Adaptīvās imunitātes pret HSV, VZV un HHV novērtēšana un atjaunošana{0}} cieto orgānu un hematopoētisko šūnu transplantācijas saņēmējiem

abstrakts

Pamatinformācija: Herpes simplex vīruss (HSV) 1 un 2, varicella-zoster vīruss (VZV) un cilvēka herpesvīruss 6 (HHV-6) izraisa smagas infekcijas saimniekiem ar novājinātu imunitāti. Iejaukšanās, lai optimizētu vīrusu specifisko adaptīvo imunitāti, var sniegt priekšrocības salīdzinājumā ar pretvīrusu līdzekļiem šo infekciju profilaksē un ārstēšanā.

Mērķi: mēs centāmies pārskatīt adaptīvās imūnās atbildes un metodes, lai novērtētu un papildinātu šūnu un humorālo imunitāti pret HSV, VZV un HHV{0}} cieto orgānu transplantācijas un hematopoētisko šūnu transplantācijas saņēmējiem.

Avoti: mēs meklējām PubMed, lai atrastu atbilstošus pētījumus par imūnreakciju pret HSV, VZV un HHV{0}}, kā arī pētījumus, kas apraksta metodes, kā novērtēt un atjaunot šūnu mediētu imunitāti pret citiem divpavedienu DNS vīrusiem transplantācijas saņēmējiem. Iekļaušanai prioritāte tika piešķirta nesenajiem pētījumiem, randomizētiem kontrolētiem pētījumiem un pētījumiem, kas izceļ galvenās klīniskās virusoloģijas koncepcijas.

Saturs: mēs aprakstām adaptīvās imunitātes pret HSV, VZV un HHV{0}} mehānismus un pretvīrusu līdzekļu ierobežojumus kā šo infekciju profilaksi un ārstēšanu cieto orgānu transplantācijas un hematopoētisko šūnu transplantācijas saņēmējiem. Mēs pārskatām metodes šūnu imunitātes noteikšanai un atjaunošanai pret divpavedienu DNS vīrusiem; to potenciālie pielietojumi HSV, VZV un HHV-6 pārvaldībā saimniekos ar novājinātu imūnsistēmu; un šķēršļi klīniskai lietošanai. Sīki tiek apspriesta vakcinācija un vīrusam specifiskā T-šūnu terapija.

Sekas: pieaugošais diagnostikas un terapeitisko metožu repertuārs, kas vērsts uz vīrusu specifisko adaptīvo imunitāti, nodrošina jaunu pieeju vīrusu infekciju ārstēšanai transplantācijas saņēmējiem. Ir nepieciešami pētījumi, lai optimizētu šādas iejaukšanās īpaši HSV, VZV un HHV-6 gadījumā. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

Vīrusu specifiskā adaptīvā imunitāte ir cieši saistīta ar imunitāti. Vīrusu specifiskā adaptīvā imunitāte var ievērojami uzlabot organisma imunitāti pret vīrusiem, jo ​​pēc imūnās atmiņas trenēšanas organisms var ātrāk radīt specifiskas imūnās atbildes un stiprināt savu izturību pret vīrusu invāziju. Turklāt vīrusam specifiskā adaptīvā imunitāte var arī radīt ilgstošu imūno aizsardzību un vēl vairāk uzlabot organisma imunitāti. Tāpēc vīrusam specifiskā adaptīvā imunitāte un imunitāte ir savstarpēji atkarīgas un pastiprina viena otru. Tāpēc ikdienā mums jāpievērš uzmanība savas imunitātes uzlabošanai. Cistanche uzlabo imunitāti. Gaļas pelni satur dažādus bioloģiski aktīvus komponentus, piemēram, polisaharīdus, divas sēnes, Huang Li uc Šīs sastāvdaļas spēj stimulēt dažādas imūnsistēmas šūnas un palielināt to imūno aktivitāti.

Click cistanche tubulosa priekšrocības

Ievads

Cilvēka herpesvīrusi ir astoņu divpavedienu DNS vīrusu grupa, kas cilvēka šūnās nosaka mūža latentumu pēc primārās inficēšanās [1]. Latento herpesvīrusu reaktivāciju veicina regulējošās šūnu imunitātes zudums, un tas var notikt jebkurā laikā pēc primārās infekcijas. Imūnkompromitētais stāvoklis, kas saistīts ar cieto orgānu transplantāciju (SOT) un hematopoētisko šūnu transplantāciju (HCT), palielina smagas slimības risku gan primārās infekcijas, gan vīrusu reaktivācijas laikā, un transplantācijas saņēmēji ir pakļauti biežām pēdējās epizodēm [1].

Desmitiem gadu veiktie pētījumi ir vērsti uz imūnreakciju pret citomegalovīrusu (CMV) un Epšteina-Barra vīrusu (EBV) transplantācijas saņēmējiem, turpretim adaptīvā imunitāte pret herpesvīrusiem, kas nav EBV, un ne-CMV herpes vīrusiem reti ir lielu pētījumu uzmanības centrā. Lielākā daļa pieaugušo visā pasaulē ir inficēti ar herpes simplex vīrusu (HSV) 1 un 2, varicella-zoster vīrusu (VZV) un/vai cilvēka herpes vīrusu 6 (HHV-6), un šīs infekcijas var izraisīt ievērojamu saslimstību un gadījuma rakstura gadījumus. mirstība pēc SOT vai HCT [2e4]. Smagas cilvēka herpesvīrusa 7 un cilvēka herpesvīrusa 8 sekas transplantācijas saņēmējiem ir reti sastopamas [3]. Šajā pārskatā mēs aprakstām adaptīvo imunitāti pret HSV, VZV un HHV-6; apspriest vīrusu specifisko šūnu reakciju novērtēšanas metodes; izcelt pieejamo pretvīrusu terapiju ierobežojumus; un izpētīt jaunus mehānismus humorālā stāvokļa atjaunošanai SOT un HCT saņēmējiem.

Pārskats par adaptīvo imunitāti HSV, VZV un HHV{0}} infekciju gadījumā

Herpes simplex vīrusi

Herpes simplex vīrusi ir a-herpesvīrusi, kas primārās infekcijas laikā visbiežāk inficē mutes vai dzimumorgānu gļotādu un rada latentumu trīskāršajā nervā (mutes HSV) vai krustu dorsālās saknes ganglijās (dzimumorgānu HSV). HSV-1 un HSV-2 inficē attiecīgi aptuveni 60 procentus un 15 procentus e20 procentus pieaugušo līdz 50 gadu vecumam [5,6]. Lielāko daļu klīnisko HSV infekciju cilvēka imūndeficīta vīrusa negatīviem pieaugušajiem ar imūndeficītu izraisa HSV-1, un tām raksturīgas gļotādas slimības mutes un sejas rajonā [6,7]. Saimnieki ar novājinātu imūnsistēmu ir predisponēti uz smagākām HSV izpausmēm, tostarp izplatīšanos ar viscerālo orgānu iesaistīšanos [6,8].

Šūnu mediētajai imunitātei (CMI) ir galvenā loma HSV latentuma uzturēšanā [9,10]. Gan SOT, gan HCT saņēmējiem HSV-1 reaktivācijas risks ir visaugstākais agrīnajā pēctransplantācijas periodā, kad šūnu imunitāte ir visvairāk traucēta [6,7]. Pirms rutīnas pretvīrusu profilakses HSV-1 gļotādas slimība tika novērota līdz pat 80% seropozitīvu HCT saņēmēju un 15% seropozitīvu SOT saņēmēju pirmajos dažos mēnešos pēc transplantācijas [6,11e13]. Traucēta T-šūnu imunitāte veicina arī pret acikloviru rezistenta HSV rašanos atbilstošas ​​devas profilakses laikā, atspoguļojot vīrusu mutantu rašanās iespējas nekontrolētas vīrusa replikācijas laikā un mazāk piemērotu variantu noturību, kas citādi tiktu izvadīti imūnkompetentiem saimniekiem [14,15] . Mātes HSV antivielu pārnešana caur placentu ir galvenais aizsardzības mehānisms pret jaundzimušo HSV zīdaiņiem, kas dzimuši seropozitīvām mātēm, kas liecina, ka humorālajai imunitātei (HI) ir galvenā loma primārās infekcijas laikā (1. att.) [16,17]. HI, iespējams, ir mazāka nozīme HSV latentuma uzturēšanā, un izolēta hipogammaglobinēmija nav saistīta ar paaugstinātu HSV reaktivācijas risku [8,18].

Varicella zoster vīruss

VZV ir visuresošs a-herpesvīruss, kas inficēja gandrīz visus bērnus pirms bērnu vakcinācijas pret vējbakām (VARIVAX, Merck) 1995. gadā [19]. Primārā infekcija (vēbakas) izpaužas kā raksturīgi vējbakām izsitumi, pēc kuriem VZV nosaka ganglionu neironu latentumu. Trīsdesmit procenti ar VZV inficēto personu piedzīvo vīrusu reaktivāciju, kas izpaužas kā herpes zoster (HZ; jostas roze) [20]. HZ sastopamība ir līdz pat 10 reizēm lielāka pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu [21]. Aptuveni 15 procenti HZ gadījumu izraisa postherpetisku neiralģiju, kas ir saistīta ar ievērojamu saslimstību un ir biežāk sastopama cilvēkiem ar novājinātu imunitāti [22].

CMI ir galvenā loma VZV latentuma uzturēšanā. Pirmais pētījums par VZV specifisko donoru T-šūnu infūziju seropozitīviem alogēniem HCT saņēmējiem parādīja ierobežotu vīrusu reaktivāciju pēctransplantācijas periodā, atbalstot HZ patoģenēzes modeli, kurā cikliskā vīrusa reaktivācija ir subklīniska, ja CMI ir neskarts [23]. VZV specifiskā CMI ir apgriezti korelēta ar HZ sastopamību un ar to saistītajām komplikācijām, tostarp postherpetisku neiralģiju [24]. HI loma HZ profilaksē nav tik skaidra un, iespējams, mazāk kritiska. Pētījumā ar 12 522 pieaugušajiem, no kuriem 401 attīstījās HZ 3 gadu laikā, VZV specifiskie CMId, bet ne VZV specifiskie antivielu titri korelēja ar aizsardzību pret HZ [24].

Cilvēka herpes vīruss 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 procenti cilvēku agrā bērnībā [25]. Primārā HHV-6B infekcija var būt asimptomātiska vai var būt ar vieglu, ar izsitumiem saistītu febrilu slimību, kas pazīstama kā eksantēma vai rozola [26]. HHV-6B reaktivācija notiek 30% e50% alogēnu HCT saņēmēju, bieži vien pirmstransplantācijas un agrīnā pēctransplantācijas periodā [3]. HHV-6B HCT saņēmējiem ir saistīta ar dažādām komplikācijām, tostarp limbisko encefalītu (1% e8% HCT saņēmēju), kas, ja nav letāls, bieži izraisa smagu un ilgstošu invaliditāti [3]. HHV-6B reaktivācija notiek līdz pat vienai trešdaļai pacientu pirmajās 12 nedēļās pēc aknu transplantācijas, bet HHV-6B encefalīts SOT saņēmējiem ir reti sastopams [3,27].

Tāpat kā HSV un VZV gadījumā, CMI ir lielāka loma HHV-6 reaktivācijas kontrolē, salīdzinot ar HI. CD8 izsitums, bet ne B-šūnu deficīts, izraisa ātru nāvējošu infekciju pelēm, kas inficētas ar peles rozola vīrusu — b-herpesvīrusu, kas saistīts ar HHV-6 [28]. HCT recipientiem HHV-6B vīrusu slodze pēc transplantācijas ir apgriezti korelēta ar transplantātā esošo HHV6B specifisko CD4 T šūnu absolūto skaitu, un lielāks perforīnu ekspresējošo CD8 T šūnu īpatsvars ir saistīts ar HHV{ {13}}B klīrenss pacientiem ar virēmiju [28e30].

Pretvīrusu līdzekļu ierobežojumi

SOT saņēmējiem HSV un/vai VZV seropozitīviem pacientiem ieteicama profilakse ar acikloviru, valacikloviru vai famcikloviru 1 mēnesi pēc transplantācijas un atgrūšanas ārstēšanas laikā [6]. HCT recipientiem saglabājas VZV reaktivācijas risks vairākus mēnešus vai gadus pēc transplantācijas, un pretvīrusu profilakse tiek pagarināta vismaz uz 1 gadu pēc HCT [7]. HHV-6 profilakse nav ieteicama SOT vai HCT saņēmējiem [25]. Plazmas novērošana un/vai profilaktiska terapija nav ieteicama HSV, VZV vai HHV -6 gadījumā, lai gan pretvīrusu līdzekļi jāievada, ja ir lielas aizdomas par slimību [6,7,25].

Pretvīrusu līdzekļi nav vispārēji veiksmīgi herpesvīrusu infekciju profilaksē vai ārstēšanā. HSV izrāvienu infekcijas rodas līdz 10 procentiem SOT un HCT saņēmēju, kuri saņem profilaksi, īpaši, ja pretvīrusu līdzekļi ir nepietiekami devuši nieru darbībai vai ja perorālo līdzekļu uzsūkšanās ir nepietiekama [6,7]. HSV pretvīrusu rezistences parādīšanās adekvātas devas profilakses laikā var padarīt farmakoterapiju neefektīvu, un HHV-6 encefalīts ir saistīts ar ilgstošu saslimstību pat pacientiem, kuri saņem mērķtiecīgu pretvīrusu terapiju [2,4,31]. HZ pēc parastās profilakses pārtraukšanas ir izplatīta vēlu pēc HCT un rodas 26 procentiem nabassaites asiņu transplantācijas saņēmēju 5 gadu laikā pēc transplantācijas [4]. Lai gan aciklovirs un valaciklovirs ir salīdzinoši droši un lēti, augsts tablešu slogs, medikamentu nogurums un pāreja starp veselības aprūpes komandām ierobežo ilgtermiņa ievērošanu [4].

Pretvīrusu profilaksei var būt arī citas neparedzētas sekas, kas izraisa sliktu imūnsistēmas atjaunošanos. Piemēram, CMV profilakse ar profilaktisko letermoviru (HCT) vai valgancikloviru (SOT) ir saistīta ar samazinātu CMV specifisku polifunkcionālu T-šūnu reakciju pēc 100. dienas, salīdzinot ar preventīvām ārstēšanas metodēm, potenciāli atstājot pacientus neaizsargātus pret biežāku vēlīnās CMV reaktivācijas biežumu. un slimības [32e34]. Klīniski šādi atsitiena efekti nav pierādīti pēc ilgstošas ​​pretvīrusu profilakses pret VZV vai HSV, neskatoties uz samazinātu VZV specifisko limfocītu proliferāciju starp HCT saņēmējiem, kas pakļauti acikloviram [35, 36]. Diagnostikas instrumenti, kas novērtē vīrusu specifisko imunitāti, varētu identificēt pacientus ar visaugstāko vīrusu infekciju risku un noteikt nepieciešamo profilakses ilgumu, un terapijas, kas atjauno imūnsistēmu, piedāvā alternatīvu pretvīrusu līdzekļiem gan herpesvīrusu profilaksei, gan ārstēšanai (1. tabula).

Humorālās un šūnu imūnās atbildes novērtēšana

Humorālās imunitātes novērtēšana

Vīrusam specifisko imūnglobulīnu mērīšana klīniskajā praksē tiek veikta reti, lai novērtētu humorālo imunitāti. Tā vietā tiek izmantoti HSV un VZV specifiski imūnglobulīni, lai noteiktu latentu infekciju un identificētu pacientus, kuriem ir reaktivācijas risks pēc HCT un SOT [6]. Antivielu testi HHV-6 noteikšanai nav viegli pieejami un nav ieteicami transplantācijas saņēmējiem [25]. Turklāt HSV-, VZV- vai HHV-6-specifisko imūnglobulīnu titri, kas noteikti ar enzīmu saistītu imūntestu (ELISA), ne vienmēr korelē ar neitralizējošu aktivitāti [16,37,38]. Daži eksperti izmanto kopējo IgG līmeni kā globālās infekcijas riska marķieri, taču hipogammaglobulinēmija bez vienlaicīgas limfopēnijas nekorelē ar VZV, HSV vai HHV-6B reaktivācijas vai slimības risku [39,40].

Šūnu imunitātes novērtēšana

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 procenti ), bet zemas pozitīvas paredzamās vērtības (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Šādi CMI testi HSV, VZV un HHV-6 nav klīniski pieejami, taču tie varētu palīdzēt pakalpojumu sniedzējiem izprast indivīda risku saslimt ar vīrusu infekcijām un noteikt HSV un VZV farmakoloģiskās profilakses ilgumu pēc transplantācijas vai pēc imunizācijas, īpaši HCT saņēmējiem. ar dziļu T-šūnu disfunkciju. Vakcīnas klīniskajos pētījumos VZV-CMI ir korelēts ar aizsardzību pret HZ, kas liecina, ka VZV-CMI testi var paredzēt drošu VZV profilakses pārtraukšanu pēc HCT [24]. Lai CMI testus attiecībā uz herpesvīrusiem, kas nav CMV, varētu integrēt klīniskajā praksē, ir jānosaka specifiski ar aizsardzību saistītie sliekšņi.

Humorālās un šūnu imunitātes atjaunošana

Aktīva imunizācija (vakcinācija)

Vakcinācija, lai veicinātu endogēno humorālo un šūnu imunitāti, ir viens no veidiem, kā atjaunot vīrusam raksturīgās imūnās atbildes. VZV ir vienīgais herpes vīruss, pret kuru pašlaik ir pieejamas licencētas vakcīnas. Ir izstrādātas vakcīnas HSV un HHV-6 primārās infekcijas profilaksei, taču centieni nav vērsti uz populācijām ar novājinātu imunitāti [16,38]. Papildus dzīvajai novājinātajai vakcīnai, ko lieto bērniem vējbaku profilaksei, HZ profilaksei pieaugušajiem ir izstrādātas divas vakcīnas: dzīvā novājinātā vakcīna (dzīvā zoster vakcīna [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) un adjuvanta rekombinantā glikoproteīna E apakšvienība. vakcīna (rekombinantā zoster vakcīna [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). RZV ir lielāka vakcīnas efektivitāte nekā ZVL HZ profilaksei, un tā ir vienīgā zoster vakcīna, kas pieejama Amerikas Savienotajās Valstīs [45, 46]. Atšķirībā no ZVL, RZV nerada izplatītas VZV infekcijas risku, un tāpēc tas ir drošāks populācijās ar novājinātu imunitāti. Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde ir apstiprinājusi RZV pieaugušajiem ar novājinātu imūnsistēmu vecumā no 18 gadiem [47].

SOT un autologo HCT saņēmēji, kuri klīniskajos pētījumos saņēma RZV, uzrādīja līdzīgas vai nedaudz samazinātas humorālās un šūnu imūnās atbildes, salīdzinot ar imūnkompetentiem pieaugušajiem [20,45,48e52]. Placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā par RZV autologiem HCT saņēmējiem vakcīnas efektivitāte bija ~70 procenti, un RZV izraisīja humorālu un šūnu reakciju attiecīgi 67 procentiem un 93 procentiem vakcinēto [48]. RZV var būt mazāk imunogēns un mazāk efektīvs alogēnu HCT saņēmējiem. Novērojumu sērijā alogēnās HCT saņēmējiem, kuri saņēma RZV vidēji 7 mēnešus pēc transplantācijas, humorālā reakcija radās tikai 3 no 18 (18 procentiem) pacientiem [53]. Atsevišķā alogēnu HCT saņēmēju grupā, kuri saņēma divas RZV devas un pēc tam pārtrauca pretvīrusu profilaksi, trīs (2 procenti) HZ attīstījās 6 mēnešu laikā pēc otrās devas [53]. Proti, dati par RZV drošību, imunogenitāti un efektivitāti pirmajos 6–12 mēnešos pēc alogēnās HCT vai SOT ir ierobežoti, un RZV nav novērsis nepieciešamību pēc pretvīrusu profilakses agrīnā pēctransplantācijas periodā. Pasīvās imunizācijas stratēģijas var būt efektīvākas pirmajos periodos pēc HCT un SOT, līdz tiek sasniegta adekvāta imūnsistēmas atjaunošana un dokumentēta ar vīrusu specifiskiem testiem.

Imūnglobulīni

Pasīvā imunizācija ar apvienotu intravenozu (vai subkutānu) imūnglobulīnu papildina humorālo imunitāti un tiek izmantota, lai novērstu bakteriālas un sinopulmonāras infekcijas pacientiem ar dažādiem imūnsistēmas traucējumiem, taču tai nav lielas nozīmes HSV, VZV vai HHV ārstēšanā. 0}} [6,7,25,39]. Imūnglobulīna preparātus, kas satur augstu anti-VZV IgG titru, ieteicams lietot, lai samazinātu vējbaku lēkmju biežumu un novērstu vējbaku komplikāciju rašanos VZV seronegatīviem pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu pēc saskares ar VZV, taču tos parasti neizmanto, lai novērstu HSV, VZV, vai HHV-6 seropozitīvās imūnkompromitētās populācijās [6,7,25,54].

Vīrusam specifiskās T šūnas

Atsevišķas vai atkārtotas vīrusam specifiskas T šūnu (VST) infūzijas ir daudzsološa pasīvās imunizācijas stratēģija, lai papildinātu šūnu imunitāti pacientiem ar novājinātu imunitāti. HCT saņēmējiem donora limfocītu infūzijas ierobežo transplantāta pret saimniekorganismu reakcijas, jo donoru T šūnu populācija atpazīst recipienta antigēnus. Atlasīta CD4 un CD8 VST infūzija vai citas pieejas, piemēram, vīrusam specifiskas NK šūnas vai T šūnas ar inženierijas radītiem receptoriem, var nodrošināt CMI, vienlaikus izvairoties no ārpusmērķa T šūnu alloreaktivitātes [55, 56]. VST produkti vispirms tika izstrādāti, lai mērķētu uz atsevišķiem vīrusiem, tostarp CMV, EBV, BK vīrusu un adenovīrusu [57]. Pavisam nesen vairāku vīrusu VST produkti, kas atpazīst divpavedienu DNS vīrusu kolekciju, tostarp HHV{10}}B, tiek pētīti vīrusu infekciju profilaksei un ārstēšanai augsta riska HCT saņēmējiem, un tie ir lietoti zāļu ārstēšanai. -rezistents HHV-6B encefalīts ierobežotam pacientu skaitam [56,58,59]. HSV1-specifiski VST ir radīti in vitro, taču līdz šim nav ziņu par HSV vai VZV specifisko T-šūnu lietošanu cilvēkiem [56,60].

Ar VST infūziju nav cēloņsakarības saistītas nopietnas nevēlamas blakusparādības, lai gan transplantāta pret saimniekorganismu slimība un citokīnu atbrīvošanās sindroms ir teorētiski riski [56]. Neskatoties uz VST potenciālu revolucionizēt vīrusu infekciju pārvaldību populācijās ar novājinātu imunitāti, placebo kontrolētos pētījumos iegūtie pierādījumi vēl nav pieejami, un VST ieviešanai klīniskajā praksē ir vairākas problēmas (2. tabula).

Secinājumi

HSV, VZV un HHV-6 turpina izraisīt smagas slimības pacientiem ar traucētu šūnu imunitāti. Lai gan pretvīrusu profilakse ir samazinājusi VZV un HSV infekciju sastopamību pēc HCT un SOT, pretvīrusu līdzekļiem ir vairāki ierobežojumi drošības, efektivitātes un ieviešanas ziņā. Laboratorijas metodes, kas novērtē vīrusu specifisko CMI imunitāti, var vadīt VZV profilakses ilgumu pēc HCT, taču pirms ikdienas lietošanas ir jānosaka aizsardzības klīniskās korelācijas. Intervences, kas vērstas uz indivīda šūnu imunitātes mērīšanu un optimizēšanu, piedāvā precīzas medicīnas pieeju infekciju profilaksei un pārvaldībai. Ļoti imunogēnas vakcīnas var būt vērtīgas dažiem pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu, un ir vajadzīgas iniciatīvas tādu vakcīnu izstrādei, kas novērš HSV un HHV-6B reaktivāciju. Tomēr pacientiem ar visdziļāko CMI deficītu aktīvā imunizācija, visticamāk, neizraisīs aizsargājošu imunitāti. VST ir daudzsološs līdzeklis, lai samazinātu vīrusu reaktivāciju un replikāciju pacientiem ar ļoti novājinātu imūnsistēmu, kas gaida CMI atveseļošanos. Turpmākajos pētījumos galvenā uzmanība jāpievērš imūnsupresantu ietekmes uz VST paplašināšanos un funkciju pārvarēšanai.

Pārredzamības deklarācija

MRH saņēma honorārus no Cigna LifeSource un Thermo Fisher Scientific. JAH saņēma maksu par konsultācijām no Gilead Sciences, Allovir un Takeda un pētījumu atbalstu no Takeda, Allovir, Deverra Therapeutics un Gilead. KMA nav būtisku interešu, ko izpaust.

Šo darbu atbalstīja Nacionālais alerģiju un infekcijas slimību institūts (T32AI118690 līdz MRH) un Nacionālais vēža institūts (U01CA247548 uz JAH) no Nacionālajiem veselības institūtiem. Par saturu atbild tikai autori, un tas ne vienmēr atspoguļo Nacionālo veselības institūtu oficiālos uzskatus.

Autoru ieguldījums

MRH un JAH identificēja attiecīgo saturu un izstrādāja manuskriptu. MRH un KMA uzrakstīja sākotnējo manuskriptu. JAH nodrošināja uzraudzību un palīdzību rediģēšanā.

Atsauces

[1] Johnson DC, Hill AB. Herpesvīrusa izvairīšanās no imūnsistēmas. Curr Top Microbiol Immunol 1998;232:149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S u.c. Herpes zoster autologo hematopoētisko šūnu transplantācijas saņēmējiem aciklovira vai valaciklovira profilakses un jaunu ārstēšanas un uzturēšanas terapiju laikmetā. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:505e11.

[3] Hill JA, Zerr DM. Rozolovīrusi transplantācijas saņēmējiem: klīniskās sekas un ārstēšanas un profilakses pētījumu perspektīvas. Curr Opin Virol 2014;9: 53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L u.c. Augsta herpes zoster sastopamība pēc nabassaites asiņu hematopoētisko šūnu transplantācijas, neskatoties uz ilgāku pretvīrusu profilakses ilgumu. Clin Infect Dis 2021;72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. Herpes simplex vīrusa 1. un 2. tipa izplatība personām vecumā no 14-49: Amerikas Savienotās Valstis, 2015-2016. NCHS datu īss apraksts; 2018. lpp. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, prakse AIDCo. Herpes simplex vīrusa infekcijas cieto orgānu transplantācijā: Amerikas transplantācijas infekcijas slimību biedrības prakses kopienas vadlīnijas. Clin Transplant 2019;33:e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN u.c. HSV, VZV un EBV infekciju vadība pacientiem ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem un pēc SCT: vadlīnijas no Otrās Eiropas konferences par infekcijām leikēmijas gadījumā. Kaulu smadzeņu transplantācija 2019;43: 757e70.

[8] Corey L, Spear PG. Infekcijas ar herpes simplex vīrusiem (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. T-šūnu imunitāte pret cilvēka alfaherpesvīrusiem. Curr Opin Virol 2013;3:452e60.

[10] Frīmens ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. Psiholoģiskais stress apdraud latenta herpes simplex vīrusa 1. tipa infekcijas CD8þ T šūnu kontroli. J Immunol 2007;179:322e8.

[11] Pass RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Pacientu identificēšana ar paaugstinātu inficēšanās risku ar herpes simplex vīrusu pēc nieru transplantācijas. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Salīdzinošs pētījums par herpes simplex infekcijām nieru transplantācijas un leikēmijas pacientiem. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Aciklovīrs herpes simplex vīrusu infekciju profilaksei. N Engl J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Rezistence pret pretvīrusu zālēm herpes simplex vīrusa infekciju gadījumā alogēnu cilmes šūnu transplantācijas saņēmēju vidū: riska faktori un prognostiskā nozīme. J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S u.c. Zāļu rezistentas herpes simplex vīrusa infekcijas attīstība pēc haploidentiskas hematopoētiskās cilmes šūnu transplantācijas. Asinis 2002;99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT u.c. Herpes simplex vakcīnas izmēģinājuma efektivitātes rezultāti. N Engl J Med 2012;366: 34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S u.c. Jaundzimušo herpes simplex vīrusa infekcija par asimptomātisku mātes infekciju dzemdību laikā. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulic LK, Koens JI. Smagas vīrusu infekcijas un primāri imūndeficīti. Clin Infect Dis 2011;53:897e909.

[19] Šovs Dž, Geršons AA. Vakcinācija pret vējbaku vīrusu Amerikas Savienotajās Valstīs. Viral Immunol 2018;31:96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M u.c. Adjuvantas rekombinantās apakšvienības herpes zoster vakcīnas drošība un imunogenitāte plaušu transplantācijas saņēmējiem. Am J Transplant 2021;21:2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Herpes zoster risks pieaugušajiem ar imūndeficītu Amerikas Savienotajās Valstīs: sistemātisks pārskats. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K u.c. Sistemātisks postherpetiskās neiralģijas riska faktoru pārskats un metaanalīze. Sāpes 2016;157:30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R u.c. Varicella zoster vīrusam specifisko T šūnu pievienošana citomegalovīrusam, Epšteina-Barra vīrusam un adenovīrusa trispecifiskām T šūnām kā adoptīvā imūnterapija pacientiem, kuriem tiek veikta alogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Citoterapija 2015;17:1406e20.

[24] Asada H. VZV specifiskā šūnu mediētā imunitāte, bet ne humorālā imunitāte, korelē apgriezti ar herpes zoster sastopamību un ādas simptomu un ar zoster saistītu sāpju smagumu: SHEZ pētījums. Vakcīna 2019;37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H u.c. 2017. gada Eiropas konferences par infekcijām leikēmijā vadlīnijas HHV-6 infekcijas ārstēšanai pacientiem ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem un pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. Hematologica 2019;104: 2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Antivielu izplatība pret cilvēka herpesvīrusiem 6 un 7 agrīnā zīdaiņa vecumā un primārās infekcijas vecumā. New Microbiol 1996;19:1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T u.c. Cilvēka herpesvīrusu 6 un 7 virēmijas uzraudzības stratēģijas lietderība pēc aknu transplantācijas: randomizēts klīniskais pētījums. Transplantācija 2015;99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. Sasniegumi T-šūnu reakcijas uz cilvēka herpesvīrusu raksturošanā-6. Front Immunol 2018;9:1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA u.c. Palielināts perforīnu ekspresējošo CD8 T-šūnu īpatsvars liecina par herpesvīrusa reaktivācijas kontroli bērniem pēc cilmes šūnu transplantācijas. Clin Immunol 2013;148:92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML u.c. No donoriem iegūtas CD4 T šūnas un cilvēka herpesvīrusa 6B noteikšana pēc alogēnas hematopoētisko šūnu transplantācijas. J Infect Dis 2021;223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ u.c. Novēlota citomegalovīrusa slimība aknu transplantācijas saņēmējiem, neskatoties uz pretvīrusu profilaksi. Transplantācija 2004;78:1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM u.c. Preventīvās terapijas un pretvīrusu profilakses ietekme uz citomegalovīrusa slimību seronegatīviem aknu transplantācijas saņēmējiem ar seropozitīviem donoriem: randomizēts klīniskais pētījums. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A u.c. Pēc letermovira lietošanas pārtraukšanas nabassaites asiņu transplantācijas saņēmējiem bieži rodas aizkavēta citomegalovīrusa infekcija. Blood Adv 2021;5:3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R u.c. Citomegalovīrusam specifiska T-šūnu atjaunošana pēc letermovira profilakses pēc hematopoētisko šūnu transplantācijas. Asinis 2021;138:34e43.

[35] Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Ilgtermiņa aciklovīrs varicella zoster vīrusa slimības profilaksei pēc alogēnas hematopoētisko šūnu transplantācijas randomizētā dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā. Asinis 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € et al. Ilgstoša aciklovira profilakse kaulu smadzeņu transplantācijas saņēmējiem un limfocītu proliferācijas reakcija uz herpes vīrusa antigēniem in vitro. Kaulu smadzeņu transplantācija 1986;1:185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V u.c. Neitralizējošas antivielu atbildes reakcijas, ko izraisa varicella-zoster vīrusa gE un gB glikoproteīni pēc infekcijas, reaktivācijas vai imunizācijas. J Med Virol 1997;53:63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH u.c. Tetrameriskais glikoproteīnu komplekss gH/gL/gQ1/gQ2 ir daudzsološs cilvēka herpesvīrusa 6B vakcīnas kandidāts. PLoS Pathog 2020;16:e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-Tdand sānu pasūtījumu IgG, iet? imūnglobulīna aizstāšana pacientiem, kuri saņem CAR-T šūnu terapiju. Blood Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Imūnglobulīna terapija hematoloģisku jaunveidojumu gadījumā un pēc hematopoētisko šūnu transplantācijas. Blood Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. Mazas devas aciklovīra ietekme uz vējbaku-zoster vīrusa reaktivāciju pēc alogēnas hemopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. Kaulu smadzeņu transplantācija 2005;35: 1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L u.c. Trešās starptautiskās konsensa vadlīnijas par citomegalovīrusa pārvaldību cieto orgānu transplantācijā. Transplantācija 2018;102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P u.c. Citomegalovīrusa (CMV) šūnu mediētā imunitāte un CMV infekcija pēc alogēnu hematopoētisko šūnu transplantācijas: REACT pētījums. Clin Infect Dis 2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A u.c. Perspektīvs daudzcentru novērošanas pētījums par šūnu mediētu imunitāti kā citomegalovīrusa infekcijas prognozētāju nieru transplantācijas saņēmējiem. Am J Transplant 2019; 19:2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J u.c. Herpes zoster apakšvienības vakcīnas efektivitāte 70 gadus veciem vai vecākiem pieaugušajiem. N Engl J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD u.c. Vakcīna, lai novērstu herpes zoster un postherpetisku neiralģiju gados vecākiem pieaugušajiem. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] ŠINGRIKS. Administrācija. UFaD. 2021. gads. Publicēts tiešsaistē 2. augustā https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [Skatīts 2021. gada 21. septembrī]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J u.c. Rekombinantās zoster vakcīnas ietekme uz herpes zoster sastopamību pēc autologu cilmes šūnu transplantācijas: randomizēts klīniskais pētījums. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J u.c. Adjuvantas rekombinantās zoster vakcīnas imunogenitāte un drošība pieaugušajiem ar hronisku imūnsupresiju pēc nieru transplantācijas: 3. fāzes, randomizēts klīniskais pētījums. Clin Infect Dis 2020;70:181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S u.c. Adjuvantas rekombinantās zoster vakcīnas imunogenitāte un drošība pieaugušajiem ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem: 3. fāze, randomizēts, klīniskais pētījums un post-hoc efektivitātes analīze. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ u.c. Imūnās atbildes reakcijas pret rekombinanto glikoproteīna E herpes zoster vakcīnu pieaugušajiem vecumā no 50 gadiem. J Infect Dis 2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA u.c. Inaktivētas vējbaku zoster vakcīnas imunogenitāte autologiem hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas saņēmējiem un pacientiem ar cietu vai hematoloģisku vēzi. Atvērts forums Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP u.c. Adjuvantas rekombinantās zoster vakcīnas samazināta imunogenitāte pēc hematopoētisko šūnu transplantācijas: izmēģinājuma pētījums. Blood Adv 2020;4:4618e22.

[54] Zaia JA, Levins MJ, Preblud SR, Leščinskis J, Wright GG, Ellis RJ u.c. Varicella-zoster imūnglobulīna novērtējums: imūnsupresīvu bērnu aizsardzība pēc mājsaimniecības saskares ar vējbakām. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M u.c. Profilaktiskas antigēnu specifiskas T-šūnas, kuru mērķis ir septiņi vīrusu un sēnīšu patogēni pēc alogēnās hemopoētiskās cilmes šūnu transplantācijas. Clin Transl Immunol 2021;10:e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA u.c. Izgatavotas vīrusam specifiskas T šūnas BK vīrusa, cilvēka herpesvīrusa 6, citomegalovīrusa, Epšteina-Barra vīrusa un adenovīrusu infekciju ārstēšanai pēc alogēnas hematopoētiskās cilmes šūnu transplantācijas. J Clin Oncol 2017;35:3547e57.

[57] Houghton A, Bollard CM. Vīrusam specifiskas T šūnas pacientiem ar novājinātu imunitāti. Front Immunol 2017;8:1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V u.c. Pacientu riska stratifikācija un pielāgota pēctransplantācijas CMV-, EBV- un BKV infekciju klīniskā vadība, uzraugot vīrusam specifisko T-šūnu imunitāti. eJHaem 2021;2:428e39.

[59] 2. fāzes daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu Viralym-M drošību un efektivitāti, salīdzinot ar placebo, lai novērstu AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 un JCV infekcija un/vai slimība. In: augsta riska pacientiem pēc alogēnu hematopoētisko šūnu transplantācijas; 2021. gads.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. Herpes simplex vīrusa 1. tipa (HSV-1) specifiska T-šūnu ģenerēšana no HLA-A1- un HLA-A2- pozitīviem donoriem adoptīvai imūnterapijai. Citoterapija 2017;19:107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com