Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru un angiotenzīna receptoru blokatoru lietošana, kas saistīta ar samazinātu mirstību un citu slimību iznākumu ASV veterāniem ar COVID-19

Lai iegūtu vairāk informācijas, sazinieties ar:tina.xiang@wecistanche.com

Abstrakts

MērķisLai noteiktu saistību starpangiotenzīnu konvertējošā enzīmsinhibitori(AKE) vai angiotenzīna I receptoru blokatoru (ARB) lietošana un 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) smagums un rezultāti ASV veterāniem.

Pacienti un metodesMēs retrospektīvi pārbaudījām 27 556 pieaugušos ASV veterānus, kuru tests bija pozitīvsCOVID-19no 2020. gada marta līdz novembrim. Loģistiskās regresijas un Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļi, kas izmanto svara, korekcijas un atbilstības noslieces punktu skaitu, tika izmantoti, lai pārbaudītu notikuma izredzes 60 dienu laikā pēc Covid-19-pozitīvā gadījuma datuma un laiks līdz nāvei, attiecīgi, saskaņā ar ACEI un/vai ARB recepti 6 mēnešu laikā pirms Covid{4}}pozitīvā gadījuma datuma.

RezultātiPārklāšanās PS svērtais loģistiskās regresijas modelis uzrādīja mazākas izredzes uz intensīvās terapijas nodaļu (ICU) (izredzes attiecība [OR] 95 procenti TI 0.77,0.61-0.98). un nāve 60 dienu laikā (0.87,0.{{10}}.97)ar ACEI vai ARB recepti. Veterāniem, kuriem bija izrakstīta tikai ARB recepte, bija arī mazāka iespēja uzņemt ICU ({{20}},64, 0.44-0,92). Pārklāšanās PS svērtais modelis līdzīgi uzrādīja mazāku laiku līdz visu cēloņu mirstībai veterāniem, kuriem bija izrakstīta AKEI vai ARB recepte (HR [95 procenti TI]: 0.87,0.79-0.97). ) un tikai ARB recepte (0,78,0.67-0.91). Veterāniem, kuriem bija izrakstīta ACEI, bija lielāka iespēja piedzīvot septisku notikumu 60 dienu laikā pēc Covid{31}}pozitīvā gadījuma datuma (1.22.,1.{35}}.46).

SecinājumsŠajā pētījumā par ASV veterānu grupu tika konstatēts, ka AKEI/ARB lietošana pacientiem ar COVID{0}} nebija saistīta ar paaugstinātu mirstību un citiem sliktākiem rezultātiem. Turpmākajos pētījumos jāpārbauda pamatā esošie ceļi un vēl vairāk jāapstiprina ACEI receptes saistība ar sepsi.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu vairāk informācijas

1. Ievads

Koronavīrusa slimība 2019 (COVID-19)pandēmija, ko izraisa smaga akūta respiratorā sindroma koronavīruss 2 (SARS-CoV-2), ir izraisījusi nepieredzētu pasaules sabiedrības veselības un ekonomikas krīzi[1,2]. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKE) un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB) ir plaši izrakstītas zāles, ko parasti lieto, lai ārstētu sistolisko sirds mazspēju, išēmisku sirds slimību, hipertensiju un proteīnūriju diabēta un hroniskas slimības gadījumā.nieru slimība(CKD). Pēdējā laikā ir notikušas daudz diskusiju par ACEI un ARB lietošanu pacientiem ar COVID{0}}, kas izriet no in vitro pētījumiem, kas liecina, ka ACEI un ARB pārregulē AKE ekspresiju-2[{{3 }}], receptors, caur kuru SARS-CoV-2 iekļūst saimniekšūnās [10] dažos audos, piemēram, sirdī un aknās, kā arī nieru asinsvados [3-8]. Pamatojoties uz šiem pētījumiem, var racionalizēt, ka ACEI/ARB lietotājiem var būt paaugstināts SARS-CoV-2 infekcijas risks un/vai COVID{10}} smaguma pakāpe [3,5, 11,12]. Tomēr jaunākie pētījumi ar žurkām un cilvēkiem neapstiprināja ACE-2 paaugstinātu regulējumu, ko veic ACEI/ARB[13-15]. Turklāt nav skaidrs, vai ACEI/ARB lietošana ir saistīta ar paaugstinātu Covid risku-19. Pētījumā ar hipertensijas pacientiem no integrētas veselības aprūpes sistēmas ASV netika atklāta nekāda saistība starp ACEI vai ARB un palielinātu COVID{18}} infekcijas iespējamību [16], savukārt citā pētījumā konstatēts, ka ACEI/ARB lietošana ir saistīta ar paaugstinātu COVID{101} {20}} pozitīva vai smaga slimība pacientiem no valsts slimnīcām vai ambulatorajām klīnikām Honkongā, pat pēc pielāgošanās neskaidrajiem mainīgajiem lielumiem[17].

Nesenie novērojumi un klīniskie pētījumi ir parādījuši pretrunīgus datus par ACEI/ARB lomu SARS-CoV-2 infekcijā vai COVID-19 smagumu un iznākumiem, taču lielākā daļa nav uzrādījuši sliktākus rezultātus [{{3} }].ACE-2, enzīms, kas pārvērš angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, tiek ekspresēts cilvēka epitēlija šūnu virsmas tuvumā visā organismā, tostarp plaušās [24].ACE-2 var arī katalizēt angiotenzīna II pārvēršana par angiotenzīnu 1-7 [25], izraisot vazodilatāciju unpretiekaisuma, antioksidants un anti-apoptotisks efekts [26].ACEI bloķē angiotenzīna I veidošanos, bet ARB inhibē angiotenzīna II darbību uz tā receptoriem [5,27,28].

Nav pārliecinošu 1. klases pierādījumu, kas atbalstītu šo zāļu lietošanas turpināšanu vai pārtraukšanu, lai gan ir vairākas profesionālas biedrības, tostarp Amerikas Sirds asociācija (AHA), Amerikas Kardioloģijas koledža (ACC), Amerikas Sirds mazspējas biedrība (HFSA) un Eiropas biedrība. Kardioloģijas speciālisti (ESC) ir atbalstījuši šo līdzekļu lietošanas turpināšanu pacientiem, kuriem jau ir lietoti šie līdzekļi [29]. Līdzīgi NIH COVID-19 Ārstēšanas vadlīniju panelis norāda, ka pacientiem, kuri saņem ACEI vai ARB sirds un asinsvadu slimību dēļ (vai citām indikācijām, kas nav Covid-19 indikācijas), šīs zāles jāturpina Covid akūtas ārstēšanas laikā{{5} } ja vien nav klīniskas indikācijas (piemēram, hemodinamiskā nestabilitāte)[30]. Šis lēmums ir balstīts uz mazākiem pētījumiem vai apakšpopulāciju kohortu pētījumiem.

Saistība starp ACEI/ARB un klīniskajiem rezultātiem Covid{0}} pacientiem nav pētīta lielā grupā ar dažādu demogrāfisko izcelsmi un blakusslimībām. Šajā pētījumā, izmantojot lielu veterānu grupu Veterānu lietu departamenta (VA)COVID-19 koplietotā datu resursā, kuri visuresoši izmanto ACEI/ARB kā daļu no slimības pārvaldības, mēs centāmies izpētīt ACEI un ARB par COVID{2}} smagumu un iznākumu.

2 Metodes

Šo pētījumu pārskatīja VA Longbīčas veselības aprūpes sistēmas institucionālās pārskata padomes (IRB) un uzskatīja, ka tas ir atbrīvots no rakstiskas piekrišanas prasības, jo visas analīzes tika veiktas, izmantojot jau esošus, neidentificētus datus. Šis darbs tika atbalstīts, izmantojot Veterānu lietu departamenta (VA) Informācijas un skaitļošanas infrastruktūras (VINCI), VA HSR RES 13-457 resursus un iespējas. Šī izmeklēšana atbilst Helsinku deklarācijā izklāstītajiem principiem.

2.1. Pētījuma populācija un datu avots

Mēs retrospektīvi pārbaudījām kohortu, kurā bija 27 556 pieauguši veterāni, kuru vecums ir lielāks par 18 gadiem vai vienāds ar tiem, ar apstiprinātu pozitīvu testa rezultātuCOVID-19no 2020. gada 1. marta līdz 3. novembrim. Lai noteiktu pozitīvo COVID-19 testa rezultātu, tika izmantots SARS-CoV-2 kvantitatīvais RT-PCR tests, kas tika veikts vienādi visās VA iestādēs. Indeksa datums bija datums, kad SARS-CoV-2 RT-PCR rezultāts bija pozitīvs. Veterāni tika stratificēti, pamatojoties uz ACEI vai ARB medikamentu lietošanu 6 mēnešu laikā pirms to Covid{11}}pozitīvā gadījuma datuma. Informācija par ACEI un ARB medikamentu lietošanu tika iegūta, izmantojot VA klases kodus, zāļu aprakstus un zīmolu nosaukumus no VA aptieku datu avotiem. Tika konstatēts, ka pavisam 7207 pacientiem ir izrakstīta ACEI vai ARB recepte (2678 pacienti saņēma tikai ACE un 4473 pacienti saņēma tikai ARB, un 56 pacienti saņēma abus), un 20 349 veterāniem nebija izrakstīta ACEI vai ARB recepte 6 mēnešu laikā pirms viņu gadījuma. datums. Šī pēdējā neeksponētā grupa tika izmantota kā atsauce visām analīzēm. Informācija par ķermeņa masas indeksu (ĶMI), kas reģistrēta 2 gadu laikā pirms indeksa datuma, rezultātiem 60 dienu laikā pēc pozitīva Covid{21}} gadījuma datuma un medikamentiem, kas izrakstīti pēc COVID{22}}pozitīvā gadījuma datu iegūšanas. iegūts no VA COVID-19 koplietotā datu resursa. Informācija par nāves datumu un cenzūru līdz 2020. gada 30. novembrim tika iegūta no VA mini dzīvības stāvokļa datu kopas laika līdz nāves modeļiem.

2.2. Statistikas metodes

Sākotnējie raksturlielumi tika stratificēti atbilstoši ACEI vai ARB lietojumam. Raksturlielumi tika ziņoti kā vidējā ± standarta novirze (SD) nepārtrauktiem mainīgajiem vai proporcijas N (procenti) kategoriskiem mainīgajiem. Abas grupas tika salīdzinātas, izmantojot at-test vai hī kvadrāta testu atbilstoši mainīgajam tipam un sadalījumam.

Loģistiskās regresijas modelis tika izmantots, lai pārbaudītu saistību starp ACEI vai ARB, tikai ACEI un tikai ARB lietošanu pret ACEI/ARB nelietošanu, ņemot vērā mehāniskās ventilācijas, hospitalizācijas, uzņemšanas intensīvās terapijas nodaļā (ICU), akūtu elpošanas mazspēju, akūtu rezultātus. miokarda infarkts (MD), akūts nieru bojājums (AKD), pneimonija, sepse un nāve 60 dienu laikā pēc COVID{1}}pozitīvā gadījuma datuma (tikai ACEI un tikai ARB analīzes, katrs izslēdza 56 pacientus, kuri lietoja abas zāles ). Kaplan-Meier ar log-rank testu un Koksa proporcionālās bīstamības regresijas modeli tika izmantots, lai pārbaudītu saistību starp ACEI vai ARB, tikai ACEI un tikai ARB, salīdzinot ar ACE vai ARB nelietošanu ar laiku līdz nāvei. Novērošanas laiks tika aprēķināts no COVID-19-pozitīvā gadījuma datuma līdz nāves datumam, novērošanas pārtraukšanas datumam vai pētījuma perioda beigu datumam 2020. gada 30. novembrim. Proporcionalitātes pieņēmumi par Cox proporcionālo apdraudējumu regresija tika pārbaudīta, izmantojot Kaplan-Meier izdzīvošanas līknes (papildu 1. att.) un negatīvus log-log diagrammas. Gan loģistikas, gan Koksa proporcionālo apdraudējumu regresijai ir izveidots nekoriģēts modelis, kā arī koriģēts modelis, kas ietvēra COVID-19 gadījuma datuma, vecuma, dzimuma, rases, etniskās piederības nedēļas un VA stacijas kovariātus, smēķēšanas statuss, komorbid MI, sastrēguma sirds mazspēja (CHF), perifēro artēriju slimība (PAD), sirds un asinsvadu slimības, cerebrovaskulāra slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS), AKI, HNS, aknu slimība, diabēts, hipertensija, vēzis , AIDS un Charlson Comorbidity Index (CCD)[31]. Papildu faktori ietvēra ĶMI lietas datumā; zāles, kas izrakstītas 2 gadu laikā pirms gadījuma datuma, tostarp metformīns, kalcija kanālu blokatori (CCB), statīni, beta blokatori; un visbeidzot zāles, kas izrakstītas pēc gadījuma datuma, tostarp azitromicīns, remdesivirs, hidroksihlorokvīns un deksametazons.

Lai novērstu novirzes un neskaidrības pēc indikācijām, tika veikta tieksmes rādītāja (PS) analīze. Nosacītā varbūtība, ka tiks ņemta ACEI vai ARB, tikai ACEI vai tikai ARB, tika novērtēta, izmantojot daudzfaktoru loģistikas regresijas modeli, kas ietvēra visus mainīgos, kas tika izmantoti modeļa pielāgošanai, kā minēts iepriekš, un tika aprēķināts PS. PS analīzē tika iekļauti trīs modeļi: pirmais, kurā veterāni tika saskaņoti ar {{0}}ar-1 viņu aptuvenajā PS, otrajā, kur PS tika iekļauts kā mainīgais modeļa korekcijā, un trešais. PS svēršanas pārklāšanās metode, kur katra veterāna svars ir vienāds ar varbūtību būt pretējā iedarbības grupā [32,33]. Veterāni tika saskaņoti, izmantojot mantkārīgo saskaņošanas metodi viens pret vienu ar suporta platumu 0,2 SD bez aizstāšanas. PS saskaņotajā kohortā katram mainīgajam tika aprēķinātas standartizētas atšķirības saskaņotajām ACEI vai ARB lietošanas un neizmantošanas grupām, lai salīdzinātu saskaņošanas panākumus. Mēs uzskatījām, ka standartizēta atšķirība, kas lielāka par 0,2, ir statistiski nozīmīga. Pēc tam PS saskaņotajā kohortā tika atkārtoti trīs dažādi loģistikas regresijas modeļi un Koksa proporcionālās bīstamības regresijas modeļi ar PS kā korekcijas mainīgo un svērti pēc pārklāšanās PS.

Tika veikta arī apakšgrupu analīze, kurā veterāni tika sadalīti grupās, pamatojoties uz to, vai viņiem bija vai nebija komorbīda hipertensija. No hipertensijas grupas tika izveidota trešā apakšgrupa tiem, kam ir hipertensija, bet bez diabēta, CKD vai sastrēguma sirds mazspējas. Starp šīm trim apakšgrupām tika veikts pārklāšanās PS svērtais loģistikas regresijas modelis, salīdzinot dažādu iznākumu izredzes 60 dienu laikā pēc gadījuma datuma, salīdzinot ACEI vai ARB lietošanu ar ACEI/ARB nelietošanu. Hipertensijas ietekme uz ACEI vai ARB lietošanas saistību ar notikuma iespējamību tika pārbaudīta apakšgrupu analīzē un mijiedarbības noteikšanai izmantojot Wald testu.

Tika veikta arī papildu apakšgrupu analīze, salīdzinot melnādaino un ne-melno veterānus. Šajās divās apakšgrupās tika atkārtots pārklāšanās PS svērtais loģistikas regresijas modelis. Rases modifikācijas ietekme uz ACEI vai ARB lietošanas saistību ar notikuma varbūtību tika pārbaudīta, izmantojot Wald testu mijiedarbībai. Informācija par ĶMI trūka aptuveni 3 procentiem veterānu, un tā tika apstrādāta, izmantojot vidējo imputāciju. Informācija par visiem pārējiem mainīgajiem lielumiem bija pilnīga. Visas analīzes tika veiktas, izmantojot SAS Enterprise Guide versiju 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 Rezultāti

3.1. Demogrāfija un blakusslimības

No 27 556 COVID-19-pozitīviem veterāniem visu veterānu vidējais ± SD vecums bija 63 ± 16 gadi, 12 procenti bija sievietes, 62 procenti bija baltie, 26 procenti melnādainie un 10 procenti spāņu izcelsmes. Starp visiem Covid{9}}pozitīviem veterāniem vislielākā izplatība bija hipertensija (62 procenti), diabēts (37 procenti) un sirds un asinsvadu slimības (33 procenti). No 20 349 veterāniem bez ACEI vai ARB receptes vidējais ± SD vecums bija 61 ± 18 gadi, 14 procenti bija sievietes, 61 procenti bija baltie, 25 procenti bija melnādainie un 10 procenti bija spāņu izcelsmes, 51 procenti bija hipertensīvi, 28 procenti. diabēts, un 28 procentiem bija sirds un asinsvadu slimības. Salīdzinājumā ar veterāniem bez AKEI/ARB, tie, kuriem bija AKEI/ARB, bija vecāki, retāk bija sievietes vai spāņi, biežāk bija baltie vai melnādainie, un viņiem biežāk bija gandrīz visas blakusslimības, izņemot AIDS (1. tabula). ). Sākotnējie raksturlielumi individuālajā PS saskaņotajā kohortā ir apkopoti 1. papildu tabulā.

3.2. Izredzes uz rezultātu 60 dienas pēc COVID-19-pozitīvs ACEI/ARBU gadījuma datums salīdzinājumā ar nelietošanu

Nekoriģētajā loģistikas regresijas modelī veterāniem, kuri lietoja ACEI vai ARB, bija lielāka iespēja iegūt mehānisko ventilāciju, hospitalizāciju, akūtu elpošanas mazspēju, akūtu MI, AKI, pneimoniju, sepsi un nāvi 60 dienu laikā pēc pozitīvs COVID tests-19(2. tabula). Tomēr asociācijas tika vājinātas līdz nullei visiem rezultātiem, izņemot nāvi modeļos, kas ņem vērā kovariātus (koriģēts, PS koriģēts, PS saskaņots un pārklāšanās PS svērts). Pārklāšanās PS modelis parādīja, ka ACEI vai ARBuse bija par 13 procentiem mazāka nāves iespējamība 60 dienu laikā pēc COVID-19 gadījuma datuma (OR[95 procenti TI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131).Pielāgotā PS, atbilstošā PS un pārklāšanās PS svērtajā modelī ACEI vai ARB lietošana bija saistīta arī ar mazāku varbūtību atrasties ICU. 60 dienu laikā pēc COVID-19 gadījuma datuma (VAI [95 procentu TI 0,77,0.61-0.98,p=0.0309] pārklāšanās PS svērtajam modelim).

Salīdzinot tikai ACEI un ACEI nelietošanu, pārklāšanās PS svērtajā modelī bija ievērojami lielāka iespēja, ka 60 dienas pēc COVID{1}}pozitīvā gadījuma datuma ACEI lietotājiem radīsies septisks notikums (VAI [95 procenti TI 1,22 , 1.02-1.46], p=0.0283) un visiem pārējiem rezultātiem rezultāti bija nulle (3. tabula).

Salīdzinot tikai ARB un ARB nelietošanu, pārklāšanās PS modelī rezultāti uzrādīja mazāku ICU notikuma vai nāves iespējamību 60 dienu laikā pēc COVID-19 gadījuma datuma ARB lietotājiem salīdzinājumā ar nelietotājiem. (VAI [95 procenti TI 0.64, 0.44-0.92], p=0.0153 un 0,78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 ICU notikumam un nāvei, attiecīgi). ICU bija nozīmīgs arī PS viens pret vienu atbilstības analīzē (4. tabula).

No 27 556 COVID-19-pozitīviem veterāniem 17 188 (62 procentiem tika diagnosticēta hipertensija, no kuriem 10335 (60 procentiem) nebija AKEI vai ARB receptes, un 6853). (40 procentiem ) bija AKEI vai ARB recepte 6 mēnešu laikā pirms saslimšanas sākuma. Tāpēc tika veikta apakšgrupu analīze, salīdzinot ACEI vai ARB lietošanu ar nelietošanu starp tiem, kuriem ir blakusslimība un hipertensija. bez hipertensijas (2. papildu tabula). No hipertensijas grupas tika analizēta papildu apakšgrupa, aplūkojot tos, kuriem bija hipertensija bez diabēta, sirds mazspējas vai HNS. Pārklāšanās PS svērtais loģistikas regresijas modelis parādīja, ka hipertensijas veterāni ar ACEI vai ARB lieto bija mazāka iespēja saņemt ICU apmeklējumu vai nāvi 60 dienu laikā pēc gadījuma datuma (VAI [95 procenti CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041 un 0.82,0.74-0.92,p=0.0005 ICU un nāvei) (2. papildu tabula). Turpretim nehipertensīviem veterāniem ar AKE vai ARBuse bija lielāka iespēja saņemt hospitalizāciju, ICU apmeklējumu, akūtu elpošanas mazspēju, AKI, pneimoniju, sepsi vai nāves gadījumu 60 dienas pēc Covid{34}}pozitīvā gadījuma datuma. Tiem, kuri lietoja ACEI vai ARB zāles ar hipertensiju, bet bez diabēta vai sirds mazspējas, rezultāti nebija nozīmīgi nevienam iznākumam. Valda testi mijiedarbībai starp iedarbības grupām un hipertensiju bija nozīmīgi attiecībā uz hospitalizācijas, ICU apmeklējuma, akūtas elpošanas mazspējas, AKI, pneimonijas, sepses un nāves rezultātiem 60 dienu laikā, norādot, ka AKEI vai ARB lietošanas ietekme uz šo gadījumu iespējamību. rezultāti atšķiras starp tiem, kuriem ir hipertensija, un tiem, kuriem nav (2. papildu tabula).

Tika veikta papildu apakšgrupu analīze, salīdzinot ACEI vai ARB lietošanu starp melnajiem un ne-melnajiem veterāniem. Starp veterāniem, kas nav melnādainie, pārklāšanās PS svērtais loģistikas regresijas modelis uzrādīja mazāku nāves iespējamību 60 dienu laikā pēc COVID-19-pozitīvā gadījuma datuma (VAI [95 procenti TI 0.82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(3. papildu tabula). Melnajiem veterāniem visas asociācijas bija nulles. Valda testi attiecībā uz mijiedarbību starp ACEI vai ARB lietošanu un melnādainajām un ne-melnajām grupām bija nozīmīga nāves gadījumā 60 dienu laikā pēc pozitīvā gadījuma datuma (p =0.0276) (3. papildu tabula).

3.3. Nāves risks pēc COVID{3}}pozitīvā gadījuma datums ACEl vai ARB lietošanai pret nelietošanu

Kaplan-Meier (papildu 1. att.) un log-rank analīze, izmantojot pārklāšanās PS svarus, parādīja būtisku atšķirību starp iedarbības grupām (p =0.{{10}}027 ). Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļos, kas pārbauda laiku līdz nāvei, nekoriģētais modelis uzrādīja nulles saistību starp ACEI/ARB lietošanu un visu cēloņu mirstības risku, kas saglabājās nemainīgs pēc kovariantu pielāgošanas. Pēc individuālas PS atbilstības noteikšanas tiem, kuri lietoja ACEI vai ARB, bija mazāks mirstības risks pēc COVID-19 diagnozes (HR [95 procenti TI {{20}}.82({{) 28}}.74-0.91],p=0.0002), kas saglabājās nozīmīga pēc korekcijas atbilstoši PS(HR[95) procenti TI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)un pēc pārklāšanās PS svērums (HR [95 procenti TI0.87, 0.{29} }.96],p=0.0051). Salīdzinot laiku līdz nāvei starp ACEI lietotājiem un nelietotājiem, ievērojams mirstības riska samazinājums tika novērots tikai PS viens pret vienu saskaņotajā modelī (HR [ 95 procenti TI 0,83,0.73-0.94], p=0.0031). Būtisks mirstības riska samazinājums tika novērots ARB lietotājiem, salīdzinot ar lietotājiem, kuri nelietotājus koriģētajā modelī — PS one- vienam saskaņotajam modelim, modelim ar kovariācijas korekciju PS, kā arī pārklāšanās PS svērtajā modelī (HR [95 procenti TI 0,78,0.68-0.91], p{53}}.001 )(5. tabula).

4 Diskusija

Neskatoties uz daudzajiem nesenajiem retrospektīviem pētījumiem, kuros tika pētīta ACEI/ARB terapijas saistība ar SARS-CoV2 infekcijas iznākumiem[1,20,34-39], šo farmakoloģisko līdzekļu lietošana pacientiem ar SARS-CoV risku {6}} sarežģījumi joprojām ir pretrunīgi. Mūsu pētījumā, kurā piedalījās 27 556 veterāni, tika atklāts, ka ACEI/ARB terapija nebija saistīta ar lielāku varbūtību, ka pacientiem ar COVID{101} patiesībā mūsu PS saskaņotais modelis uzrādīja samazinātu mirstības risku, lietojot ACEI/ARB. Tomēr ACEI lietošana bija saistīta ar palielinātu sepses iespējamību COVID{11}} pacientu vidū.

Mūsu atklājumi saskan ar iepriekšējiem ziņojumiem, kuros ir atzīmēts arī samazināts komplikāciju un mirstības risks pacientiem ar COVID{0}}, kuri tiek ārstēti ar ACEI/ARB [20-23,40-43]. Daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās 1128 pieauguši pacienti ar hipertensiju, kuriem diagnosticēts COVID 19, tika atklāts, ka AKEI/ARB lietošana ir saistīta ar mazāku mirstības risku no jebkādiem cēloņiem, salīdzinot ar pacientiem, kas to nelieto [20]. Dažās metaanalīzes atklāja, ka ACEI/ARB lietošana ir saistīta ar samazinātu COVID-19 slimības smagumu un mirstību [21-23, 40]. Piemēram, nejaušās ietekmes metaanalīzē no 26 pētījumiem, kuros piedalījās 8104 AKEI/ARB lietotāji un 8203 pacienti, kuri nelietoja AKEI/ARB, atklāja, ka AKEI/ARB ārstēšana bija saistīta ar ievērojami mazāku mirstības risku no hipertensijas COVID{18. }} pacienti [41].

Lai gan iepriekš minētie pētījumi parādīja mirstības samazināšanos COVID{0}} pacientiem, kuri lieto ACEI/ARB, citos pētījumos netika atklāta nekāda saistība starp šiem mainīgajiem [35,37,44,45]. Khera et al parādīja, ka AKEI/ARB lietošana nebija saistīta ar paaugstinātu hospitalizācijas vai stacionārās mirstības risku PS atbilstošā ambulatorajā kohortā, kurā bija 2263 pacienti ar hipertensiju anamnēzē, kā arī pozitīvu SARS-CoV-2 testu, un stacionārā kohorta, kurā ir 7933 hospitalizēti COVID{10}} pacienti [44]. Turklāt viena centra gadījuma pētījums par 1178 COVID{14}} hospitalizētiem pacientiem Uhaņā, Ķīnā, liecina, ka ACEI/ARB lietošana 115 no 362 hipertensijas pacientiem nebija saistīta ar COVID{17}} smagumu vai mirstību. [37]. Neatbilstība starp mūsu konstatējumiem un šiem ziņojumiem var būt saistīta ar to salīdzinoši mazo izlases lielumu un nelielo pacientu skaitu, kuri lieto ACEI/ARB. Mūsu lielajā veterānu pētījuma grupā bija ~ 60 procenti pacientu ar hipertensiju un 26 procenti ACEI/ARB lietotāju. Šis pētījums pārklāšanās PS svērtajā loģistikas regresijas modelī parādīja, ka ACEI/ARB lietošana samazina ICU notikuma un mirstības iespējamību.

Mūsu pētījuma grupā bija 26 procenti melnādaino pacientu, kuriem ir augstāks COVID{1}} sastopamības biežums un ar to saistītā mirstība, salīdzinot ar citām etniskām grupām[46,47]. Mēs atklājām, ka ACEI/ARB lietošana samazināja mirstības līmeni ne-melnādainiem veterāniem ar COVID-19, bet ne viņu melnādainajiem kolēģiem. Melnādainiem cilvēkiem ir paaugstināts hipertensijas, sirds un asinsvadu slimību, diabēta, nieru slimību risks, un viņiem ir atšķirīga reakcija uz terapiju[48-57]. Lielāka blakusslimību smaguma pakāpe un samazināta reakcija uz AKEI/ARB šajā populācijā var izskaidrot mirstības riska atšķirības, lietojot ACEI/ARBuse starp melnādainiem un ne-melnādainiem pacientiem. Tomēr turpmākie pētījumi būs nepieciešami, lai turpinātu pārbaudīt šos atklājumus.

Vidējais SARS-CoV{1}}pozitīvo ACEI/ARB lietotāju vecums mūsu pētījumā bija 68 gadi. Daudziem no šiem pacientiem bija citas blakusslimības, piemēram, hipertensija (62 procenti), cukura diabēts (37 procenti), sirds un asinsvadu slimības (33 procenti) un hroniskas plaušu (16 procenti) un nieru slimības (15 procenti), par kurām ir pierādīts, ka palielināt COVID-19-saistītu komplikāciju un mirstības risku [46,{11}}]. Tomēr mūsu pētījums liecina, ka ACEI/ARB lietošana pacientiem ar COVID{12}} negatīvi neietekmē slimības iznākumu un faktiski var veicināt ar COVID{13}}saistītās mirstības samazināšanos cilvēkiem, kas nav melnādainie. Šiem atklājumiem var būt nozīmīga tieša ietekme uz gados vecākiem pacientiem un tiem, kuriem ir hroniskas blakusslimības vispārējā ASV populācijā.

Interesants mūsu pētījuma novērojums bija tāds, ka ACEI lietošana bija saistīta ar palielinātu sepses iespējamību COVID{0}} pacientiem. Šie atklājumi saskanēja ar nesen veikto pētījumu, kurā piedalījās 2700 pacienti, kuri no 2008. gada janvāra līdz 2015. gada decembrim tika uzņemti intensīvās terapijas nodaļā Zviedrijā un atklāja saistību starp ACEI/ARBuse un sepsi[64]. Mēs neatradām saistību starp tikai ARB lietošanu un sepsi. Iepriekšējie pētījumi ar HOPS un hipertensijas pacientiem parādīja, ka AKE lietotājiem bija lielāks sepses risks nekā ARB lietotājiem [65,66]. Tā kā ir pierādīts, ka ARB uzlabo iekaisumu, tie var samazināt sepses risku [67-70]. Atšķirībā no ACEI, ARB ir divējāda loma iekaisuma regulēšanā (2. att.); ARB inhibē angiotenzīna II vazokonstrikciju un pro-iekaisuma iedarbību, bloķējot AT, receptoru aktivāciju, un, no otras puses, tie veicina vazodilatāciju un pretiekaisuma iedarbību, aktivizējot AT, receptorus un Mas receptorus [25,71,72] . Pēdējā scenārijā ARB izraisa atgriezeniskās saites pieaugumu angiotenzīna Il, kas var tieši saistīties ar AT, receptoriem vai var tikt pārveidots ar ACE2 par angiotenzīnu (1-7), kas var saistīties ar Mas receptoriem un veicināt vazodilatāciju un anti- iekaisuma iedarbība [25,71,72]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu un izpētītu šo atklājumu pamatā esošos mehānismus.

ACEI/ARB plaši izmanto hipertensijas, sirds un asinsvadu slimību un diabētiskās nefropātijas ārstēšanā. Pamatojoties uz iepriekšējiem pētījumiem, kuros tika pierādīta ACE2 regulēšana grauzēju asinsvados, ārstējot ar suprafarmakoloģiskām AKEI/ARB devām [3-8], tika apgalvots, ka ACEI/ARB lietošana var palielināt COVID risku{{3 }} smaguma pakāpe pacientiem. Tomēr dažos jaunākos pētījumos ar cilvēku un dzīvnieku modeļiem netika konstatēta ACE2 regulēšana ar ACEI/ARB[13-15]. Ramčands et al, pētot cirkulējošā ACE2 līmeņa lomu un galvenos nevēlamos kardiovaskulāros notikumus pacientiem ar koronāro artēriju slimību, atklāja, ka ACEI/ARB lietošana nepaaugstināja cirkulējošo ACE2 līmeni [13]. Burrell et al pētīja ACE2 ekspresiju pēc MI žurkām un parādīja, ka ACEI'ramiprils' neietekmē sirds ACE2 mRNS ekspresiju[14]. Nesen veikts pētījums ar peles modeli parādīja, ka ACEI "kaptoprils un ARB" telmisartāns nepalielina ACE2 ne plaušu, ne nieru epitēlijā, kas ir SARS-CoV{14}} infekcijas mērķa vietas [15]. Šie pētījumi apstiprina mūsu secinājumus, ka ACEI/ARB lietošana nepalielina nelabvēlīgu iznākumu risku. Turklāt nesen veikts pētījums par akūtu plaušu bojājumu eksperimentāliem modeļiem, tostarp SARS-CoV{17}}infekcijas modeli, liecina, ka ARB var mazināt COVID{18}} komplikācijas, mazinot Ang II izraisītu akūtu plaušu bojājumu ar bloķēšanu. AT1R [73]. Šie ir daži iespējamie mehānismi, kas var būt par pamatu samazinātajam COVID-19 mirstības līmenim, ko savās analīzēs novērojām ACEI/ARB lietotājiem. Turklāt statīni ar to holesterīna līmeni pazeminošo iedarbību, pretiekaisuma, imūnmodulējošām un pretvīrusu īpašībām paši par sevi vai kombinācijā ar ACEI/ARB var modulēt COVID-19 mirstību [74-77].

Šī pētījuma stiprās puses ir lielais izlases lielums, VA novērošanas medicīnas rezultātu partnerības datu izmantošana, kā arī pārliecinoši atklājumi vairākos statistikas modeļos. Iepriekšējos pētījumus, kuros tika pētīta ACEI/ARB lietošanas saistība ar COVID{0}}iznākumiem, ierobežoja ievērojami mazāks kohortas lielums. Šajā pētījumā bija liels izlases lielums, proti, 27 556 pacienti, un tajā tika iekļauta plaša pielāgošana traucējošiem faktoriem. VA pacientu populācija, kurā ietilpst ievērojama daļa gados vecāku pacientu ar vairākām blakusslimībām, ir piemērota arī ACEI/ARB ietekmes izpētei visneaizsargātākajās augsta riska grupās attiecībā uz Covid-19. Tomēr autori vēlētos atzīmēt arī vairākus šī pētījuma ierobežojumus. Neskatoties uz plašo mainīgo pielāgošanu šajā novērojumu kohortas pētījumā, mēs nevaram izslēgt atlikušo sajaukšanos vai izdarīt cēloņsakarības secinājumus. Mēs nevarējām pielāgoties citiem iespējamiem traucēkļiem, tostarp Covid-19 slimības smaguma marķieriem, piemēram, iekaisuma citokīniem. Mūsu iedarbības un rezultātu datu avots bija administratīvie elektroniskie medicīniskie ieraksti, un joprojām pastāv iespējama iedarbības vai iznākuma nepareiza klasifikācija. Visbeidzot, mūsu rezultāti var nebūt vispārināmi attiecībā uz vispārējo populāciju, ņemot vērā, ka mūsu kohortā bija VA pacienti, kas galvenokārt ir vecāki vīrieši.

5. secinājums

Mūsu pētījums arī liecina, ka AKEI un ARB nodrošina spēcīgu dubultu iedarbību ne tikai sirds un asinsvadu slimību profilaksē un ārstēšanā, bet arī kā pretiekaisuma un imūnmodulējoši līdzekļi [78]. Mūsu atklājumi atbilst vairāku profesionālu biedrību ieteikumiem un NIH COVID-19 ārstēšanas vadlīnijām, kas atbalsta ACEI un ARB terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem pašlaik tiek parakstīti šādi līdzekļi, ņemot vērā, ka pacientiem ar sirds un asinsvadu slimībām ir paaugstināts risks. smaga COVID-19 [79]. Klīniskie pētījumi būs svarīgi arī, pārbaudot ACEI/ARB lietošanas ietekmi uz COVID pacientu klīniskajiem rezultātiem. De novo ACEI/ARB lietošanas ietekme uz COVID{5}} pacientiem arī ir pelnījusi turpmāku izpēti.

Atsauces

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. Koronavīrusa sociāli ekonomiskās sekas un
2. COVID-19 Pandēmija: pārskats. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Koronavīrusa slimība 2019 (COVID{7}}) un sirds un asinsvadu slimības: skatījums uz angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru/angiotenzīna receptoru iespējamo ietekmi Bloķētāji smagas akūtas respiratorā sindroma 2. koronavīrusa infekcijas sākumā un smaguma pakāpe. J Am Heart asoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma 2 regulēšana pēc miokarda infarkta, bloķējot angiotenzīna II receptorus. Hipertensija. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. ACE2 lokalizācija nieru asinsvadu sistēmā: amplifikācija ar angiotenzīna II 1. tipa receptoru blokādi, izmantojot telmisartānu. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA u.c. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcijas un angiotenzīna II receptoru blokatoru ietekme uz sirds angiotenzīnu konvertējošo enzīmu 2. Cirkulācija. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mehānismi, ar kuriem angiotensīna-receptoru blokatori palielina ACE2 līmeni. Nat Rev Cardiol. 2020; 17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R u.c. Angiotenzīna II izraisītu miokarda ACE2 proteolītisko šķelšanos veic TACE/ADAM-17: pozitīvas atgriezeniskās saites mehānisms RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014; 66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS u.c. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) 2 regulēšana aknu fbrozes gadījumā ar AKE inhibitoriem. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT u.c. ACE2 ekspresija ir palielināta plaušās pacientiem ar blakusslimībām, kas saistītas ar smagu COVID-19. J Infect Dis. 2020; 222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S u.c. SARS-CoV-2 iekļūšana šūnās ir atkarīga no ACE2 un TMPRSS2, un to bloķē klīniski pierādīts proteāzes inhibitors. Šūna. 2020;181:271-280.e278.