Eksogēno ketogēno uztura bagātinātāju labvēlīgā ietekme uz novecošanas procesiem un ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām 3. daļa

2.4. Mitohondriju disfunkcija

Mitohondriju disfunkcija ir saistīta ar mitohondriju aktivitātes samazināšanos, piemēram, elpošanas ķēdes defektu, ATP sintēzes un līmeņa samazināšanos, kā arī ROS ražošanas palielināšanos.

Arvien vairāk pētījumu liecina, ka samazināta mitohondriju aktivitāte var kaitēt cilvēku atmiņai. Mitohondriji ir svarīga šūnas sastāvdaļa. Viņi ir atbildīgi par enerģijas pārvēršanu šūnai nepieciešamajās ķīmiskajās vielās, tādējādi atbalstot šūnas izdzīvošanu un darbību. Mitohondriji ir ne tikai enerģijas pārveidošanas centrs, bet arī cieši saistīti ar šūnu membrānām, endoplazmas tīklu un citām šūnu struktūrām. Viņiem ir būtiska loma šūnu metabolisma regulēšanā, šūnu homeostāzes uzturēšanā un šūnu aizsardzībā no oksidatīvā stresa bojājumiem.

Pētījumos atklāts, ka mitohondriju disfunkcija ir cieši saistīta ar atmiņas samazināšanos. Piemēram, Alcheimera slimnieku smadzeņu šūnās ir ievērojami samazināts mitohondriju skaits un funkcija, un mitohondriju DNS bojājumi vai mutācijas var izraisīt arī demences rašanos un progresēšanu. Turklāt daži pētījumi arī atklāja, ka vājināta mitohondriju antioksidantu spēja, palēnināta enerģijas vielmaiņa un traucēta kalcija jonu vielmaiņa ir saistīta arī ar atmiņas samazināšanos.

Tomēr mums ir jāskatās arī no pozitīvās puses. Veicinot mitohondriju darbību un veselību, mēs varam uzlabot atmiņu un novērst daudzas ar vecumu saistītas slimības. Šeit ir daži vienkārši veidi, kā palīdzēt uzturēt veselīgus mitohondrijus:

1. Ēdiet sabalansētu uzturu. Uzturā ir jāuzņem atbilstošs daudzums uzturvielu, tostarp vitamīni, minerālvielas, olbaltumvielas, ogļhidrāti un tauki. Pievērsiet īpašu uzmanību antioksidantu uzņemšanai, kas bagāti ar B vitamīnu, C vitamīnu, E vitamīnu, selēnu, cinku u.c.

2. Turpiniet vingrot. Mērens vingrinājums var veicināt sirds un asinsvadu un elpošanas sistēmu veselību un uzlabot mitohondriju vielmaiņas efektivitāti un darbības spēju.

3. Izvairieties no sliktiem ieradumiem, piemēram, pārmērīgas dzeršanas, smēķēšanas, pārēšanās u.c., kas kaitēs jūsu veselībai.

4. Labi izgulieties. Miegam ir svarīga loma mitohondriju funkcijas atjaunošanā un uzturēšanā. Ieteicams naktī gulēt 7-8 stundas, uzturēt regulāru bioloģiskā pulksteņa ritmu un izvairīties no nomodā vēlu naktī.

Īsāk sakot, mums vajadzētu pievērst uzmanību mitohondriju veselībai un funkcijai un veicināt mitohondriju normālu darbību un vielmaiņu, uzturot veselīgu dzīvesveidu un sabalansētu uzturu, tādējādi uzlabojot atmiņu un aizsargājot fizisko veselību. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt papildinājumus, lai uzlabotu atmiņu

Šo novecošanas pazīmi var izraisīt, piemēram, samazināta mitohondriju bioģenēze, defektīva mitofagija un mtDNS mutācijas, kas izraisa procesus (piemēram, iekaisuma procesu pastiprināšanos), kas var samazināt dzīves ilgumu, pastiprināt un ar vecumu saistītu slimību risku [69,153] ].

Patiešām, ir pierādīts, ka mitohondriju funkciju samazināšanās vai mitohondriju bojājumi var būt arī neirodeģeneratīvo slimību attīstības fonā [154] pārmērīgas ROS veidošanās dēļ, kas izraisa iekaisumu un genoma nestabilitāti. Šie procesi var veicināt šūnu novecošanos, novecošanās procesus un ar vecumu saistītu slimību attīstību [154].

Tika arī pierādīts, ka paaugstināts ROS līmenis var radīt aizsargājošus, homeostatiskus (atvieglojošus) procesus (piemēram, uz mūžu ierobežojošus šūnu procesus, izmantojot no ROS atkarīgos, aizsargājošos, stresa reakcijas ceļus), bet, progresējot novecošanai, virs noteikta līmeņa. , ROS var izraisīt (pastiprināt) ar vecumu saistītus bojājumus [155].

Tika pierādīts, ka autofagija (un mitofagija) samazinājās līdz ar vecumu [156], kas var radīt bojātu mitohondriju uzkrāšanos, tādējādi palielinot iekaisumu (piemēram, ar paaugstinātu ROS līmeņa izraisītu NLRP3/NOD līdzīgo receptoru pirīna domēna 3 un NF-κB aktivāciju. ), šūnu nāve (piemēram, aktivizējot kaspāzes un mitohondriju caurlaidības pāreju/mPT poras ar pārmērīgu ROS) un DNS bojājumiem (ar ROS, kas izraisa apoptotisko signālu palielināšanos, piemēram, p53) [153].

Turklāt ir pierādīts, ka mitohondriju un autofagijas defektiem (līdz ar to ne tikai -sinukleīna un A peptīda, bet arī traucētu mitohondriju agregācija) var būt nozīme neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Parkinsona slimības un Alcheimera slimības, attīstībā [153, 156–158].

Tādējādi zāles vai iejaukšanās, piemēram, kaloriju ierobežošana, kas var veicināt autofagiju un mitofagiju, tādējādi kavē mitohondriju disfunkciju, ROS veidošanos, toksisku proteīnu agregāciju, iekaisumu, šūnu nāvi un šūnu novecošanos, var aizkavēt ar vecumu saistītu deģenerāciju, pagarināt veselīgu dzīves ilgumu un atvieglot neirodeģeneratīvās slimības. [159–161].

Patiešām, piemēram, tika pierādīts, ka SIRT1 ir nozīme bojātu mitohondriju likvidēšanā ar autofagijas palīdzību (pastiprinot autofagijas proteīnu aktivitāti) [162–164] un mitohondriju bioģenēzē (mitohondriju bioģenēzes palielināšanās), palielinot transkripcijas kofaktora PGC{3. }} aktivitāte [87] (1. attēls), savukārt mitohondriju dezacetilāze SIRT3 kontrolē (samazina) ROS līmeni, pastiprinot superoksīda dismutāzes 2 (SOD2) antioksidantu aktivitāti kaloriju ierobežošanas laikā, izraisot paaugstinātu oksidatīvā stresa rezistenci [165].

Turklāt tika arī pierādīts, ka palielināta SIRT3 aktivitāte var nomākt mPT poru veidošanos, kas var novērst mitohondriju disfunkcijas [166]. Tika arī pierādīts, ka PGC-1 aktivācija var uzlabot mitohondriju bioģenēzi un uzlabot mitohondriju enerģijas metabolismu, tādējādi pagarinot dzīves ilgumu un aizsargājot pret neirodeģeneratīvām slimībām [167].

PGC-1 var saistīt un kopīgi aktivizēt transkripcijas faktoru PPAR (pieder kodolreceptoru virsdzimtai) un veicina ne tikai mitohondriju bioģenēzi, bet arī SOD un katalāzes aktivitāti, glikozes metabolismu un oksidatīvo fosforilāciju [162,168-170], samazina NF-κB un pro-iekaisuma citokīnu līmeni [171,172], kā arī A paaudzi [173,174].

Patiešām, samazināts PGC1- līmenis var samazināt mitohondriju elpošanu un pastiprināt iekaisuma procesus [175]. Turklāt mitohondriju atsaistīšana, pārmērīgi ekspresējot atvienojošo proteīnu 1 (UCP1), var arī palielināt dzīves ilgumu [176].

2.5. Izmainīta starpšūnu komunikācija: palielināti iekaisuma procesi

Novecošanās procesi ir saistīti arī ar šūnu un šūnu savienojamības un starpšūnu komunikācijas disregulāciju, kas cita starpā izraisa sterilu (imūnās atbildes aktivizēšanos bez patogēnu parādīšanās), hronisku, zemas pakāpes iekaisumu (sauktu par "iekaisumu") ar NF-κB aktivāciju. , kā arī palielināta proinflammatorisko citokīnu (piemēram, IL-1 un TNF-/audzēja nekrozes faktora- ) sintēze un izdalīšanās [69,125,177,178].

Iekaisuma procesu un proinflammatorisko citokīnu līmeņa paaugstināšanās var arī veicināt (izraisīt) novecošanās procesus, piemēram, pastiprināti aktivizējot intracelulāro multiproteinsensoru NLRP3 iekaisumu, novecojošo šūnu izraisītu proinflammatorisko citokīnu izdalīšanos un NF-κB līmeni un signalizāciju [177, 179, 180]. Tika pierādīta arī autofagijas mazspēja veciem organismiem (piemēram, autofagijas aktivitātes samazināšanās) un pacientiem ar Alcheimera slimību un Parkinsona slimību [181,182].

Tika ierosināts, ka novecošana (piemēram, autofagijas samazināšanās vecuma dēļ) var stimulēt NF-κB signālu pārraidi, kas transkripcijas faktors NF-κB (līdzīgi ROS palielināšanai ar mitohondrijiem un A agregāciju) stimulē iekaisuma procesus, piemēram, palielinot NLRP3 ekspresiju un IL-1 izdalīšanās [161,179,183–185], savukārt bojāto mitohondriju autofagiskā uzņemšana (kā rezultātā samazinās ROS līmenis) nomāc NLRP3 stimulāciju [161]. Tādējādi tika ierosināts, ka autofagija var radīt pretiekaisuma iedarbību, inhibējot NLRP3 iekaisumu, tādējādi mazinot NLRP 3-izraisītu pro-IL-1 šķelšanos tā aktīvajā formā/IL-1 ar kaspāzes palīdzību. -1 [186 187], kas izraisa novecošanās procesu aizkavēšanos [180].

Turklāt AMPK signālu reaģētspēja samazinās līdz ar vecumu [180, 188], kas mazina tā inhibējošo aktivitāti uz NF-κB signalizāciju [82] (1. attēls) un pasliktina autofagisko aktivitāti, izraisot paaugstinātu oksidatīvo stresu un iekaisumu aktivizēšanos [180] un var samazināt dzīves ilgumu [82]. ].

Tā kā mTORC1 spēj inhibēt autofagiju (piemēram, mitofagiju vai izmainītu proteīnu makroautofagiju), visas zāles vai iejaukšanās, kas var inhibēt TORC1 (piemēram, kaloriju ierobežojums, kas izraisa mTOR inhibīciju), var būt spēcīgs novecošanās procesu aizkavētājs un dzīves ilguma paildzināšana, kavējot iekaisumu [180]. ] (1. attēls), kas var atvieglot ne tikai neiroiekaisumus, bet arī neirodeģenerāciju un ar to saistītās slimības, piemēram, Alcheimera slimību, Parkinsona slimību un amiotrofisko laterālsklerozi [183,189]. Patiešām, NF-κB signālu kavēšana varēja novērst ar vecumu saistītas iezīmes peles modeļos, kas pagarināja to ilgmūžību [190].

2.6. Šūnu novecošanās

Šūnu novecošanos var izraisīt intracelulāri un ekstracelulāri, genomiki un epigenomiski kaitīgi stimuli un bojājumi, kas izraisa novecošanas pazīmes (piemēram, ar vecumu saistīts stress: oksidatīvais stress un telomēru saīsināšanās; vielmaiņas, kā arī ER stress; mitohondriju disfunkcija, proteostāzes zudums) [ 191–193].

Viena no galvenajām novecošanas iezīmēm ir šūnu novecošanās pastiprināšanās (neatgriezenisks šūnu cikla apstāšanās, ko regulē, piemēram, telomēru nodiluma/DNS bojājumu izraisīta p53-atkarīga DNS bojājumu reakcija, kurā tiek aktivizēta p53).

Pārmērīga novecojošu šūnu uzkrāšanās, kuras samazina audu reģenerāciju un ir izturīgas pret apoptozi (piemēram, antiapoptotisko Bcl-2/Bcell lymphoma-2 ģimenes proteīnu regulēšana, kas izraisa rezistenci pret apoptozi izraisošiem signāliem), var izraisīt kaitīgu procesi apkārtējās šūnās, izdalot proinflammatoriskus līdzekļus (SASP faktorus, piemēram, IL-1 ,) un citus komponentus (piemēram, IGF-1) [2,191,194,195].

Piemēram, iepriekšējie pētījumi liecina, ka akūta IGF-1 ievadīšana var veicināt šūnu proliferāciju un izdzīvošanu, turpretim ilgstoša IGF-1 ievadīšana veicina šūnu augšanas apstāšanos un novecošanos (un pēdējā, uzlabo novecošanās procesus un kavē audzēju ģenēzi), izmantojot SIRT1. inhibīcija un palielināta p53 aktivitāte (palielinot acetilēšanu) [196] un autofagijas nomākšana (piemēram, ar mTOR palīdzību) [197] (1. attēls).
Patiešām, SIRT1 var kavēt ne tikai DNS bojājumus, bet arī šūnu novecošanos, izmantojot p53 deacetilēšanu (inhibīciju), kā rezultātā rodas pretnovecošanās iedarbība [198]. Atšķirībā no šūnu novecošanās, šūnu klusums notiek, ja uztura vai augšanas faktora līmenis ir ļoti zems (vai trūkst), izraisot atgriezenisku šūnu cikla apstāšanos. Šādā stāvoklī šūnas var kavēt šūnu novecošanās sākšanos [199], un tām ir nozīme stumbra saglabāšanā [200]. Tomēr, saglabājot šūnu līdzsvaru, šūnu novecošanās ir abpusēji griezīgs zobens [2].

Piemēram, šūnu novecošanās var samazināt aknu fibrozi [201], veicināt audu atjaunošanos un piedalīties ne tikai fizioloģiskos, bet arī patofizioloģiskos procesos (piemēram, embrioģenēzē un brūču dzīšana) [195] un novērst vēža attīstību [202], bet pārspīlēti. šūnu novecošanās procesu pavājināšanās un novecojošo šūnu uzkrāšanās var izraisīt (vai pastiprināt) novecošanos un līdz ar to ar vecumu saistītu slimību attīstību, piemēram, Alcheimera slimību un vēzi [192, 195, 203–205].

Tādējādi medikamentiem šūnu novecošanai nepieciešama rūpīga uzmanība. Glikozes trūkuma apstākļos AMPK izraisīta p53 aktivācija pastiprina šūnu izdzīvošanu (p53-atkarīgs vielmaiņas apstāšanās), bet pārmērīga (ilgstoša) AMPK aktivācija izraisa pastiprinātu p53-atkarīgo šūnu novecošanos [206,207]. Tomēr ne tikai SIRT, bet arī AMPK aktivācija var uzlabot šūnu novecošanos, piemēram, inhibējot proinflammatoriskus mediatorus [5,81,82] (1. attēls).

2.7. Proteostāzes zudums un cilmes šūnu izsīkums

Olbaltumvielu homeostāzes traucējumi (proteostāzes zudums) vecuma dēļ var būt arī novecošanas un ar to saistīto slimību (piemēram, neirodeģeneratīvo slimību) fona, kas izraisa proteīnu sintēzes, degradācijas un proteīnu agregācijas, sadalīšanās, montāžas, locīšanas un tirdzniecības disregulāciju [208]. ].

Piemēram, f ubikvitīna-proteasomu sistēmas un autofagijas aktivitāte samazinājās līdz ar vecumu [209], savukārt f proteostāzes tīkla palielinātā aktivitāte (piemēram, pastiprināta autofagija) pagarināja veselības ilgumu un mūža ilgumu [210]. MTORceļu inhibīcija (piemēram, ar kaloriju ierobežošanu, samazinot proteīnu sintēzi un aktivizējot autofagiju) var uzlabot olbaltumvielu homeostāzi un pagarināt dzīves ilgumu [211,212] (1. attēls).

Ir pierādīts, ka saglabāta mitohondriju proteostāze pagarināja dzīves ilgumu un samazināja A proteīna agregāciju Alcheimera slimības modeļos [213]. Turklāt f autofagijas-lizosomu ceļa aktivitātes samazināšanās var ietekmēt gan Alcheimera slimības, gan Parkinsona slimības un citu neirodeģeneratīvu slimību attīstību [77].

Patiešām, mitofagijas aktivizēšana (ar kuras palīdzību autofagijas-lizosomu ceļi pārvieto bojātus/disfunkcionālus mitohondrijus) spēja palielināt tārpu dzīves ilgumu un Alcheimera slimības modeļos reversās kognitīvās spējas [214, 215]. AMPK aktivācija var piedalīties proteostāzes uzturēšanā, inhibējot mTOR un fosforilējot eIF2 (eikariotu iniciācijas faktors 2; kā rezultātā tiek vājināta proteīnu sintēze) un aktivizējot autofagiju [79,80] (1. attēls). Turklāt tika arī pierādīts, ka autofagiju var uzlabot, inhibējot mTOR ar SIRT1 [216] (1. attēls).

Tādējādi AMPK/SIRT1 aktivizēšana un mTOR (mTORC1, bet ne mTORC2, jo tā ir nepieciešama autofagijai) aktivitātes inhibēšana var būt daudzsološs mērķis pretnovecošanās terapijā [77]. Patiešām, novecošana un ar vecumu saistītas slimības var pārregulēt mTORC1 [77]. 69]. Cilmes šūnu izsīkums var ietekmēt novecošanos un ar vecumu saistītu slimību parādīšanos, jo tiek zaudētas šūnu, audu, es un orgānu reģeneratīvās spējas.

Piemēram, asinsrades šūnu un zarnu cilmes šūnu aktivitāte un skaits samazinās līdz ar vecumu, izraisot limfoīdo šūnu skaita un adaptīvās imūnās atbildes samazināšanos, anēmijas attīstības riska un mieloīdo šūnu skaita palielināšanos, kā arī zarnu darbības traucējumus [217,218] . Turklāt tika pierādīta arī no vecuma atkarīga citu cilmes šūnu, piemēram, neironu cilmes šūnu, n funkcijas samazināšanās [71].

Tika ierosināts, ka cilmes šūnu novecošanos var izraisīt vairāki faktori, piemēram, DNS bojājumi un mutācijas, šūnu novecošanās, proteostāzes defekti, mitohondriju disfunkcija un telomēru nodilums [63,71].

Tādējādi mēs varam secināt, ka AMPK / SIRT modulēto signalizācijas ceļu aktivizēšana, mTOR efektu kavēšana (piemēram, inhibējot IIS ceļu) un gēnu ekspresijas modulācija (piemēram, ar HDAC inhibitoriem) var atvieglot novecošanās procesus (pazīmes) tieši un netieši. veidā (piemēram, vienas no novecošanas pazīmēm, piemēram, telomēru nodiluma, uzlabošana var uzlabot citas novecošanas pazīmes, piemēram, novecošanos un mitohondriju disfunkciju), tādējādi pagarinot dzīves ilgumu un aizkavējot neirodeģeneratīvo slimību parādīšanos.

For more information:1950477648nn@gmail.com