Vai SARS-CoV-2 infekcija var izraisīt neirodeģenerāciju un Parkinsona slimību? 2. daļa

3.2. SARS-CoV-2 Neiropatoloģija

Kopumā COVID{0}} autopsijas gadījumu neiropatoloģiskās pazīmes ir difūza tūska, glioze ar mikrogliju un astrocītu aktivāciju, išēmiski bojājumi, intrakraniāla asiņošana, arterioskleroze, hipoksiski išēmisks ievainojums, encefalīts/meningīts un difūzs iekaisums [34,35 ].

Tā kā difūzā tūska var izraisīt virkni fizisku simptomu, tostarp nogurumu, seklu elpošanu, galvassāpes, reiboni utt., cilvēki bieži ignorē tās ietekmi uz atmiņu. Dažos pētījumos ir atklāts, ka tūskas simptomi bieži izraisa sliktu atmiņu cilvēkiem, jo ​​tas ietekmē smadzeņu darbību un asinsriti.

Pirmkārt, mums ir jāsaprot, kas ir difūzā tūska. Tas ir stāvoklis, ko izraisa liekā šķidruma daudzums organismā. To var izraisīt sirds un asinsvadu slimības, nieru darbības traucējumi, aknu slimība vai noteiktas zāles. Difūzās tūskas simptomi ir vispārēja tūska, roku un potīšu pietūkums, vēdera tūska utt.

Pētījumi liecina, ka tūskas simptomi var izraisīt virkni reakciju cilvēku smadzenēs, izraisot kognitīvo spēju un atmiņas samazināšanos. Piemēram, tūskas simptomi var izraisīt išēmiju un hipoksēmiju smadzenēs, kas var izraisīt smadzeņu nervu šūnu nāvi un pēc tam ietekmēt cilvēku kognitīvās funkcijas. Tajā pašā laikā tūskas simptomi izraisīs arī liela daudzuma šķidruma uzkrāšanos cilvēka organismā, kas ietekmēs sāļu, hormonu un citu vielu līdzsvaru, vēl vairāk ietekmējot cilvēku kognitīvās spējas un atmiņu.

Tomēr pozitīvu domu iekļaušana var palīdzēt mums uzlabot difūzās tūskas negatīvo ietekmi, tādējādi uzlabojot atmiņu. Piemēram, mēs varam uzlabot tūskas simptomus, izmantojot veselīgu dzīvesveidu, piemēram, saprātīgu uzturu un mērenu fizisko slodzi. Turklāt daži paņēmieni emociju regulēšanai, piemēram, dziļa elpošana, joga un meditācija, var arī palīdzēt mums samazināt tūskas simptomus un tādējādi uzlabot atmiņu.

Turklāt mēs varam arī uzlabot atmiņu, veicot dažus kognitīvos treniņus, piemēram, lasot, mācoties jaunas lietas, spēlējot intelektuālas spēles utt. Šie vingrinājumi var palīdzēt mums uzlabot mūsu domāšanu un koncentrēšanos, tādējādi uzlabojot tūskas simptomu negatīvo ietekmi.

Izkliedētā tūska patiešām ietekmē cilvēku atmiņu, bet mēs varam pārvarēt tās sekas ar pozitīvu domāšanu un dzīvesveidu. Pateicoties šiem centieniem, mēs varam saglabāt veselīgu ķermeni un asu atmiņu, uzlabot mūsu dzīves kvalitāti un padarīt mūs piepildītākus un laimīgākus. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Pacientiem, kuri cieš no smagas COVID{0}}, tika novērots neironu skaita samazināšanās un aktivēto mikroglia šūnu un astrocītu skaita palielināšanās, kā arī augstāks proinflammatorisko citokīnu līmenis, ko mēra ar qPCR [36]. Atbilst hipotēzei par hematogēnu invāziju. smadzenēs, Paniz-Mondolfiet al. atklāja vīrusu kapilārā endotēlijā un neironos frontālās daivas audos no pacienta ar COVID-19 [11,37].

Vīruss netika novērots glia šūnās in vivo [11]. Cita grupa līdzīgi konstatēja, ka SARS-CoV-2 dod priekšroku CNS endotēlija šūnām ar ACE2-receptoru, kas ekspresēts asinsvadu gludās muskulatūras šūnās [38]. ].

Mazo asinsvadu slimība tika konstatēta piecos no deviņiem COVID{0}} autopsijas gadījumiem; tomēr SARS-CoV-2 tika atklāts tikai vienā gadījumā, izmantojot imūnhistoķīmiju [39]. Tikpat grūti bija noteikt SARS-CoV{5}}smadzenēs, izmantojot PCR; vislielākā vīrusu slodze tika dokumentēta ožas spuldzē, savukārt SARS-CoV-2 PCR atkārtoti bija negatīvs substantianigrā [30,34,40].

Tomēr vīrusu klātbūtne tiek reti konstatēta vīrusu encefalīta gadījumā kopumā (piemēram, herpesvīrusa, arbovīrusa vai enterovīrusa izraisīta encefalīta gadījumā) [6]. COVID-19 autopsijas gadījumos smadzenēs tika konstatēta mikroglia aktivācija ožas spuldzē. , frontālajā garozā, hipokampā un visredzamāk smadzeņu stumbrā, turpretim limfocīti nešķita aktivizēti [39].

Interesanti, ka pacientiem ar delīriju anamnēzē COVID{0}} laikā tika konstatēta lielāka mikroglia aktivācija hipokampā [39]. Pacientus ar sepsi un bez tās nevarēja neiropatoloģiski atšķirt, kas ir pretrunā izplatītajai hipotēzei, ka neiropatoloģija attīstās sekundāri citokīnu vētras rezultātā septiskas slimības laikā [39].

3.3. SARS-CoV-2 Neiroiekaisumi/biomarķieri

Papildus SARS-CoV-2 tiešai ietekmei uz smadzenēm, iekļūstot CNS, plaši tiek apspriesta sekundārā ietekme uz smadzeņu funkcijām, ko izraisa sistēmiskas izmaiņas slimības gaitā.

Smadzeņu audu, biošķidruma un sistēmiskās darbības izmeklējumi atklāja (neiro)iekaisuma reakciju, ko izraisīja COVID-19. Tika konstatēts, ka akūtas COVID-19 laikā asinīs ir paaugstināts vairāku citokīnu līmenis, vienlaikus palielinoties pro-iekaisuma marķieri cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) netika atklāti [41]. IL-4, IL-10, IL-6 un IL1 līmenis serumā bija paaugstināts COVID-19pacientiem [33,42,43]. Ir zināms, ka IL-1- un IL-6 izraisa neiroiekaisumu [9].

SARS-CoV-2 antivielas bieži tika konstatētas COVID-19 pacientu CSF, lai gan tas neliecina par intratekālu antivielu veidošanos [41,44,45]. Vairumā gadījumu vīrusa noteikšana ar PCR no CSF ​​nebija iespējama [41, 44, 45].

Tikai daži autori aprakstīja sporādiskus pozitīvus SARS-CoV-2 PCR rezultātus no CSF ​​pacientiem ar smagiem smadzeņu simptomiem [46–48].

Marķieru analīze, kas norāda uz CNS bojājumiem, atklāja paaugstinātu neirošķiedras gaismas ķēdes (NfL) un glia fibrilārā skābā proteīna (GFAP) līmeni plazmā pacientiem ar vidēji smagu vai smagu COVID{0}} [17,49]. Turklāt trīs no astoņiem pacientiem ar smagu COVID-19bija traucētas hematoencefālās barjeras pazīmes, vienam bija specifiska intratekāla antivielu sintēze un četriem bija pozitīva 14-3-3 CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 šūnas/µL) 36% no 15 un 17% no 409 gadījumiem [30,50].

No otras puses, gadījumu sērija, kurā piedalījās 13 pacienti ar COVID-19 un encefalopātiju vai krampjiem, ziņoja par CSF pleocitozi tikai vienā gadījumā, līdzīgi kā pētījumā ar 18 pacientiem ar COVID-19 un neiroloģiskām komplikācijām, kas četros gadījumos atklāja pleocitozi. un ziņoja, ka visas četras, iespējams, ir asins piesārņojuma dēļ [51,52].

Sun et al. pētīja ar neironiem bagātināto ekstracelulāro pūslīšu kravu un interesanti konstatēja paaugstinātu NfL, amiloidīda, neirogranīna, tau un fosforilētā tau līmeni COVID-19 pacientiem, kas izraisa iespējamos neirodeģeneratīvos procesus [42].

Paņemiet mājās 1. nodaļas ziņojumus (3. sadaļa):1. Visticamāk, ka SARS-CoV-2 var būt neirotropisks, jo agrāk tas tika parādīts citiem cilvēka koronavīrusiem (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov).2.

Ir trīs iespējamie SARS-CoV-2 neiroinvāzijas ceļi: transneironālais ceļš caur ožas nervu, hematogēns ceļš caur asinsvadu endotēliju vai caurlaidīgu hematoencefālisko barjeru un "Trojas zirga mehānisms", infiltrējot imūnās šūnas. un sekojoša invāzija CNS caur diapedēzi.3. Neiropatoloģiski SARS-CoV-2 izraisa mikroglia aktivāciju atsevišķās CNS zonās.4. SARS-CoV-2 izraisa neiroiekaisuma reakciju ar paaugstinātu vairāku citokīnu (piemēram, IL-1, IL-6) līmeni serumā un paaugstinātiem marķieriem, piemēram, NfL un GFAP CNS, kas norāda uz CNS bojājumiem.

4. 2. nodaļa

Vīrusu infekcija un neirodeģenerācija

Papildus COVID{0}} pandēmijai ir plaši (epidemioloģiski) pierādījumi, kas saista citas vīrusu infekcijas ar neirodeģeneratīvām slimībām, īpaši PD un AD, kas tiks apskatītas nākamajās nodaļās.

Ideja, ka vīrusu infekcijas var veicināt neirodeģenerāciju, pirmo reizi radās ar encephalitis lethargica pēc Spānijas gripas epidēmijas 20. gadsimta sākumā [53]. Kopš tā laika ir vairākkārt pieņemts, ka saistība starp infekcijām un neirodeģeneratīvām slimībām. Metaanalīze, kurā piedalījās 287 773 PD pacienti un 7 102 901 kontroles grupa, atklāja, ka personām, kurām iepriekš ziņots par infekcijām, bija paaugstināts PD risks (izredzes attiecība, 1,20) [54].

Šī ietekme galvenokārt bija saistīta ar bakteriālām infekcijām [54]. Saskaņā ar to jaunāks pētījums atklāja "augstāku infekcijas slogu", ko nosaka vairāk antivielu pret dažādiem vīrusiem un baktērijām PD pacientu asinīs [55]. Konkrētāk, tika pierādīts, ka PD risks ir paaugstināts pēc VZV infekcijas (pielāgotā riska attiecība, 1,17), un PD pacienti biežāk bija seropozitīvi attiecībā uz EBV [56,57].

HCV ir vispāratzīts PD riska faktors, tāpat kā HSV-1 infekcija AD attīstībai [58–61]. Gripas vīrusi tika iekļauti kontekstā ar PD, jo encefalīts ir letarģisks parkinsonisma fenotips un tika ierosināts gripas vīruss. kā Spānijas gripas infekcijas izraisītājs [53].

Turklāt H1N1 infekcija izraisīja pastāvīgu mikroglialaktivāciju kā hroniska neiroiekaisuma pazīmi savvaļas tipa pelēm [62]. H5N1 attiecīgi izraisīja mikroglia aktivāciju un -sinukleīna agregāciju pelēm, izraisot dopamīnerģisko neironu zudumu melnajā substantijā, kas ir atzīta par PD patoloģisku pazīmi [63]. Turklāt A gripas vīruss tika atklāts pēcnāves PD pacientu melnajā substantijā [64].

Nesenais gadījumu kontroles pētījums, kurā izmantoti dati no Dānijas Nacionālā pacientu reģistra, atklāja, ka gripas diagnoze bija saistīta ar PD attīstību līdz desmit gadiem (izredzes attiecība 1,73) [65].

Tādējādi pastāv aizdomas par ciešu saistību starp gripas vīrusiem un PD, taču tā ir jāprecizē. Japānas encefalīta vīruss izraisa parkinsonisma fenotipu akūtas slimības laikā, taču pat pastāvīgs parkinsonisms ar MRI bojājumiem melnās pamatnē tika novērots trīs līdz piecus gadus pēc vīrusu infekcijas [66] ].Rietumnīlas vīruss var izraisīt arī parkinsonismu akūtas infekcijas laikā.

Pēcnāves pētījumos pacientiem, kuri bija inficēti ar Rietumnīles vīrusu, tika konstatēts paaugstināts sinukleīna līmenis [57, 67, 68]. Interesanta hipotēze par -sinukleīna funkciju tika izstrādāta peles modelī ar -sinukleīnu pēc Rietumnīlas infekcijas [67].

Sinukleīna trūkums šajā modelī izraisīja katastrofālu slimības progresēšanu, kas liecina par -sinukleīna aizsargājošo lomu pret vīrusu infekciju [57, 67]. Tika postulēts, ka -sinukleīna ieskauj vīrusa daļiņas kā šūnu aizsardzības mehānisms, kas saglabājas arī pēc infekcijas, izraisot tā patoloģisku agregāciju un sekojošu neirotoksisku iedarbību.

Tas pats mehānisms tika ierosināts attiecībā uz -amiloīdu, kas var iesprostīt HSV-1 un kavēt tā vīrusa replikāciju un iekļūšanu in vitro un in vivo [69,70]. Dažādos in vitro un in vivo pētījumos HSV-1 infekcija tika iesaistīta kā slimības riska faktors galvenokārt AD, bet arī PD gadījumā [71,72]. A2.{8}}Retrospektīvā kohortas pētījumā, kurā piedalījās 8362 pacienti ar akūtu HSV-1 vai HSV-2 infekcijām, tika ziņots par palielinātu demences attīstības risku [60].

Pašlaik notiek 2. fāzes pētījums, kurā tiek pētīts, vai valaciklovirs var palēnināt AD progresēšanu pacientiem ar HSV{1}} (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Ir dažādi pētījumi, kas liecina par adaptīvās imūnsistēmas iesaistīšanos neirodeģenerācijas attīstībā. Genoma mēroga asociācijas pētījumi ir atklājuši specifisku galveno histokompatibilitātes kompleksa II gēnu alēļu saistību ar PD un PD pacientu T-šūnām, kas reaģē uz -sinukleīna epitopiem [73].

Citas grupas parādīja, ka Th17-T-šūnas veicina PD patoģenēzi PD šūnu kultūras modelī, izmantojot inducētas pluripotentās cilmes šūnas (iPSC) [74]. Nesen tika atklāts, ka T-šūnas atrodas blakus Lūija ķermeņiem un dopamīnerģiskiem neironiem Levija ķermeņa demences pacientu smadzenēs, un CD4+ T-šūnu stimulēšana ar fosforilētu-sinukleīna epitopu izraisīja IL-17 palielināšanos. producēšana kā reakcijas zīme [75].

Paņemiet mājās 2. nodaļas ziņojumus (4. sadaļa):1. Vairāki epidemioloģiskie pētījumi saista dažādas (vīrusu) infekcijas ar PD, jo indivīdiem ar noteiktām infekcijām ir paaugstināts PD risks.

2. Olbaltumvielu-sinukleīns var fizioloģiski darboties kā infekcijas aizsardzības mehānisms, aizturot vīrusa daļiņas, kas var izraisīt tā patoloģisku agregāciju un sekojošu neirotoksisku PD efektu.

3. Adaptīvās imūnsistēmas iesaistīšanās neirodeģeneratīvo slimību attīstībā arvien vairāk tiek iesaistīta, apstiprinot hipotēzi, ka infekcijas un tādējādi imūnsistēmas aktivizēšana var izraisīt neirodeģeneratīvas kaskādes.

5. 3.nodaļa

5.1. SARS-CoV-2 vispārīgā ietekme uz neirodeģenerāciju

Iepriekš apspriestie vīrusu neirotropisma un neiroiekaisuma mehānismi rada jautājumu par to, vai pēc COVID{1}} slimības ir sagaidāma ilgstoša neirodeģenerācija.

SARS-CoV-2 un neirodeģenerācijā iesaistītie potenciāli patogēnie proteīni ir saistīti dažādos pētījumos. Tika novērots, ka smaile proteīnu receptoru saistošais domēns saistās ar heparīnu un heparīnu saistošiem proteīniem, tostarp amiloīdu, -sinukleīnu, tau, prionu un TDP-43, kas var izraisīt šo proteīnu patoloģisku agregāciju, izraisot neirodeģenerāciju [76, 77].

Tas pats mehānisms ir aprakstīts HSV-1, kas katalizē amiloīda agregāciju in vitro un in vivo un ir vispāratzīts AD riska faktors [76,78]. Nesen tika pierādīts, ka vīrusu daļiņas (tostarp SARSCoV-2 smaile proteīns) veicina protopātisko sēklu izplatīšanos, mainot starpšūnu kravu pārnesi [79]. Vīrusi izmanto dažādas stratēģijas, lai kontrolētu saimniekšūnu funkcijas, piemēram, traucētu autofagijai un mitohondriju vai lizosomu funkcijas, kas ir saistītas arī ar neirodeģeneratīvu slimību attīstību [80].

SARS-CoV-2 izmaina autofagiju un mitohondriju un lizosomu funkcijas inficētās plaušu šūnās [81]. Turklāt vīrusa izraisītas izmaiņas saimniekšūnas proteostāzē var izraisīt paātrinātu inficēto audu "novecošanos", kas pēc tam var veicināt neirodeģeneratīvos procesus. kas ir izplatītas novecojošās šūnās [80].

Ferosenescence ir ar dzelzi saistīts priekšlaicīga šūnu novecošanās process, kas izraisa dzelzs izraisītus DNS remonta traucējumus un tādējādi neirodeģenerāciju [82]. Interesants vīrusu spēju aspekts ir ferosescences indukcija saimniekšūnās, lai veicinātu vīrusa replikāciju [82]. Šie dati apstiprina domu, ka SARS-CoV-2 infekcijas var izraisīt izmaiņas, kas veicina neirodeģeneratīvas kaskādes.

5.2. COVID-19 un iespējamie ar Parkinsona slimību saistītie mehānismi

Šajā sadaļā ir aprakstītas vairākas saiknes starp COVID{0}} un PD attīstību.

1985. gadā tika novērots, ka peļu inficēšanās ar peles hepatīta vīrusu (kas identificēts kā cilvēka Coronaviridae peļu analogs) izraisīja vieglu cefalītu un vīrusa antigēnu nogulsnēšanos galvenokārt subtalāma kodolā un melnajā niedē [83].

Tas izraisīja turpmāku gliozi šajos reģionos, kas liecina par saistību starp vīrusu un PD/postencefalītisko parkinsonismu [83]. Tika konstatēts, ka antivielas pret Coronaviridae ir paaugstinātas PD pacientu cerebrospinālajā šķidrumā, salīdzinot ar kontrolgrupām 1992. gadā [84]. Līdz šim ir ziņots par trim gadījumiem, kad PD sākusies savlaicīga korelācija ar COVID-19 slimību; tomēr skaidru cēloņsakarību nevarēja noteikt [85].

Nesen tika publicēti divi gadījumi, kad pacientiem attīstījās COVID-19-saistīts encefalīts ar progresējošu netipisku parkinsonismu un FDG-PET izmaiņas, kas atgādina postencefalītisku parkinsonismu [86]. Vairāki mehānismi, ar kuriem COVID-19 var veicināt PD attīstība iepriekš tika pārskatīta un apspriesta: Asinsvadu apvainojumi nigrostriatālajā sistēmā var izraisīt turpmāku parkinsonismu [87].

Turklāt citokīnu vētra, kas saistīta ar smagu COVID{0}}, izraisa neiroiekaisumus un pēc tam neirodeģenerāciju [33,87]. Sistēmiskais IL-6 līmenis COVID-19 gadījumā ir paaugstināts, un neliels prospektīvs novērošanas pētījums atklāja, ka augstāks IL-6 līmenis ir saistīts ar paaugstinātu PD attīstības risku [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com