ASH1L haploinsufficience rada autismam līdzīgus fenotipus pelēm un saista Eph receptoru gēnu ar autisma spektra traucējumiem
Mar 23, 2022
joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yuze Yan, Miaomiao Tian, Meng Li, Wei Xiong, Shiguo Liu, Ji-Song Guan
Ievads
Grupas olbaltumvielu metilēšana tiek izmantota kā šķietams ģenētisks mehānisms, kam ir svarīga loma gēnu ekspresijā un klusēšanā, šūnu diferenciācijā un gēnu blotēšanā. Histona metiltransferāze ASH1L ir cieši saistīta ar intelektuālajiem traucējumiem,autisms. Šķietamais ģenētiskais regulējošais faktors var pielāgot sinaptisko attīstību un sinaptisko plastiskumu, lai piedalītos augstāka līmeņa kognitīvās funkcijās. Pēctecība un bīde (pārmērīga vai pārāk maza sinaptiska) no patoloģiska nervu gredzena ir kļuvuši par galveno autisma patoloģisko mehānismu.
Cistancheir slavena tradicionālā ķīniešu medicīna. Tas aizsargā aknas, baro nieres un aizsargā mūsu neironu. Tam ir lieliska ietekme uz pretAlcheimera slimību un Parkinsona slimību. Īsāk sakot, tas ir labs neironu aizsardzībai. Tāpēc tas arī nāk par labuautisms.
svaigstuksneša cistanche priekšrocības
Rezultāts
Ash1l knockout peles nomira embrijos, bet haploīdās mutācijas (Ash1l plus /-) peles izdzīvoja. Veicot virkni uzvedības eksperimentu, tika atklāts, ka Ash1l plus /- pelēm bija autisma uzvedības traucējumi, piemēram, atkārtotas uzvedības traucējumi, sociālie traucējumi un attīstības traucējumi, kā arī nemierīga uzvedība.
costanche neiroaizsardzībā
In situ hibridizācija parādīja, ka Ash1l galvenokārt tika ekspresētsneironiem. Salīdzinot ar parastajām pelēm, dendritisko muguriņu blīvums irneironiem1-mēnesi vecām Ash1l plus /- pelēm garozas un muguras striatuma reģionos ievērojami palielinājās, ko var izraisīt sinaptiskās atzarošanas funkcijas samazināšanās.
Lai apstiprinātu šo hipotēzi, in vitro kultūrā tika konstatēts, ka aizmugurējā aksona mezgla eliminācijas ātrums fotoaktivētā gadījumāneironiemAsh1l plus /- peles izcelsme bija zemāka. Pēc aAV-HSYN-Cre un AAV-EF1A-Dio-EYFP specifiskajiem izsituma neironiem Ash1l tika ievadīts dzirdes garozā, aksona mezgla eliminācijas ātrums nokautajām pelēm arī bija zemāks pēc dzirdes treniņa. Tas liecina, ka Ash1l plus /- peles garozā ir no neironu aktivitātes atkarīgi sinaptiskās atzarošanas traucējumi.
Lai noskaidrotu Ash1l mediējošo sinaptiskās atzarošanas traucējumu molekulāro mehānismu, mēs noskaidrojām, ka EphA7 gēnam bija spatiotemporāla kopēja diferenciāla ekspresija starp daudziem atšķirīgi ekspresētiem gēniem, veicot vienas šūnas sekvencēšanu. 1. Reģionālā kopība: samazināta ekspresija dzirdes garozā un muguras striatumā; 2. Laika un vecuma kopīgums: Ash1l plus /- tika samazināts gan 1-mēnesi, gan 12-mēnesi vecām pelēm.
cistanche tcm neiroaizsardzībā
Tirozīna kināzes receptoram EphA7, kas ir Efrīna receptoru apakšgrupas loceklis, ir nozīme garozas attīstībā un sinaptiskajā funkcijā. Izmantojot fluorescējoši aktivizētu šūnu šķirošanu, pētnieki atklāja, ka normālu peles aktivizētie neironi izteica augstu EphA7 līmeni, savukārtneironiemneaktivizēts, izteica zemu EphA7 līmeni.
Kopsavilkums
Ar ASD saistītie gēni ir bagātināti ar sinaptiskiem proteīniem un epiģenētiskajiem regulatoriem. Nav zināms, kā šie hromatīna modulatori nosaka ASD iezīmes. Mēs atklājam haploinsufficiency ofPelni1lcēloņsakarībā izraisa trauksmi un autismam līdzīgu uzvedību, tostarp atkārtotu uzvedību, un maina sociālo uzvedību. Īpaša izsīkšanaPelni1lpriekšsmadzenēs izraisa līdzīgus ar ASD saistītus uzvedības defektus. Kamēr mācīšanās spējas paliek neskartas, diskriminācijas spējas paliek neskartasPelni1lmutācijas peles ir samazinātas. Mehāniski, dzēšanaPelni1liekšāneironiemizraisa pārmērīgas sinapses sinapses atzarošanas deficīta dēļ, īpaši pēcmācību periodā. Sinaptisko gēnu disregulācija tiek atklātaPelni1lmutantu smadzenes. Konkrēti, Eph receptors A7 ir pazemināts Ash1lplus /−pelēm, uzkrājot EZH{0}}mediēto H3K27me3 tā gēnu ķermenī. Svarīgi, palielinot aktivizēšanuEphA7in Ash1lplus /−pelēm, piegādājot savu ligandu efrīnu-A5, spēcīgi veicina sinapses atzarošanu un glābj diskriminācijas deficītu. Mūsu rezultāti liecina par toPelni1lhaploinsufficience ir ļoti penetrējošs ASD riska faktors, ko izraisa sinapses atzarošanas deficīts.
