Žultsskābes ir nozīmīgi AKI veicinātāji, kas saistīti ar aknu slimībām: CON

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonadavid.wan@wecistanche.com

Ja skaidra atbilde uz zinātnisku jautājumu ir nenotverama, dažreiz ir vērtīgi ieņemt pretēju nostāju, apšaubīt savus sākotnējos pieņēmumus. Ja pirms šī raksta rakstīšanas jūs būtu jautājuši, vai mēs uzskatījām, ka žultspūšļa nefropātija ir "īsta", mēs būtu atbildējuši "iespējams." Tomēr trīs faktori liecina, ka interpretēt žultspūšļa nefropātiju kā vienkāršu obstruktīvu slimību, kas izraisa kanāliņu bojājumus, ir nepilnīga:( 1) skaidru devas un atbildes reakcijas saistību trūkums starp hiperbilirubinēmiju unnieru traumas(2) pārliecinošas eksperimentālās modelēšanas trūkums, kas iesaistītu bilirubīnu patoģenēzēnieru bojājumi; un (3) žultsskābju bioenerģētiskā mijiedarbība liek domāt, ka šiem histoloģiskajiem novērojumiem ir alternatīvi (un, iespējams, sarežģītāki) skaidrojumi.

Noklikšķiniet uz šīs saites, lai uzzinātu vairāk par cistanche

Bilirubīna sadalīšanās produktu izdalīšanās caur nierēm ir labi aprakstīta parādība. Parasti bilirubīns tiek metabolizēts bezkrāsainā urobilinogēnā, kas patiešām tiek izvadīts. Tomēr situācijās, kad seruma līmenis ir paaugstināts, bilirubīns tiek izvadīts arī ar urīnu, radot tā tumšo nokrāsu. Nav šaubu, ka pacientiem ar cirozi un AKI var histoloģiski noteikt ar bilirubīnu iekrāsotus ģipsi, kā aprakstīts vairākās autopsijas sērijās (1, 2). Tomēr trūkst pārliecinošu epidemioloģisku saistību starp šo patoloģisko atradi un klīnisko AKI, lai atbalstītu tā lomu kā ievainojumu cēloni. Pirmkārt, hiperbilirubinēmija ir neticami izplatīta dekompensētas cirozes gadījumā, tomēr ziņojumi par žultspūšļa nefropātiju pastāv gadījumu ziņojuma līmenī (3, 4). Tā kā AKI ir tik izplatīti arī šajā vidē (5), varētu sagaidīt, ka populācijas līmenī pastāv vismaz zināma devas un atbildes reakcijas attiecība starp bilirubīna līmeni serumā, bilirubīna izdalīšanos un nieru darbību, taču šādu datu trūkst. Turklāt daži līdzšinējie ziņojumi par žultspūšļa nefropātijas gadījumiem parasti ir iegūti no autopsijas sērijām, kuras ir pakļautas neparastu vai smagu fenotipisku slimības priekšsajūtu atlasei, un tos var apdraudēt pēcnāves sagatavošanas artefakti.

Asiņošanas riska dēļ ir tikai dažas gadījumu sērijasdzimtās nieresbiopsijas cirozes populācijās. Lielākā vietējo nieru biopsiju sērijaaknastransplantācijas kandidāti, ko veica Wadeiet al., pārbaudīja nieru parenhīmu 128 pacientiem, kuriem bija ciroze un kuri neziņoja par žults izliešanu kā svarīgu histoloģisku pazīmi (6). Faktiski paaugstināts bilirubīna līmenis serumā bija saistīts ar mazāku tubulointersticiālu bojājumu kopumā. Korelācija starp seruma bilirubīna līmeni un nieru darbību populācijās, kurām nav cirozes, labākajā gadījumā ir jaukta, un vairāki pētījumi pat ziņo, ka augstāks bilirubīna līmenis serumā pozitīvi korelē ar eGFR (7-9). Iespējams, ka šī saistība ir sekundāra saistībā ar bilirubīnu attīrošo superoksīdu, kā rezultātā palielinās slāpekļa oksīda bioloģiskā pieejamība nierēs un uzlabojas nieru asins plūsma (10).

Ja bilirubīna un žults izliešana bija patiesi nefrotoksiska, vajadzētu būt dažiem eksperimentāliem modeļiem, kas atbalsta mehānisku saikni starpliekie žults produkti un nieru bojājumi. Nepieciešami pierādījumi par AKI, kas saistīts tikai ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, ko nesarežģī akūta vai hroniska aknu mazspēja, un tiem pašiem atbilstošiem daudzfaktoriāliem nieru apvainojumiem. Tomēr arī tas nav atrodams literatūrā. Mēs zinām, ka nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem, kuros eksogēna bilirubīna vai žultsskābju infūzija izraisītu bilirubīna nogulsnes, histoloģiskus kanāliņu bojājumus un palielinātu šādu produktu izdalīšanos caur nierēm, lai izveidotu pārliecinošu mehānisku stāstījumu. Gluži pretēji, vairākos pētījumos ir konstatēts, ka paaugstināts bilirubīna līmenis serumā, kas panākts ar ģenētisku manipulāciju vai intravenozas vai intraperitoneālās infūzijas palīdzību, aizsargā pret AKI. Hēma oksigenāze{0}} tiek inducēta kā adaptīva un aizsargājoša reakcija uz audu bojājumiem. Viens no mehānismiem, ar kuru tiek uzskatīts, ka šī aizsardzība rodas, ir hēma oksigenāzes -1 noārdīšanās hēmā par biliverdīnu un pēc tam par bilirubīnu, kam ir spēcīga anti-apoptotiska un antioksidanta iedarbība. Adins et al. izmantoja bilirubīna skalošanu pirms 20-minūtes siltas išēmijas perioda izolētā žurku nieru modelī ar perfūziju, lai pārbaudītu bilirubīna potenciālu neiroaizsardzībai (11). Bilirubīna terapija, salīdzinot ar kontroli, ievērojami uzlaboja nieru asinsvadu rezistenci, urīna izvadīšanu, GFR, kanāliņu funkciju un mitohondriju integritāti pēc išēmijas-reperfūzijas traumas (IRI), un tika konstatēts, ka labvēlīgā ietekme ir atkarīga no devas, sniedzot pārliecinošus pierādījumus. cēloņsakarības. Nākamajā pētījumā tika atklāts, ka bilirubīna intravenoza infūzija pirms un pēc IRI Sprague-Dawley žurkām izraisīja no devas atkarīgu kreatinīna līmeņa uzlabošanos serumā pēc IRI un garozas proksimālo kanāliņu saglabāšanās tendenci žurkām, kuras saņēma lielāku bilirubīna devu (12). ).

Pētot mijiedarbību starp paaugstinātu bilirubīna līmeni un nefrotoksīniem, Oh et al.pētīja žurkas, kuras tika pakļautas ciklosporīna iedarbībai ar un bez iepriekšējas apstrādes ar bilirubīnu (13). Eksperimentālajā grupā intraperitoneāla bilirubīna infūzija izraisīja seruma koncentrācijas palielināšanos 30-kārtīgi. Salīdzinot ar kontrolgrupām, ar bilirubīnu ārstētām žurkām pēc ciklosporīna iedarbības bija ievērojami zemāks nieru bojājuma molekulas -1 līmenis urīnā un spēcīga tendence uz zemāku neitrofilo želatināzi saistītā lipokalīna līmeni. Histoloģiski ar bilirubīnu ārstētām žurkām bija ievērojami samazināta aferentā arteriolopātija, tubulointersticiāla fibroze, kanāliņu bojājumi un ievērojami mazāks apoptotisko proksimālo kanāliņu šūnu skaits. Šūnu kultūrā bilirubīna iedarbība ievērojami samazināja intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu veidošanos. Gunn žurkas, kurām trūkst enzīma uridīna difosfāta glikuroniltransferāzes, izmantoja Barabas et al. izpētīt in vivo nekonjugētas hiperbilirubinēmijas ietekmi uz cisplatīna nefrotoksicitāti (14). Šis modelis ir kritisks, jo tas novērtē paaugstināta bilirubīna ietekmi atsevišķi, ārpus jebkādas traumas vai citas iejaukšanās. Tika konstatēts, ka paaugstinātam bilirubīna līmenim serumā ir nefroprotektīvs efekts ar ievērojami zemāku BUN un kreatinīna līmeni homozigotām Gunn žurkām, salīdzinot ar kontroles kongeniskām Wistar žurkām 5. dienā. Histoloģiskā klasifikācija parādīja ievērojamu S3 segmenta saglabāšanos Gunn žurkām, salīdzinot ar kontroles grupām. Lai gan mehānisms, kā bilirubīns nodrošina nefroaizsardzību, nav pilnībā skaidrs, ir ieteikumi, ka tas ir saistīts ar žultsskābju pro/pretiekaisuma līdzsvaru, kas ietekmē sistēmisko oksidatīvo stresu asinsvadu nodalījumā (15).

Parastā žultsvada ligēšana (CBDL) žurkām un pelēm ir klasisks obstruktīvas beigu stadijas aknu slimības modelis, kurā tiek novērots paaugstināts bilirubīna līmenis serumā un patoloģiski nieru darbības parametri, un AKI rodas neilgi pēc aknu fibrozes sākuma (16). Ja saistība starp bilirubīnu un žults sāļiem ar AKI ir nepārprotama cēloņsakarība, tam vajadzētu būt mehāniski taupīgam modelim, lai atkārtotu autopsijā konstatēto iespējamo žults nefropātiju. Tomēr šo dzīvnieku nieru parenhīmas histoloģiskā izmeklēšana nogalināšanas laikā regulāri parāda salīdzinoši saglabātu cauruļveida struktūru, un atkal bieži vien nav žults izliešanas, īpaši modeļa laika sākumā, kad seroloģijā vai GFR mērījumos jau ir konstatēti AKI pierādījumi. Kronos et al. baroti dzīvnieki norursodeoksiholskābe (ne arī DCA), konjugēta žultsskābe, domājams, veicina labvēlīgu bioenerģētisko šūnu mijiedarbību (17). Lai gan viņi aprakstīja pierādījumus par nieru parenhīmas ievainojumu 8 nedēļās, ko uzlaboja ne DCA, histoloģiskā bojājuma pakāpe bija diezgan viegla, un to traucēja ilgā aizkave starp AKI rašanos (parasti 1-2 nedēļu laikā pēc žults izdalīšanās kanāla nosiešana) un audu izmeklēšanu pēc nogalināšanas 8 nedēļas vēlāk. Viņu atklājumus var alternatīvi izskaidrot ar UDCA sistēmisku bioenerģētisko mijiedarbību, kas nodrošina renoprotektīvu efektu, vai arī vienkārši var būt, ka pēc tik ilga laika pēc neatgriezeniska aknu bojājuma šiem dzīvniekiem attīstās zināma pakāpe išēmiska nieru trauma. Pēc CBDL pelēm ir pierādīta nieru artēriju gultnes difūza retināšana (1. attēls), un tā pati par sevi var izraisīt kanāliņu bojājumus un fibrozi. Ir konstatēts arī, ka CBDL pelēm ir intersticiāls nefrīts, taču šī diagnoze nebija balstīta uz faktisko akūtu iekaisuma šūnu novērošanu, bet gan uz palielinātas lokālās VCAM-1 un makrofāgu marķiera F4/80 ekspresijas noteikšanu abās. interstitijs un glomerulos (18). Ciktāl hiperbilirubinēmijai ir nozīme nieru disfunkcijā, iespējams, tas nav saistīts ar tiešu kanāliņu toksicitāti, bet gan ar nieru un sistēmiskās hemodinamikas traucējumiem. Ir pierādīts, ka paaugstināts bilirubīna līmenis izraisa negatīvu jonotropu un hronotropu sirdsdarbību, ko dažreiz dēvē par "dzelteno sirdi". Samazināta enterālā žultsskābes koncentrācija veicina palielinātu baktēriju pārvietošanos un sistēmisku endotoksēmiju, izraisot splanhnisku un sistēmisku vazodilatāciju, samazinātu efektīvo cirkulācijas tilpumu un nieru hipoperfūziju (19). Abi šie mehānismi var veicināt prerenālas azotēmijas un išēmiskas akūtas tubulārās nekrozes (ATN) attīstību, radot AKI bez tiešas kanāliņu patogēnas lomas bilirubīnam, žults sāļiem vai ģipšiem.

Ja bilirubīna lējumi tomēr nav uzskatāmi par cēloņsakarību AKI, kā tad izskaidrot šādu lējumu klātbūtni autopsijas sērijās un, biežāk, urīna mikroskopiskajā novērtējumā no pacientiem ar hiperbilirubinēmiju un AKI? Klīniskos stāvokļus, kas saistīti ar ievērojamu bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā, arī bieži sarežģī AKI ATN formā. Hiperbilirubinēmijas gadījumā nieres ievērojami palielina bilirubīna klīrensu, palielinot sekrēciju caur organisko izšķīdušo vielu transportētāju. Kad granulētie lējumi, kas ir ATN pazīme, bilirubīna klātbūtnē iziet cauri kanāliņiem, tie kļūst iekrāsoti. Nav pārsteidzoši, ka, izmantojot Hall vai Fouchet traipu, šādiem pacientiem ar ATN var identificēt "bilirubīna lējumus". Patiešām, jo ​​lielāka ir nesaistīta ATN pakāpe, jo lielāka iespēja, ka būs ar bilirubīnu iekrāsoti ģipsi gan urīna mikroskopijas pārbaudē, gan biopsijas vai autopsijas laikā. Turklāt samazināts filtrāts hipoperfūzijas un AKI apstākļos gan palielinās ģipša veidošanos, gan pagarinās to cauruļveida tranzīta laiku, palielinot iespējamību, ka tie tiks novēroti biopsijā vai autopsijā (21). Tomēr tas, vai šiem pacientiem ATN ir radies bilirubīna un žults sāļu kanāliņu toksicitātes dēļ vai unikāli patogēnu bilirubīna šķiedru dēļ, vai arī granulēto lējumu iekrāsošanās ir tikai no jauna pēc bojājuma nodarīšanas, un tā klātbūtne nebūt nav skaidra. šādu ģipsi nekādā gadījumā neliecina par patoloģisku vainu. Tāda pati neizbēgama apjukums par vistu un olu pastāv, novērtējot plaši atzītās asociācijas nozīmi starp paaugstinātu urīnskābes līmeni un AKI. Pēc filtrēšanas žultsskābes parasti tiek reabsorbētas proksimālajā vītņotajā kanāliņā, izmantojot Na plus -žultsskābes aktīvo kotransportieri, apikālo nātrija atkarīgo žultsskābes transportētāju, kā rezultātā frakcionēta izdalīšanās ir tikai 1% -2% (22). Tomēr holestāzes gadījumā tas tiek samazināts, palielinot žultsskābes klīrensu (23). Kritiski ir tas, ka proksimālo kanāliņu ievainojuma klātbūtnē praktiski visu vietējo transportētāju darbība tiek apdraudēta, un smagas traumas gadījumā, kas saistīta ar birstes apmales noslīdēšanu, praktiski nedarbojas. Tādējādi proksimālo kanāliņu bojājums, kā tas ir redzams ATN gadījumā, kas ir sekundārs neskaitāmu aknu slimību cēloņu dēļ, palielinās žultsskābes līmeni urīnā, apgrūtinot mēģinājumus aprakstīt traumu kā sekundāru saistībā ar minēto paaugstinājumu. Argumenti pret žultsskābēm kā svarīgiem AKI veicinātājiem, kas saistīti ar aknu slimībām, ir apkopoti 1. tabulā.

Ir svarīgi atcerēties, ka klīniskajiem diagnozes mēģinājumiem ir jākalpo pacienta ārstēšanas optimizēšanai. Pacienti ar cirozi un AKI ir medicīniski sarežģīti un pēc definīcijas cieš no daudzsistēmu orgānu mazspējas. Ļoti bieži ir vairāk nekā viens nieru bojājums, un pacienti reti iekļaujas noteiktās diagnostikas kategorijās. Atlicis daudz, lai uzzinātu par bilirubīna un žultsskābju ietekmi uz vispārējo orgānu darbību un hemodinamiku, un ir ļoti iespējams, ka dažiem pacientiem žults nefropātija var tieši veicināt multifaktoriālu AKI, īpaši pacientiem ar smagu holestātisku traumu un izteiktu. bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (24,25). Tomēr ģipša klātbūtne urīna mikroskopijā pacientiem ar cirozi un AKI neatkarīgi no tā, vai tie ir iekrāsoti vai nekrāsoti ar žulti, nav ex post facto pierādījums tam, ka kreatinīna līmeņa paaugstināšanās galvenokārt ir saistīta ar strukturālu ievainojumu, kā arī neliecina par esamību vai neesamību. saglabātu cauruļveida integritāti. Ārstējot pacientus ar saglabātu nieru kanāliņu funkciju, kuri cieš no hipoperfūzijas un hemodinamiskiem bojājumiem (piemēram, pirmsnieru AKI un hepatorenāla sindroma), jākoncentrējas uz šīs perfūzijas atjaunošanu, izmantojot tilpuma palielināšanu, atbalstošus pasākumus un (atbilstoši) splanhniskos vazokonstriktorus. Lai gan vēsturiskā nolaidība pret hiperbilirubinēmiju kā AKT veicinošo faktoru ir nožēlojama, ir jāuzmanās, lai nepalielinātu nepareizas pārvaldības iespējamību, diagnostiski piesaistot vienu vainīgo un ignorējot citus potenciāli viegli ārstējamus mehānismus.nieru traumas.