteīna un mikroalbuminūrijas asociācija (no valsts veselības un uztura pārbaudes apsekojumiem, no 1999. līdz 2004. gadam). Am J Cardiol 2008; 101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulārās filtrācijas ātrums ar dažādiem mēriem, albuminūrija un sirds un asinsvadu slimību, mirstības un beigu stadijas nieru slimības prognoze. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ lapene P, Almgren P, Hedblad B u.c. Cistatīns C nav cēloņsakarības ar koronāro artēriju slimību. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Uzlabot vēža aprūpi pacientiem ar hronisku nieru slimību. J Clin Oncol 2020; 38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM u.c. Dzimuma pārstāvība klīniskajos pētījumos, kas saistīti ar FDA vēža zāļu apstiprinājumiem, atšķiras starp cietajiem un hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem. Onkologs 2020;25:1–8.
[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E u.c. Pacientu ar hronisku nieru slimību pārstāvība vēža terapijas pētījumos. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G u.c. Saikne starp nieru slimību un vēzi: komplikācijas un ārstēšana. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Dzimumhormoni sievietēm ar nieru slimību. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M u.c. Riska faktoru asociāciju salīdzinājums Apvienotās Karalistes € Biobank ar reprezentatīviem, uz populāciju balstītiem pētījumiem ar parastajiem atbildes reakcijas rādītājiem: perspektīvais kohortas pētījums un individuālā dalībnieka metaanalīze. BMJ 2020;368:m131.