Autofagijas deficīts neirodevelopmentālo traucējumu gadījumā 2. daļa

Sarežģīti attīstības traucējumi

WIPI2, rauga Atg18 zīdītāju homologs, ir galvenais autofagijas regulators. WIPI2 mijiedarbojas ar ATG16L1 un piesaista ATG12-ATG5-ATG16L1 kompleksu fagoforā un tādējādi veicina LC3 lipidāciju un sekojošu autofagosomu veidošanos [25].

Cilvēka atmiņa ir brīnišķīgs mehānisms, kas ļauj mums saglabāt atmiņas par pagātnes pieredzi un jebkurā brīdī izsaukt no tām noderīgu informāciju. Tomēr daži cilvēki var atklāt, ka viņiem ir slikta atmiņa, kas var ietekmēt viņu dzīvi un darbu. Mūsdienu zinātne ir apstiprinājusi, ka galvenie regulatori var palīdzēt cilvēkiem uzlabot atmiņu un aizsargāt smadzeņu veselību.

Galvenie regulatori attiecas uz tiem faktoriem, kas var ietekmēt cilvēka vielmaiņas ātrumu un dzīvību un veselību. Šie galvenie regulatori ietver veselīgu uzturu, pareizu vingrinājumu, labu miegu un garīgo veselību. Šie faktori darbojas kopā, lai palīdzētu cilvēkiem uzlabot atmiņu un uzturēt smadzeņu veselību.

Vispirms apskatīsim diētu. Diēta ir ļoti svarīga smadzeņu veselībai, jo tā nodrošina mūsu smadzenēm nepieciešamās barības vielas. Dažādiem vitamīniem un minerālvielām, piemēram, B6 vitamīnam, folijskābei un E vitamīnam, ir pozitīva loma smadzeņu darbības un atmiņas uzlabošanā. Turklāt uzturs, kas bagāts ar olbaltumvielām un taukiem, var arī palīdzēt mums aizsargāt un uzlabot atmiņu.

Vingrinājumi ir arī svarīgs faktors, lai saglabātu jūsu smadzenes veselīgu un uzlabotu atmiņu. Vingrojumi palīdz uzlabot sirds darbību un asinsriti, kā arī veicina skābekļa piegādi smadzenēm. Tajā pašā laikā vingrinājumi var arī stimulēt smadzenes atbrīvot dopamīnu, endorfīnus un citus hormonus, kas var palīdzēt uzlabot garastāvokli, domāšanas spējas un atmiņu.

Labs miegs ir arī viens no svarīgākajiem faktoriem smadzeņu veselības saglabāšanā. Kad mēs guļam, smadzenes izvada tajās uzkrātos toksīnus, koordinē mijiedarbību starp neironiem un palīdz mums aizsargāt un uzlabot atmiņu. Tāpēc ir nepieciešams nodrošināt pietiekamu miegu un gulēt vismaz 7-8 stundas dienā, lai nodrošinātu, ka smadzenēm ir pietiekami daudz laika atpūtai un labošanai.

Visbeidzot, ļoti svarīga ir arī garīgā veselība. Dažādi psiholoģiskie faktori, piemēram, stress, trauksme, stress un depresija, var ietekmēt smadzeņu darbību un atmiņu. Tāpēc mums pēc iespējas vairāk jālikvidē šīs negatīvās emocijas, vairāk jāsazinās ar draugiem un ģimeni, aktīvi jāpiedalās dažādās aktivitātēs, jāuztur veselīga mentalitāte.

Rezumējot, galvenie regulatori ir svarīgi elementi, kas palīdz mums saglabāt veselību un uzlabot atmiņu. Diēta, vingrinājumi, labs miegs un garīgā veselība darbojas kopā, lai mūsu smadzenes uz nenoteiktu laiku uzturētu veselīgu stāvokli. Tātad, no šī brīža sāksim pievērst uzmanību savai veselībai! Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Veicot visu eksomu sekvencēšanu skartajiem indivīdiem ar sarežģītiem attīstības traucējumiem, tostarp garīgu atpalicību, runas un valodas traucējumiem, kā arī citām neiroloģiskām un psihiskām novirzēm, nesen veikts pētījums atklāja jaunu nonsinonīmuhomozigotu mutāciju (V249M) WIPI2 gēnā [26].

Tajā pašā pētījumā tika ziņots, ka V231M mutācija uz WIPI2b (atbilst V249M WIPI2a) ievērojami samazināja tā mijiedarbību ar ATG16L1 un ATG5-12kompleksu [26]. Salīdzinot ar kontrolēm, fibroblastos, kas iegūti no pacientiem, kuriem ir V249M mutācija, ir samazināta LC3 lipidācija, kas ir saistīta ar samazinātu WIPI2 punktu un sekojošu samazinātu autofagijas plūsmas līmeni [26].

Rezultāti liecina, ka autofagosomu veidošanās traucējumi var izraisīt neiroloģiskās attīstības traucējumus. Atbilstoši šim priekšstatam, veicot visu eksomu sekvencēšanu ģimenē, kurā vienam no četriem bērniem ir smaga kortikāla atrofija, intelektuālie traucējumi, ataksija un citi neiroloģiski simptomi, Keays et al. identificēja vienu homozigoti kodējošu mutāciju (L1224R) VPS15 skartajā gadījumā[27].

VPS15 ir VPS15-VPS34-Beclin1 kompleksa galvenā sastāvdaļa, kam ir būtiska nozīme autofagosomeformācijā. Keays et al. veiktie eksperimenti parāda, ka, salīdzinot ar kontrolēm, ādas fibroblastos, kas iegūti no skartajiem indivīdiem, ir samazināts VPS15, VPS34 un Beclin1 proteīna līmenis, samazināts LysoTracker krāsojums un paaugstināts p62, autofagijas kravas receptora, proteīna līmenis [27].

Turpmākie pētījumi liecina, ka savvaļas tipa VPS15 ārpusdzemdes ekspresija L1224Rpacienta šūnās palielina VPS15 proteīna līmeni, stabilizē VPS34 un Beclin1 un samazina p62 proteīna līmeni [27].

Šie atklājumi liecina, ka L1224R mutācija VPS15 ir saistīta ar cilvēka neiroloģiskās attīstības traucējumiem, apdraudot VPS15-VPS34-Beclin1 kompleksa funkciju autofagijā. ATG7 ir būtisks kanoniskās autofagijas efektorenzīms.

Pavisam nesen, veicot ģenētisko un klīnisko analīzi, Teilors et al. identificēja recesīvas un funkciju zuduma mutācijas abās ATG7 alēlēs 12 indivīdos no piecām nesaistītām ģimenēm, kurām ir sarežģīti neirodeformācijas traucējumi, tostarp ataksija un attīstības kavēšanās [15].

Eksperimenti, kas veikti ar fibroblastiem un skeleta muskuļiem, kas iegūti no pacientiem, liecina, ka ATG7 ekspresija ir samazināta vai nepastāv no pacientiem iegūtās šūnās, kā rezultātā tiek traucēta LC3 lipidācija un autofagijas plūsma [15].

Funkcionālās komplementācijas eksperimenti ar pelēm un raugu apstiprināja funkcionālos trūkumus, ko izraisīja ATG7 missense varianti [15]. Kopumā pētījums atklāj bazālās autofagijas kritisko lomu cilvēka nervu attīstībā un integritātē.

Autofagijas disregulācija neiroloģiskās attīstības traucējumos

Pieaugošie pierādījumi liecina par mTORin ASD disregulāciju [28–30]. mTOR ir dažādu šūnu procesu, tostarp autofagijas, centrālais regulators. mTOR negatīvi regulē bumbuļu sklerozes komplekss 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Iepriekšējie pētījumi ziņoja, ka TSC2± pelēm ir raksturīga mTOR hiperaktivitāte, autofagijas blokāde un attiecīgie mugurkaula atzarošanas defekti [33]. Turklāt mTOR inhibitors rapamicīns var labot mugurkaula atzarošanas defektus un ar ASD saistītu uzvedību TSC2± pelēm, bet ne TSC2±:ATG7 cKOpelēm [33].

Jaunākajā pētījumā ziņots par līdzīgiem rezultātiem ar parvalbumīna (PV) šūnu ierobežotām TSC1 nosacīti haploinficītām un nokautām pelēm, kurām ir pārejošas autofagijas disfunkcijas, perisomatiskās inervācijas zudums un sociālās uzvedības deficīts [34].

Turklāt ārstēšana ar rapamicīnu jutīgā periodā izglābj PV šūnu savienojamību un sociālo uzvedību pelēm ar TSC1 nosacītām haploinfitenci [34]. Neatkarīgi no ASD modeļiem TSC1/2, jaunākie pētījumi ir ziņojuši par traucētu ar autofagiju saistītā proteīnaBeclin1 ekspresiju ASD dzīvnieku modeļos, tostarp Cc2d1a± un ADNP± pelēm [35, 36].

Šie pētījumi liecina, ka autofagijas disregulācija var veicināt neironapatoloģiju un novirzes no sociālās uzvedības ASD. Trauslais X sindroms (FXS), kas ir galvenais autisma ģenētiskais cēlonis, ir pārmantojama intelektuālās attīstības traucējumi, tostarp autisma uzvedība, uzmanības deficīts, emocionālā labilitāte, traucēta izziņa, un citi neiroloģiski traucējumi [37–39].

Trauslā X garīgā atpalicība (Fmr1) ir FXS izraisītājs [40]. Fragile Xmental retardation proteīns (FMRP), ko kodē Fmr1 gēns, ir RNS saistošs proteīns, kas cieši regulē vairāku neironu mRNS funkciju, kas ir svarīga toneuronu attīstībai un sinapses plastiskumam [41, 42]. Fmr1-KO peles ir labi raksturots FXS modelis[40].

Iepriekšējie pētījumi ir ziņojuši par mTOR signālu disregulāciju FXS pelēm un cilvēkiem ar FXS [43, 44]. Nesenais pētījums parāda, ka autofagijas bioķīmiskie marķieri, piemēram, LC3IIpuncta, p-ULK1 un p-Beclin1 aktīvā forma, un no tā izrietošā autofagijas plūsma ir ievērojami samazināta, kamēr p62 tiek uzkrāts Fmr1-KO peles hipokampu neironos. iespējams, deregulētas mTOR signalizācijas rezultātā [45].

Mehāniskie pētījumi liecina, ka mTORC1 aktivitāte ir pastiprināta un Raptor, mTORC1 noteicošā sastāvdaļa, pārvietojas lizosomā [45]. Un specifiska Raptorīna iznīcināšana hipokampu neironiem aktivizē autofagiju un glābj Fmr1-KO peles sinaptiskās plastiskuma un izziņas traucējumus [45].

Rezultāti liecina, ka no TOR atkarīgā autofagija ir traucēta FXS, un autofagijas aktivizēšana ar mTOR inhibīciju novērš neironu deficītu FXS.

Nesenie pētījumi ir ziņojuši par no mTOR atkarīgās autofagijas disregulāciju citos neiroloģiskās attīstības traucējumos, tostarp Schaaf-Yang sindromā (SHFYNG) un Kūlen-de Vries sindromā (KdVS) [46, 47].

SHFYNG ir neiroloģiskās attīstības traucējumi, ko izraisa MAGEL2 mutācijas, un pacientiem ar SHFYNG ir barošanas grūtības, intelektuālās attīstības traucējumi, kognitīvi traucējumi un palielināta ASD izplatība [48–50]. Schaaf et al. ziņoja, ka to TOR aktivitāte ir palielināta, ko papildina samazināta autofagijas plūsma MAGEL2 nulles pelēm un fibroblastiem, kas iegūti no SHFYNG pacientiem [46].

Inducētajiem pluripotentajiem cilmes šūnām (iPSC) iegūtajiem neironiem no SHFYNG pacientiem ir traucēta dendrīta veidošanās, ko var glābt, ārstējot ar rapamicīnu[46]. KdVS ir neiroloģiskās attīstības traucējumi, ko izraisa KANSL1 gēna mutācijas ar funkciju zudumu un pacienti ar KdVS manifestu epilepsiju, iedzimtām malformācijām un attīstības aizkavēšanos [51–53].

Pēdējā laikā Kasri et al. ir ziņojuši, ka iPSC atvasinātie neironi no KdVS pacientiem ierosina sinapsēs uzkrātas autofagosomas, kā rezultātā samazinās sinaptiskais blīvums un tiek traucēta neironu tīkla aktivitāte [47].

Mehāniski viņi atklāja, ka šajos no iPSC atvasinātajos neironos mTOR aktivitāte ir pastiprināta un lizosomu funkcija ir samazināta, tādējādi novēršot autofagosomu klīrensu [47]. Kopumā šie atklājumi liecina, ka no mTOR atkarīgā autofagija ir traucēta šajos neirodeģenerācijas traucējumos.

Autofagija kontrolē neiroģenēzi

Pierādījumi, ka funkciju zuduma mutācijas esenciālajos autofagijas gēnos izraisa neiroloģiskās attīstības traucējumus, parāda autofagijas izšķirošo lomu neironu attīstībā. Kāds ir mehānisms, kas ir pamatā autofagijas funkcijai neiroloģiskās attīstības kontrolē? Autofagija ir konstitutīvi aktīva CNS attīstībā [54].

Sagremojot toksiskos proteīnu oraggregātus un bojātos organellus, autofagija kritiski regulē neironu plastiskumu neironu attīstības laikā. Ņemot vērā pieaugošo interesi par autofagijas neironu proliferācijas lomu un neironu cilmes šūnu (NSC) uzturēšanu, šeit mēs pārskatām pierādījumus, kas saista autofagiju ar neiroģenēzi.

Izmantojot izslēgšanas stratēģijas, iepriekšējie pētījumi ir pētījuši autofagijas lomu embriju neiroģenēzē [55]. Jiao et al. ir parādījuši autofagijas izšķirošo lomu garozas neiroģenēzē agrīnā smadzeņu attīstības laikā [56].

Viņi atklāja, ka ATG5 ekspresija palielinājās kortikālās attīstības un diferenciācijas laikā [56]. ATG5 nomākšana, izmantojot īsu matadata shRNS elektroporāciju, izraisa samazinātu neironu cilmes šūnu (NPC) diferenciāciju un no tā izrietošo garozas neironu morfoloģijas traucējumus [56].

Mehāniskie pētījumi liecina, ka ATG5-mediētā autofagija regulē -katenīna signalizācijas ceļu, kas ir ļoti svarīgs NPC proliferācijai un diferenciācijai neironu attīstībā.

Viņi parādīja, ka autofagija sadarbojas ar -Catenin, lai modulētu kortikālo NPC proliferāciju un diferenciāciju embriju neiroģenēzē smadzeņu attīstības laikā [56]. Turklāt cits pētījums ziņoja, ka ATG5 samazināšanās nomāc astrocītu diferenciāciju in vitro un jaunattīstības peles garozā, savukārt ATG5 pārmērīga ekspresija uzlabo astrocītu diferenciāciju [57].

Papildu pierādījumi liecina, ka, veicinot SOCS2 degradāciju, ATG5-mediētā autofagija aktivizē JAK2-STAT3 signālu, kas regulē astrocītu diferenciāciju, savukārt ATG5 deficīta izraisīto astrocītu diferenciācijas traucējumus var glābt ar SOCS2 notriekšanu [ 57].Šie pētījumi liecina, ka ATG5-mediētā autofagija regulē gan neiroģenēzi, gan glioģenēzi agrīnā smadzeņu attīstības laikā.

For more information:1950477648nn@gmail.com