Kopsavilkums: Audzējs ir kļuvis par vienu no galvenajām slimībām, kas šobrīd apdraud cilvēku veselību. Tradicionālajai audzēju terapijai ir nopietnas blakusparādības, un tās ir pakļautas zāļu rezistencei, savukārt jaunās terapijas ir dārgas un rada smagu slogu pacientiem.Ķīniešu garšaugiefektīvi audzēju ārstēšanā satur dažādas dabiskas aktīvās sastāvdaļas, un daudzas klīniskajā praksē izmantotās pretvēža zāles ir iegūtas no ķīniešu augiem.PolisaharīdiVisur sastopamie ķīniešu augi ir viegli ekstrahējami, un tiem piemīt pretvēža, pretvīrusu un antioksidanta iedarbība. Pētījumi ir pierādījuši, kapolisaharīdino ķīniešu augiem ir nozīmīgapretvēža iedarbībaun tiem ir raksturīga vairāku mērķu un daudzu mehānismu darbība, kas var izvairīties no zāļu rezistences veidošanās, un tiem ir liela pētnieciskā vērtība un potenciāls, lai tos varētu izstrādāt par jaunām pretvēža zālēm. To pretvēža mehānismi galvenokārt ietver audzēja proliferācijas kavēšanu, apoptozes veicināšanu, autofagijas indukciju, ietekmi uz šūnu ciklu, audzēja angioģenēzes kavēšanu, epitēlija-mezenhimālās pārejas modulāciju (EMT) un imunitāti, audzēja oksidatīvā stresa veicināšanu un fosfatidilinozitola 3-kināzes/proteīnkināzes B (PI3K/Akt), Toll-like receptoru 4 (TLR4), mitogēnu aktivētās proteīnkināzes/kodolfaktora-kappa B (MAPK/NF-κB), adenozīna 5' regulēšana. -monofosfāts (AMP)- aktivēta proteīnkināze/rapamicīna mehāniskais mērķis (AMPK/mTOR), epidermas augšanas faktora receptors/āršūnu signālu regulētā kināze (EGFR/ERK), p53 un Wnt/-katenīna signalizācijas ceļi.

Atslēgvārdi: Ķīnas garšaugi;polisaharīdi;pretvēža iedarbība;mehānismi;signalizācijas ceļi

Audzējs ir galvenā slimība, kas izraisa cilvēka nāvi. Tiek prognozēts, ka līdz 2030. gadam vēža slimnieku skaits pasaulē pieaugs līdz 24,6 miljoniem, bet vēža izraisīto nāves gadījumu skaits pieaugs līdz 13 miljoniem [1]. Pēdējos gados audzēju sastopamība un mirstība manā valstī katru gadu pieaug. Pacientiem agrīnā stadijā bieži nav acīmredzamu simptomu, tāpēc viņi neizmanto labāko ārstēšanas iespēju, un progresīvas ārstēšanas izmaksas ir augstas, radot smagu ekonomisko slogu pacientiem un sabiedrībai. Pašlaik tradicionālās ārstēšanas metodes galvenokārt ir staru terapija, ķīmijterapija un ķirurģija, taču tās ir pakļautas zāļu rezistencei un nopietnām blakusparādībām. Pētījumi liecina, ka audzēji dažādās pakāpēs ir rezistenti pret dažādām ķīmijterapijas zālēm un mērķpreparātiem, un zāļu rezistence ir nopietni ietekmējusi audzēja pacientu dzīves kvalitāti un kļuvusi par vienu no galvenajiem izaicinājumiem audzēju ārstēšanā [2].

Tradicionālā ķīniešu medicīna audzēju ārstēšanas aspektā akcentē taisnības stiprināšanas un patogēno faktoru likvidēšanas kombināciju, pievērš uzmanību vispusīgai un daudzpusīgai slimību ārstēšanai. Tas var stabilizēt audzēju bojājumus, uzlabot pacientu simptomus un uzlabot dzīves kvalitāti. Tam ir unikālas priekšrocības. Mūsdienu farmakoloģiskie pētījumi ir atklājuši, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas aktīvās sastāvdaļas var ne tikai efektīvi kavēt audzēju augšanu, bet arī tām ir būtiska priekšrocība – mazāk toksiskas un blakusparādības. Lielākā daļa pašlaik klīniskajā praksē izmantoto pretaudzēju zāļu, piemēram, kamptotecīni, polisaharīdi, harringtonīni, paklitaksels un vinblastīns, ir iegūti no ķīniešu augu izcelsmes zālēm. Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīds ir dabiska makromolekula, kas plaši sastopama dažādos ķīniešu ārstniecības materiālos, un tai nav negatīvas ietekmes uz ķermeni [3-4]. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdiem ir dažādas bioloģiskas aktivitātes, piemēram, pretaudzēju [5], pretvīrusu [6], antioksidācijas [7] un imūnregulācijas [8], tostarp anti- audzēja efekts ir īpaši pamanāms ar vairākām perspektīvām un vairākiem mehānismiem. Sinerģiska iezīme var izvairīties no zāļu rezistences attīstības, tādējādi efektīvi kavējot audzēju proliferāciju, diferenciāciju un metastāzes, kas ir kļuvusi par pašreizējo pētījumu galveno uzmanību.

1 Inhibē audzēja šūnu proliferāciju

Normālos apstākļos cilvēka šūnās parasti notiek sakārtota proliferācija, diferenciācija, novecošanās un apoptoze. Gēnu mutācijas vai hromosomu mutācijas dēļ šūnas kļūst par vēzi, un to proliferācijas un diferenciācijas aktivitātes kļūst neparasti aktīvas. Pētījumi liecina, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var efektīvi kavēt audzēja šūnu proliferāciju un diferenciāciju.Cistanche polisaharīdsinhibē prostatas vēža šūnu PC{0}} [9], psilija polisaharīds inhibē krūts vēža šūnu DAMB-231 [10], un Cordyceps sinensis polisaharīds inhibē resnās zarnas vēža šūnu HCT116 [11]. Atkarība, pozitīvi korelē ar darbības ilgumu.

2 Veicināt audzēja šūnu apoptozi

2.1 Mitohondriju ceļš

Apoptoze ir svarīgs ceļš bojātu vai inficētu šūnu attīrīšanai, lai saglabātu audu integritāti un šūnu homeostāzi, un to raksturo šūnu hromatīna kondensācija, kaspāzes aktivācija, DNS fragmentācija un mitohondriju membrānas izmaiņas. TCM polisaharīdu izraisītas audzēja šūnu apoptozes ceļi galvenokārt ir sadalīti mitohondriju ceļā (endogēnais ceļš) un nāves receptoru ceļā (eksogēnais ceļš). Endogēnajā ceļā polisaharīdi bieži izraisa izmaiņas mitohondriju membrānas potenciālā un kaspāzes -9 aktivāciju audzēja šūnās, izraisot vairākus no kaspāzes atkarīgus ceļus, tostarp kaspāzes -3 aktivāciju, un galu galā citohroma C izdalīšanos. izraisīt apoptozi. LIU et al[12] atklāja, ka Angelica polisaharīds tieši iedarbojas uz Gal-3, aktivizē kaspazi-9 un kaspazi-3 un izraisa leikēmijas šūnu apoptozi.

Atractylodes polisaharīds samazina mitohondriju membrānas potenciālu, izraisot no devas atkarīgu Eca-109 šūnu apoptozi [13].

2.2. Nāves receptoru ceļš

Eksogēnā ceļā TCM polisaharīdi galvenokārt inducē nāves receptoru un to ligandu saistīšanos, aktivizē kaspazi-8 un izraisa apoptozi. YU et al. [14] izmantoja plūsmas citometriju, lai noteiktu apoptozi, un Western blot, lai noteiktu nāves faktoru (Fas), nāves faktora receptoru (Fas-L), kaspāzi-3 un kaspāzi-8, norādot, ka polisaharīdu polisaharīdi By izraisot Fas un Fas-L ekspresiju, PTP pārregulē kaspāzi-8, tādējādi aktivizējot kaspāzi-3, izraisot SPC-A-1 šūnu apoptozi. Noslēgumā jāsaka, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var veicināt audzēja šūnu apoptozi no endogēniem vai eksogēniem ceļiem, aktivizējot kaspāzes un nāves receptorus.

3 Regulē autofagiju audzēja šūnās

Autofagija ir process, kurā šūnas veido dubultmembrānas autofagiskas pūslīšus un caur lizosomām noārda olbaltumvielas un organellus pūslīšos. ]. Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi regulē audzēja autofagiju, iedarbojoties uz autofagijas molekulām Beclin-1 un LC3. [16] apstrādāja HeLa šūnas ar Astragalus polisaharīdiem un atklāja ar autofagiju saistīto proteīnu ekspresijas līmeņus ar polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) un Western blot, un atklāja, ka Astragalus polisaharīdi pārregulēja Beclin-1, veicināja LC3 transformāciju, un samazināti ar autofagiju saistītie proteīni. Fagocitozes marķiera proteīna p62 ekspresija veicina autofagiju HeLa šūnās.

Pētījumi liecina, ka pēc BxPC-3 šūnu apstrādes ar polisaharīdu polisaharīdu RP-02-1 ar autofagiju saistīto proteīnu LC3B un Beclin-1 daudzums tika ievērojami samazināts, norādot uz RP{{5} inhibējošo iedarbību. }} par autofagiju aizkuņģa dziedzera vēža šūnās. Gluži pretēji, tas veicina audzēja šūnu apoptozi un līdz ar polisaharīdu koncentrācijas palielināšanos

un pakāpeniski pieauga [17].

4 apturēt šūnu ciklu

Šūnu cikls ir stingri regulētu bioloģisku notikumu sērija, kas ir cieši saistīta ar audzēja proliferāciju un diferenciāciju. Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi bloķē audzēja šūnu ciklu. Astragalus polisaharīds inducē ar autofagiju saistītus proteīnus, piemēram, LC3B, Beclin-1 un p62 hepatocelulārās karcinomas šūnās SMMC-7721.

Baltās krāsas ekspresija tiek bloķēta DNS sintēzes sākumposmā (G{{0}}/G1 fāze) [18]. Lycium barbarum polisaharīds LBGP-I-3 aptur MCF-7 šūnu ciklu G0/G1 fāzē, atpazīstot un saistoties ar Toll-like receptor 4 (TLR4) receptoru MCF-7 šūnās. [19]. Tas nozīmē, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi kavē audzēja šūnu mitozi, tādējādi kavējot audzēja proliferāciju.

5 Inhibē audzēja angioģenēzi

Jaunu asinsvadu veidošanās var ne tikai nodrošināt bagātīgas barības vielas audzēja augšanai, bet arī nodrošināt jaunu veidu audzēja metastāzēm. Angioģenēzes inhibēšana ir priekšnoteikums pretvēža aktivitātei un audzēja metastāžu kavēšanai. REN

et al [20] parādīja, ka pienenes polisaharīds var inhibēt asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) un HIF-1a ekspresiju caur Transvelu, caurulītes veidošanās eksperimentu, vistas embriju eksperimentu un imūnhistoķīmiju, tādējādi būtiski kavējot aknu vēža angioģenēzi. . PTP kavē olnīcu vēža augšanu un angiogenēzi, samazinot CD34, epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) un VEGF ekspresijas līmeni [21]. Iepriekš minētie pētījumi ir parādījuši, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var efektīvi samazināt VEGF ekspresiju un inhibēt audzēja angiogenēzi.

6 Inhibē audzēja invāziju un metastāzes

Audzēja metastāzes attiecas uz procesu, kurā audzēja šūnas pielīp ārpusšūnu matricai, iebrūk blakus esošajos audos un metastāzes. Metastāžu un invāzijas spēja ir galvenā ļaundabīgā audzēja pakāpes izpausme. Pētījumi liecina, ka Achyranthes polisaharīds (ABP) var kavēt plaušu vēža metastāzes, kavējot ar invāziju saistīto molekulu matricas metaloproteināzes (MMP)-2 un MMP-9 ekspresiju, traucējot invazīvās kaskādes reakciju [ 22]

. ZHONG et al. [23] pētīja dažādu Atractylodes macrocephala polisaharīda (ALP) koncentrāciju ietekmi uz cilvēka osteosarkomas šūnu U-2 OS migrāciju un invāziju, norādot, ka ALP kavē E-selektīna saistīšanos ar sLex, konkurējoši saistoties ar E. -selektīnu, tādējādi efektīvi kavējot E-selektīna saistīšanos ar sLex. Novērš HUVEC adhēziju, migrāciju un U-2 OS invāziju. Tāpēc tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var samazināt audzēja šūnu metastāzes un invāzijas spēju, inhibējot MMP vai konkurētspējīgi saistoties ar E-selektīnu.

7 Regulē epitēlija-mezenhimālo pāreju (EMT)

EMT ir cieši saistīta ar audzēja metastāžu un replikācijas spēju, galvenokārt iesaistot MMP, fibronektīnu (FN), vimentīnu, E-kadherīnu un citas saistītās molekulas. EMT inhibēšana ir viens no svarīgākajiem mehānismiem audzēja metastāžu kavēšanai. ZHONG et al [22] apstrādāja A549 un A549 ar Achyranthes polisaharīdu.

PC-9 šūnas un epitēlija marķieri E-kadherīns, -katenīns, mezenhimālie marķieri N-kadherīns un vimentīns, ar EMT saistīti transkripcijas faktori Gliemeži, EGFR un Tā pakārtoto signalizācijas ceļu izpausme liecina, ka Achyranthes ir vairāk

Cukurs var traucēt EMT, konkurējot ar EGF par saistīšanos ar EGFR, tādējādi kavējot mezenhimālo marķieru ekspresiju. SUN et al [24] pārbaudīja Acanthopanax senticosus polisaharīda ietekmi uz nesīkšūnu plaušu vēža šūnu līnijas NCL-H520 invāziju un migrācijas spēju ar Transvela un skrāpējumu eksperimentiem un atklāja saistīto proteīnu ekspresijas izmaiņas. -9, MMP-2, vimentīns un FN1 pastiprina E-kadherīna ekspresiju un, visbeidzot, kavē plaušu vēža šūnu epitēlija-mezenhimālo pāreju. Visbeidzot, tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi inhibē MMP, FN, vimentīnu, E-kalciju

Mucīns un citas saistītās molekulas inhibē EMT un kavē audzēja šūnu replikāciju un metastāzes.

8 Prooksidatīvais stress

Oksidatīvais stress rodas, ja reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmenis pārsniedz šūnu slodzi, izraisot nelīdzsvarotību starp šūnu oksidatīvo un antioksidantu sistēmām. ROS saturs normālās šūnās ir zems. Paaugstinoties ROS līmenim, paātrina šūnu vielmaiņu un šūnas strauji proliferējas, kā arī var rasties oksidatīvais stress, kas var izraisīt DNS bojājumus un izraisīt vēzi. Palielinoties audzēja šūnu spējai, audzēja šūnas tiek pakļautas oksidatīvajam stresam un apoptozei [25-26]. Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var paaugstināt ROS līmeni audzēja šūnās, kavēt šūnu enerģijas metabolismu un veicināt oksidatīvo stresu, tādējādi kavējot audzēja proliferāciju. ZHANG et al. [27] ārstēja resnās zarnas vēža šūnu CT26 ar Dendrobium officinale polisaharīdu DOP un atklāja, ka DOP var ievērojami paaugstināt intracelulārās ROS līmeni, kavēt mitohondriju funkciju un samazināt šūnu ATP sintēzi, tādējādi kavējot CT26 proliferāciju.

Pārdodu Cistanche konfektes

9 Imunitātes regulēšana

9.1. Makrofāgi

9.1.1. Makrofāgu polarizācijas indukcija Ar audzēju saistītie makrofāgi (TAM) ir iesaistīti audzēja mikrovides regulēšanā. Pēc mikrovides maiņas vai TAM specifiskas signāla stimulācijas makrofāgi var tikt polarizēti M1 un M2 tipos, no kuriem M1 M2 tips galvenokārt izdala interleikīnu (IL)-6, IL-12, audzēja nekrozes faktoru ( TNF) un citi citokīni, kuriem ir pretvēža iedarbība; M2 tips galvenokārt izdala IL-10, IL-13, transformējošo augšanas faktoru (TGF) )- piedalās audu atjaunošanā un veicina audzēja proliferāciju un metastāzes [28-29]. Pētījumi ir parādījuši, ka astragalus polisaharīds (RAP) apvērš makrofāgu polarizāciju no M2 tipa uz M1 tipu, aktivizējot Notch ceļu, un tajā pašā laikā veicina M1 tipa marķieru ekspresiju uz makrofāga RAW264.7 virsmas un inhibē audzēju. proliferācija [30]. Arborvitae polisaharīds POP2 pie 31.25-500 mg·L-1 var ne tikai veicināt IL-6 un TNF- sekrēciju, bet arī veicināt IL-10 izdalīšanos. , norādot, ka POP2 var veicināt makrofāgu polarizāciju [31]].

9.1.2. Makrofāgu fagocitozes stimulēšana

Makrofāgi parasti attīra patogēnus ar tiešu fagocitozi, un tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdiem ir acīmredzama fagocitozes ietekme uz makrofāgiem. DONG et al.[32] novēroja pueraria polisaharīda ietekmi uz makrofāga RAW264.7 spēju fagocitēt ar FITC iezīmēto Escherichia coli ar fluorescences mikroskopiju un konstatēja, ka, palielinoties polisaharīdu koncentrācijai, fluorescences intensitāte pakāpeniski palielinājās. Makrofāgu pinocitozes spēja tika noteikta, uzņemot neitrālu sarkano krāsu, un tika konstatēts, ka, salīdzinot ar kontroles grupu, pueraria polisaharīds Ge-1 (62,5–500 mg·L-1) ​​veicināja makrofāgu neitralizāciju no koncentrācijas atkarīgs veids Sarkanās krāsas uzņemšana norāda, ka puerārijas polisaharīdam Ge{10}} ir acīmredzama fagocītiska un pinocitotiska iedarbība uz makrofāgiem. Acanthopanax senticosus polisaharīds AHP-II aktivizē makrofāgus un veicina neitrālā sarkanā fagocitozi ar makrofāgu palīdzību, norādot, ka AHP-II būtiski uzlabo makrofāgu fagocitozi [33].

9.1.3. Slāpekļa oksīda NO līmeņa paaugstināšana

NO ir šūnu proliferāciju inhibējoša molekula, ko ražo makrofāgi. To galvenokārt ražo, kad aktivētie makrofāgi ekspresē lielu daudzumu NO sintāzes. Tas galvenokārt regulē ar apoptozi saistītos signalizācijas ceļus, izraisot olbaltumvielu vai lipīdu peroksidāciju un DNS bojājumus, kā rezultātā rodas audzēja šūnas. nāve [34]. Astragalus polisaharīds APS paaugstina NO un TNF līmeņa regulēšanu, aktivizējot makrofāgus [35]. MA et al[36] no peonijas ekstrahēja peoniju polisaharīdus PSAP-1 un PSAP-2 un iejaucās makrofāgos in vitro un atklāja, ka peoniju polisaharīdi būtiski veicināja makrofāgu vairošanos, stimulēja makrofāgus ražot NO un radīja spēcīgāku imunitāti. aktīvs.

Iepriekš minētie eksperimentālie pētījumi liecina, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var veicināt TAM polarizāciju, uzlabot fagocītu spēju, rosināt tos ražot šūnu proliferāciju inhibējošo molekulu NO un dažādus imūnfaktorus, regulēt audzēja mikrovidi un uzlabot organisma pretvēža imunitāti. .

9.2 NK šūnu aktivizēšana

NK šūnas ir no limfoīdiem iegūtas iedzimtas imūnās šūnas, kas galvenokārt ražo interferonu (IFN) un aktivizē T un B šūnas, kā arī spēj nogalināt dažādus audzējus. Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var aktivizēt NK šūnas

šūnas, aktivizē organisma neadaptīvo imunitāti, lai iznīcinātu audzējus. SUN et al. [37] baroja žeņšeņa polisaharīdu GPS ciklofosfamīda izraisītas imūnsupresijas modeļa pelēm un izolēja NK šūnas liesā. Viņi atklāja, ka, salīdzinot ar kontroles grupu, NK šūnu īpatsvars polisaharīda modeļa pelēs ir ievērojami palielināts, un šūnas ievērojami palielinājās proliferācijas kavēšana, norādot, ka žeņšeņa polisaharīdam ir veicinoša ietekme uz NK šūnu nogalināšanas spēju. Rehmannia polisaharīds veicina NK šūnu proliferāciju un aktivāciju pelēm, un tam ir nozīmīga inhibējoša iedarbība uz CT26 peļu ksenotransplantātiem [38].

9.3 DC aktivizēšana

Šūnas līdzstrāvas šūnas ir profesionālas antigēnu prezentējošas šūnas, kas diferencējas un nobriest pēc antigēnu stimulēšanas vai uzņemšanas, lai stimulētu organisma imūnreakciju. Astragalus polisaharīds PG2 veicina liesas līdzstrāvas šūnu diferenciāciju un nobriešanu, tādējādi pastiprinot T šūnu mediēto pretvēža efektu [39]. Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi galvenokārt aktivizē līdzstrāvas šūnas, regulējot TLR4, un izraisa organisma adaptīvo pretvēža imunitāti. Lycium barbarum polisaharīds LBP pārregulē TLR4, p38, ārpusšūnu signālu regulēto kināzi (ERK) 1/2, aminotermināla kināzi

Blimp1 (JNK) un Blimp1 ekspresija veicina galveno histokompatibilitātes kompleksa (MHC) II klases molekulu un CD80 un CD86 sekrēciju, kā arī palielina IL-4 un IL-6 veidošanos. , tādējādi izraisot līdzstrāvas šūnu nobriešanu [40]. Portulaca oleracea polisaharīds inducē līdzstrāvas šūnu aktivāciju, regulējot TLR4/MyD88/kodolfaktora (NF)-κB ceļu, parādot būtisku inhibējošu ietekmi uz krūts vēža augšanu un metastāzēm plaušās [41].

9.4 Citas imūnās šūnas

Tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīds veicina arī T un B limfocītu vairošanos un uzlabo organisma imunitāti. Polygonatum polisaharīds palielināja aizkrūts dziedzera un liesas indeksus pelēm ar imūnsupresiju, palielināja balto asins šūnu skaitu asinīs un palielināja CD4 plus / CD8 plus T šūnu attiecību pelēm atkarībā no devas [42]. Atractylodes polisaharīds PAMK var samazināt ciklofosfamīda izraisīto imūnsupresiju, veicinot T šūnu un B šūnu proliferāciju un palielinot balto asins šūnu īpatsvaru [43].

9.5 Citokīni

Tradicionālie ķīniešu medicīnas polisaharīdi arī iznīcina audzējus, veicinot IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IFN-, TNF- un citu citokīnu izdalīšanos ar imūnsistēmu. šūnas. Jia Xi et al. [44] ievadīja dažādas Hedyotis diffusa polisaharīdu koncentrācijas Lūisa plaušu vēža pelēm un atklāja, ka Hedyotis diffusa polisaharīdi var ievērojami palielināt IL un TNF līmeni plaušu vēža peļu serumā, tādējādi kavējot audzēja augšanu. Poria polisaharīds būtiski paaugstina MHC II klases molekulu, CD40, CD80 un CD{10}} ekspresiju uz šūnu virsmas, kā arī palielina IL-6 un IL-12 līmeni, vienlaikus aktivizējot CD8 plus T šūnas un veicinot imūnglobulīna (Ig) G, IgG1 un IgG2a veidošanos [45].Cistanche polisaharīdsveicina limfocītu proliferāciju in vivo, paaugstina IL-2, IL-4 un IFN- līmeni asinīs un stimulē limfocītus izdalīt IL-2, IL-4, IFN - , un TNF- in vitro. Dendritiskās šūnas ražo IL-10 un TNF-, uzrādot nozīmīgu imūnmodulējošu iedarbību [46]. Vārdu sakot, tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi papildus dažādu imūno šūnu aktivizēšanai inducē dažādu imūnfaktoru, piemēram, interleikīna un audzēja nekrozes faktora, sekrēciju, regulē imūno vidi ap audzēju un tādējādi netieši nogalina audzēju.

10 Signalizācijas ceļu regulēšana

10.1. Fosfatidilinozīta 3-kināze/proteīnkināze B (PI3K/Akt)

PI3K/Akt ceļš ir viens no klasiskajiem ar audzējiem saistītajiem signalizācijas ceļiem, kas galvenokārt ir iesaistīts šūnu proliferācijas, diferenciācijas un metabolisma regulēšanā [47]. Audzēji veicina mikrovaskulāru veidošanos, ietekmējot PI3K/Akt ceļu, tādējādi mainot mikro vidi, lai veicinātu to augšanu. Šī ceļa inhibēšana var veicināt audzēja šūnu autofagiju, uzlabot audzēja mikrovidi, uzlabot audzēja radiosensitivitāti un uzlabot audzēja rezistenci pret zālēm [48- 49]. TAO et al [50] izmantoja kukurūzas zīda polisaharīdu S1, lai in vitro iejauktos aizkuņģa dziedzera vēža šūnās, un izveidoja transplantēta audzēja modeli. Plūsmas citometrija tika izmantota, lai noteiktu šūnu apoptozi, PCR, Western blot un imūnhistoķīmiju, lai noteiktu saistītās signalizācijas ceļa molekulas, un tika konstatēts, ka S1 apstrādāja BxPC. Pēc -3 šūnām fosforilētā PI3K un fosforilētā Akt ekspresija tika inhibēta, savukārt S1 inhibēja fosforilētā EGFR un fosforilētā CREB ekspresiju atkarībā no devas. Lycium barbarum polisaharīds LBP efektīvi kavē primāro cilvēka hemangioendotēlija šūnu proliferāciju, inhibējot PI3K/Akt ceļu, inhibē audzēja angiogēzi, aktivizē kaspazi-3, B-šūnu limfomu-2 (Bcl-2) ar X proteīnu (Bax), tādējādi izraisot apoptozi [51]. Turklāt tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu un ķīmijterapijas zāļu kombinācija uzrādīja labu sinerģisku un detoksikācijas efektu. Salīdzinot ar apatiniba monoterapiju, astragalus polisaharīds kombinācijā ar apatinibu uzrādīja spēcīgāku inhibējošo iedarbību uz fosforilēto (p)-Akt un MMP-9, kā rezultātā ievērojami palielinājās kuņģa vēža AGS šūnu apoptozes ātrums [52].

10,2 TLR4

TLR ir modeļa atpazīšanas receptoru klase. Cilvēka TLR galvenokārt iedala divos veidos: TLR1, 2, 5, 6 un 10 atrodas šūnas virsmas ekstracelulārajā pusē, bet TLR3, 7, 8 un 9 atrodas intracelulārajās organellās. 53]. Starp tiem TLR4 var īpaši atpazīt un saistīt polisaharīdus, veicināt citokīnus

Tas ir iesaistīts iedzimtā imūnreakcijā un iekaisuma reakcijā [54]. HeLa šūnu apstrāde ar portulaka polisaharīdu POL-P3b palielina TLR4 ekspresiju šūnās un kavē TLR4 pakārtoto signālu ceļu, galu galā paaugstinot Bax un pazeminot Bcl-2 līmeni [55]. Salvia miltiorrhiza polisaharīds veicina TLR1, TLR2, TLR4 ekspresiju un TLR-MyD88 kompleksa veidošanos, saistoties ar TLR receptoriem uz T šūnu virsmas, tādējādi aktivizējot T limfocītu proliferāciju audzēja pacientu perifērajās asinīs un pastiprinot to nogalināšanu. ietekme uz audzējiem [56] ].

10.3. Mitogēnu aktivētā proteīnkināze/NF-κB (MAPK/NF-κB) MAPK/NF-κB ceļš bieži ir iesaistīts audzēja nomākšanā kā TLR4 ekspresijas pakārtots signāls. Tostarp tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi galvenokārt izraisa agrīnu audzēju autofagiju, regulējot MAPK [57]], NF-κB ir iesaistīts citokīnu ražošanas regulēšanā un tam ir svarīga loma iekaisuma, imūnās atbildes un apoptozes regulēšanā [58]. Lotosa lapu polisaharīds LLWP aktivizē MAPK/NF-κB signālu ceļu, inducējot ERK, JNK, p38 fosforilēšanos, aktivizē makrofāgus un ražo NO, IL-6 un TNF-

[59]. Polygonatum polisaharīds PSP uzlabo liesas indeksu un aizkrūts dziedzera indeksu pelēm, kurām ir audzējs, mediējot MAPK/NF-κB ceļu, palielina CD4 plus /CD8 plus T šūnu attiecību un veicina IL-1, IL{{6. }}, IL-12p70, TNF- sekrēcija, kas rada pretvēža efektu [60]. Turklāt tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi arī veicina mononukleāro šūnu (PBMC) proliferāciju, regulējot MAPK/NF-κB ceļu [61], uzlabo makrofāgu fagocītisko aktivitāti [62] un paaugstina IL līmeni{15} }, IL-17A un IFN- . [63].

10.4. Asinsvadu novecošanās Adenozīna monofosfāta aktivēta proteīnkināze/rapamicīns (AMPK/mTOR) AMPK/mTOR ceļš ir cieši saistīts ar autofagiju. Kad audzēja šūnas ir badā, hipoksija vai saņem citus specifiskus stimulus, AMPK darbojas kā enerģijas sensori tiek aktivizēti, lai veicinātu vielmaiņas pārprogrammēšanu un mainītu šūnu vielmaiņas ceļus, lai uzturētu enerģijas līdzsvaru [64]. Tajā pašā laikā AMPK aktivizēšana izraisa mTOR defosforilāciju, tādējādi regulējot šūnu proliferāciju un metabolismu [65]. Pētījumi liecina, ka Dendrobium officinale polisaharīds DOP var palielināt ROS un samazināt mitohondriju membrānas potenciālu, tādējādi aktivizējot AMPK/mTOR ceļu, kavējot resnās zarnas vēža šūnu CT26 proliferāciju un veicinot autofagiju [27].

10.5 EGFR/ERK EGFR, ErbB receptoru saimes loceklis, ir pirmā ar audzēju saistītā tirozīna kināze, un tās pārmērīga ekspresija un aktivācija bieži ir saistīta ar audzēja metastāzēm, zāļu rezistenci un sliktu prognozi [66]. A. chinensis polisaharīds HDP pie 25, 50, 100 mg·L-1

Tas var efektīvi inhibēt EGFR/ERK signālu ceļu A549, samazināt ciklooksigenāzes -2 (COX-2), MMP-2, MMP-9 un EMT marķieru izpausmes. vimentīnu un N-kadherīnu, kā arī regulē EMT ekspresiju. -kadherīns, tādējādi kavējot A549 metastātiskās spējas [67].

10.6 p53

p53 ir audzēju nomācošs gēns, un aptuveni 50 procenti cilvēku audzēju ir saistīti ar TP53 mutācijām [68]. P53 ceļš ir no mTOR neatkarīgs ar autofagiju saistīts ceļš. Kad TP53 ir mutēts, tas vēl vairāk noved pie p53 inaktivācijas un regulē gēnu ekspresiju, kas saistīti ar audzēja šūnu metabolismu, proliferāciju un novecošanos [69]. Wang et al. [70] iejaucās audzēju šūnās, izmantojot ingvera polisaharīdu GP in vitro, un atklāja, ka GP ne tikai regulē Bax, Fas, FasL un Caspase{11}}, izmantojot tiazolilzilo (MTT) kolorimetriju, reaktīvo skābekļa sugu (ROS) noteikšanu, un plūsmas citometrija. , Bcl-2 ekspresija, papildus HepG2 apoptozei caur nāves receptoru ceļu, GP arī paaugstina intracelulārā p21 un p53 ekspresiju, tādējādi HepG2 šūnu cikls tiek apturēts G0/G1 fāzē. .

10.7 Wnt/ -catenin (Wnt/ -catenin)

Wnt / -catenin ceļš inducē epitēlija-mezenhimālo pāreju un inhibē pakārtoto gēnu ekspresiju, lai veicinātu audzēja augšanu un metastāzes. Tostarp -katenīns kā galvenais mērķa proteīns, kas regulē Wnt ceļu, veido kompleksu, kas noved pie -katenīna fosforilēšanās un aktivizē Wnt/-catenin ceļu [71]. Acanthopanax senticosus polisaharīda likvidēšana samazina MMP-2, MMP-9, FN1, vimentīna,

Papildus E-kadherīna regulēšanai un NCl-H520 šūnu epitēlija-mezenhimālās pārejas kavēšanai tas var arī kavēt nesīkšūnu plaušu vēža invāziju un metastāzes [24].

Rezumējot, tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu pretvēža mehānisms ietver vairākus signalizācijas ceļus, un daudzi ceļi darbojas sinerģiski un ietekmē viens otru, veidojot sarežģītu molekulāro mehānismu tīklu. sasniegt audzēju nomākšanas mērķi. Tajā pašā laikā joprojām pastāv daudzi signalizācijas ceļi, kas saistīti ar tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu pretvēža iedarbību, kuriem nepieciešama turpmāka izpēte un atklāšana. Tradicionālo ķīniešu medicīnas polisaharīdu pretvēža iedarbību un to mehānismiem skatiet sadaļā Uzlabotās publicēšanas papildu materiāli.

11 Kopsavilkums un perspektīva

Pēdējos gados pieaug pacientu skaits ar audzējiem. Lai gan klīniskajā ārstēšanā tiek izmantotas jaunas ārstēšanas metodes, to cenas ir augstas un audzēju pacientiem tās ir grūti atļauties. Tradicionālām terapijām, piemēram, staru terapijai un ķīmijterapijai, ir lielas nevēlamas blakusparādības, un tās ir pakļautas zāļu rezistencei, kas neveicina ilgstošu ārstēšanu. Tradicionālās ķīniešu medicīnas pretvēža iedarbība ir ievērojama. Kā vienai no galvenajām tradicionālās ķīniešu medicīnas dabiskajām aktīvajām sastāvdaļām polisaharīdam ir vienkārša pagatavošanas metode. Tas var kavēt audzēja šūnu proliferāciju, veicināt apoptozi, izraisīt audzēja autofagiju, ietekmēt šūnu ciklu un kavēt audzēja angiogenēzi.

Tas var tieši iznīcināt audzējus, regulējot EMT, prooksidatīvo stresu utt. Tas arī uzlabo audzēja mikrovidi un regulē organisma pretvēža imunitāti, regulējot dažādu ar audzēju saistītu imūno šūnu un imūnfaktoru veidošanos. Turklāt tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdi var regulēt PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 un Wnt/-catenin un citi saistītie signalizācijas ceļi spēlē pretvēža efektu.

Iepriekš minētie pētījumi ir parādījuši, ka tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdiem ir ievērojama pretaudzēju iedarbība, un tie ir jaunas pretvēža zāles, kas ir vērtas turpmākai izpētei un attīstībai. Šajā rakstā ir apkopots ķīniešu medicīnas polisaharīdu molekulārais mehānisms un ar to saistītie signalizācijas ceļi pretaudzēju ārstēšanā pēdējos gados, kas zināmā mērā stiprina pētnieku izpratni par ķīniešu medicīnas polisaharīdiem pretaudzēju ārstēšanā. Tomēr pašreizējās tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu pretvēža pētījumu metodes ir ierobežotas, trūkst dažādu eksperimentālu verifikāciju, un molekulārais mehānisms nav pilnībā skaidrs; molekulārā mehānisma pētījumos galvenokārt tiek pievērsta uzmanība tradicionālajiem pretvēža mērķiem un gēniem ar labu audzēju nomācošu iedarbību. Ir maz pētījumu par mērķiem un mehānismiem; izpētes objekti galvenokārt ir koncentrēti uz plaši izplatītiem ķīniešu medicīnas materiāliem, un lielākā daļa no tiem ir tonizējoši ķīniešu medikamenti, un joprojām ir daudz tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu pretvēža iedarbības.

Klīniskās pretvēža zāles bieži lieto kombinācijā, un joprojām nav skaidrs, cik efektīva ir tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu un citu zāļu kombinācija un vai tā var samazināt toksicitāti un uzlabot efektivitāti. Tāpēc nākotnē var izpētīt tradicionālās ķīniešu medicīnas polisaharīdu pretvēža iedarbību, un to molekulāros mehānismus var noskaidrot, izmantojot in vitro un in vivo eksperimentus un klīniskos pētījumus. Padziļināti attīstot pētniecību, tradicionālo ķīniešu medicīnas polisaharīdu vērtība audzēju ārstēšanā pakāpeniski tiks atspoguļota, un sagaidāms, ka tas kļūs par plaši lietotu klīnisku pretvēža līdzekli.

Atbalsts:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950