1. nodaļa: Nieru aizsardzība ar SGLT2 inhibitoriem: ietekme uz akūtu un hronisku nieru slimību

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

Abstrakts

Pārskatīšanas mērķis: šajā pārskatā ir sniegts kritisks stāstījuma novērtējums par jauniem pierādījumiem, ka nātrija-glikozes kotransportētāja-2(SGLT2) inhibitoriem ir nefroprotektīva iedarbība cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Jaunākie atklājumi Glikozes līmeni pazeminošo līdzekļu SGLT2 inhibitoru klase nesen ir pierādījusi labvēlīgu ietekmi, lai samazinātu nieru komplikāciju rašanos un progresēšanu cilvēkiem ar un bez cukura diabēta. Randomizētos klīniskajos pētījumos un “reālās pasaules” novērojumu pētījumos, galvenokārt iesaistot 2. tipa diabēta pacientus, ir konstatēts, ka SGLT2 inhibitora lietošana var palēnināt glomerulārās filtrācijas ātruma (GFR) samazināšanos, samazināt mikroalbuminūrijas rašanos un palēnināt vai mainīt proteīnūrijas progresēšana.

Kopsavilkums: SGLT2 inhibitoru nefroprotektīvā iedarbība ir klases iedarbība, kas novērota ar katru apstiprināto līdzekli cilvēkiem ar normālu vai traucētu GFR. Šos efektus novēro arī cilvēkiem bez cukura diabēta, liesām un normotensīvām personām, kas liecina, ka mehānismi pārsniedz glikozes līmeni pazeminošo, svaru pazeminošo un asinsspiedienu pazeminošo iedarbību, kas ir saistīta ar to glikozūrisko iedarbību diabēta pacientiem. Galvenais mehānisms ir tubuloglomerulāra atgriezeniskā saite, kurā SGLT2 inhibitori liek vairāk nātrija iziet pa nefronu: nātriju uztver makulas šūnas, kas darbojas ar adenozīna starpniecību, lai sašaurinātu aferentos glomerulāros arteriolus, tādējādi aizsargājot glomerulus, samazinot intraglomerulāro spiedienu. Citi SGLT2 inhibitoru efekti uzlabo tubulāro oksigenāciju un vielmaiņu un samazinanieru iekaisumsun fibroze. SGLT2 inhibitori nav palielinājuši urīnceļu infekciju risku vai riskuakūts nieru bojājums. Tomēr SGLT2 inhibitora ievadīšana pacientiem ar ļoti zemu GFĀ nav ieteicama sākotnējā GFR krituma dēļ, un ir saprātīgi pārtraukt terapiju, ja ir akūta nieru slimība, hipovolēmija vai hipotensija.

Atslēgvārdi: Nātrija-glikozes kotransportētāja-2(SGLT2)inhibitori.Diabētiskā nieru slimība.Hroniska nieru slimība. Albumīnūrija. Akūta nieru slimība

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu, kam tiek izmantota cistanche

Ievads

Nātrija glikozes kotransportētāja-2(SGLT2) inhibitori ir glikozes līmeni pazeminoši līdzekļi, kas glikozes efekta rezultātā izvada lieko glikozi, samazinot glikozes reabsorbciju no nieru filtrāta[1,2e]. Kopš pirmā SGLT2 inhibitora ieviešanas 2012. gadā, Eiropā un Amerikā šī klase ir paplašinājusies, iekļaujot kanagliflozīnu, dapagliflozīnu, empagliflozīnu un ertugliflozīnu, un citos reģionos ir nostiprinājušies papildu klases pārstāvji (1. tabula). Lai gan tie ir paredzēti, lai samazinātu hiperglikēmiju un palīdzētu kontrolēt ķermeņa svaru 2. tipa diabēta gadījumā, tagad ir atzītas SGLT2 inhibitoru papildu terapeitiskās iespējas, lai novērstu 2. tipa diabēta sirds un nieru komplikācijas un blakusslimības.

Sākotnējās bažas par SGLT2 inhibitoriem bija vērstas uz iespējamu kaitīgu ietekmi uz nieru sistēmu, īpaši palielinātu dzimumorgānu infekciju skaitu, urīnpūšļa veselības apdraudējumu un akūtu nieru bojājumu saasināšanos [3]. Ar bažām tika arī atzīmēts, ka SGLT2 inhibitora ievadīšana izraisīja īslaicīgu glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos un izraisīja pastāvīgu plazmas tilpuma un asinsspiediena samazināšanos. Tomēr novērojumi laikāsirds un asinsvaduiznākuma pētījumos un reālās pasaules pētījumos ir konstatēta SGLT2 inhibitoru potenciāli labvēlīga iedarbība, lai samazinātu vairāku sirds un asinsvadu slimību rašanās un progresēšanas risku un saglabātunieru darbība.

Šis stāstījuma pārskats, kas balstīts uz plašu literatūras apskatu (1. lodziņš), piedāvā kritisku jaunu pierādījumu novērtējumu par SGLT2 inhibitoru nefroprotektīvajām īpašībām. 1. aile Literatūras meklēšanas stratēģija un atlases kritēriji. MEDLINE, PubMed un Google Scholar tika meklēti raksti, kas publicēti laikā no 2010. gada janvāra līdz 2021. gada martam, izmantojot terminus "nātrija glikozes transportera inhibitors", "SGLT2 inhibitors" un atsevišķu SGLT2 inhibitoru vispārīgos nosaukumus kombinācijā ar terminu "nieru slimība". akūts nieru bojājums, “hroniska nieru slimība”,nieru funkcija", "diabēts un "2. tipa diabēts. Pētījumi tika atlasīti, ja tie tika veikti cilvēku populācijās un/vai aprakstīti klīniski nozīmīgi mehānismi, publicēti angļu valodā un sniegta pārliecinoša informācija. Gadījumu ziņojumi, ievadraksti, vadlīnijas un preklīniskie pētījumi tika iekļauti, ja tie piedāvāja informāciju vai interpretācijas, kas nav pieejamas citos avotos.

SGLT2 inhibīcija

SGLT2 inhibitoru attīstību var izsekot no deviņpadsmitā gadsimta novērojumiem, ka glikozīds florizīns izraisīja glikozūriju [4]. Astoņdesmitajos gados veiktie preklīniskie pētījumi parādīja, ka ārstēšana ar florizīnu var kontrolēt hiperglikēmiju žurkām ar daļēji aizkuņģa dziedzera izņemšanu, taču klīniskā pielietošana gaidīja sintētiskus analogus, kas izvairījās no glikozidāzes sadalīšanās zarnās un piedāvāja uzlabotu spēju un selektivitāti, lai inhibētu SGLT2, nevis SGLT1 [5, 6].

SGLT2 ir atrodams gandrīz tikai epitēlija šūnu luminālajās membrānās, kas klāj proksimālo kanāliņu pirmo un otro segmentu, kur tas veicina lielākās daļas (parasti vairāk nekā vai vienāda ar 90 procentiem) filtrētās glikozes reabsorbciju (1. attēls). SGLT1 šūnu luminālajās membrānās, kas izklāj proksimālo kanāliņu trešo (taisno) segmentu, veicina kanāliņos palikušās zemas glikozes koncentrācijas reabsorbciju. SGLT1 ir visizplatītākais enterocītu apikālajās membrānās, kur tas veicina glikozes uzņemšanu no zarnu lūmena. Lai izvairītos no traucējumiem glikozes uzsūkšanās zarnās, parasti priekšroka dota augstai selektivitātei SGLT2 inhibīcijai (1. tabula). Tomēr kanagliflozīns zināmā mērā nomāc SGLT1, un sotagliflozīns ir SGLT1/2 inhibitors: abi šie līdzekļi var aizkavēt glikozes uzsūkšanos zarnās pirms uzsūkšanās vai noārdīšanās, kas palīdz kontrolēt ēšanas glikēmiju. Šo līdzekļu daudzums, kas tiek absorbēts un pakļauts nierēm, lai gan inhibē SGLT2, nav pietiekams, lai tiem būtu būtiska inhibējoša iedarbība uz SGLT1 proksimālajās kanāliņos.

1. att. Nātrija-glikozes līdztransportera (SGLT) inhibitoru galvenās darbības vietas. SGLT2 (ko kodē izšķīdušās vielas nesēja gēns slcSa2) gandrīz pilnībā tiek ekspresēts epitēlija šūnu luminālajā membrānā, kas izklāj proksimālo kanāliņu pirmo un otro segmentu. Tas ir lielas ietilpības koptransporteris, kas darbojas ar nātrija-glikozes stehiometriju 1:1, lai veicinātu lielākās daļas filtrētās glikozes reabsorbciju. SGLT1 (ko kodē slcSal) tiek ekspresēts šūnu luminālajā membrānā, kas pārklāj proksimālo kanāliņu trešo (taisno) segmentu. Tas darbojas ar nātrija-glikozes stehiometriju 2:1, un tam ir mazāka jauda, ​​bet lielāka afinitāte nekā SGLT2, lai izgūtu kanāliņos atlikušās glikozes zemas koncentrācijas. SGLT1 tiek plaši ekspresēts un visbiežāk sastopams enterocītu apikālajās membrānās tievajās zarnās, kur tas mediē glikozes uzņemšanu no zarnu lūmena. Abi transportētāji ir sekundāri aktīvi simportētāji, kas ir atkarīgi no nātrija gradienta, ko rada Na plus -K十-ATPase sūkņi bazolaterālajās membrānās, kas samazina intracelulāro nātrija koncentrāciju. Glikoze, ko nātrija-glikozes kotransportieri uzņem proksimālās kanāliņu šūnās un enterocītos, tiek izvadīta cauri bazolaterālajām membrānām un intersticiumā, izmantojot veicinošus glikozes transportētājus (piemēram, GLUT1 un GLUT2).

Cukura diabēta hiperglikēmija nozīmē, ka no glomeruliem proksimālajos kanāliņos tiek filtrēts lielāks glikozes daudzums nekā parasti, un palielināts daudzums tiek reabsorbēts, kas saistīts ar kompensējošu SGLT2 un SGLT1 ekspresijas regulēšanu [9]. Tomēr nieru glikozes slieksnis bieži tiek pārkāpts, un glikozūriju pastiprina SGLT2 inhibitori, kas darbojas ar atgriezenisku konkurētspējīgu inhibīciju, paši nepārvietojoties [2e]. Tie saistās ar līdztransportieriem pie luminālās virsmas ar lielāku afinitāti nekā glikoze un ar uzturēšanās laiku vairākas minūtes. Tādējādi triviāla (terapeitiskā) SGLT inhibitora koncentrācija filtrātā var novērst liela (līdz aptuveni 100 g/dienā) filtrētās glikozes daudzuma reabsorbciju. Lai gan SGLT2 inhibitori pazemina glikozes slieksni nierēs, to glikozūriskā iedarbība ir pašierobežojoša, tāpēc tie nerada klīniski nozīmīgas hipoglikēmijas risku. Tas ir tāpēc, ka, inhibitoram paaugstinoties glikozūrijai, tas pazemina glikozes līmeni asinīs, tādējādi tiek filtrēts mazāk glikozes, un pietiekami daudz aktīvo (neinhibēto) transportētāju pēc tam var reabsorbēt (gandrīz visu šo mazāko glikozes daudzumu, kas neļauj glikozes līmenim samazināties zem eiglikēmijas līmeņa).

Glikozes līmeņa pazemināšana un svara samazināšana SGLT2 inhibitoru aktivitāte nav atkarīga no insulīna statusa, ti, to nemazina insulīna rezistence vai absolūts insulīna trūkums, kas ļauj pazemināt glikozes līmeni 2. un 1. tipa cukura diabēta gadījumā. Atkarība no hiperglikēmijas pakāpes nozīmē, ka glikozes līmeni pazeminošā efektivitāte ir lielāka cilvēkiem ar augstāku glikozes koncentrāciju asinīs, un tā ir īpaši noderīga, lai samazinātu glikozes līmeņa svārstības ēdienreizēs. Metaanalīzes par HbAlc samazināšanos ar SGLT2 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta gadījumā ir konsekventi konstatējušas samazinājumu par aptuveni 0,5 līdz 1 procentiem (6-11 mmol/mol), salīdzinot ar sākotnējo līmeni, kas ir aptuveni 8 procenti (64 mmol/). mol)[10-12]. Tā kā SGLT2 inhibitoriem ir atšķirīgs darbības mehānisms nekā citiem glikozes līmeni pazeminošiem līdzekļiem, tos var lietot kombinācijā ar citiem līdzekļiem, tostarp insulīnu, un bieži vien tie var samazināt 2. un 1. tipa diabēta gadījumā nepieciešamo insulīna daudzumu [13,14]. Tomēr SGLT2 inhibitori nevar aizstāt vajadzību pēc pietiekama insulīna, lai nodrošinātu pamata vielmaiņas vajadzības. Pārmērīga insulīna samazināšanās (vai aizkavēšanās uzsākšanas) parasti ir iemesls netipiskai (euglikēmiskai) diabētiskai ketoacidozei (DKA), kurā DKA notiek bez hiperglikēmijas un dažkārt atklāj, ka 2. tipa diabēta diagnoze ir 1. tipa diabēts[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, kas turpinās pēc gada. Svara samazināšanās parasti ir saistīta ar kaloriju zudumu glikozūrijas dēļ. 2. tabula Lieli randomizēti kontrolēti kardiovaskulāri iznākuma pētījumi (CVOT), kuros nieru darbības traucējumi tika mērīti 2. tipa cukura diabēta pacientu ārstēšanas laikā ar SGLT2 inhibitoru. ĶMI ķermeņa masas indekss, CVD sirds un asinsvadu slimība, aprēķinātais eGFR glomerulārās filtrācijas ātrums, GLD glikozes līmeni pazeminošs medikaments, MACE galvenais nevēlams kardiovaskulārs notikums (kardiovaskulāra nāve, neletāls miokarda infarkts vai insults), MI miokarda infarkts, UACR urīna albumīna un kreatinīna attiecība. MACE, CV nāves, MI, insulta, sirds mazspējas, visu nāves gadījumu un nieru kompozīta vērtības ir riska attiecības ar 95 procentu ticamības intervālu.*Nieru kompozīti dažādos izmēģinājumos bija atšķirīgi: EMPA-REG samazina tauku masu, lai gan samazināts plazmas tilpums var arī veicināt. [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dienas) eGFR no<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dienas) eGFR no<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabēta nieru slimība

Visu veidu diabēts ir saistīts ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu risku (sauktu par diabētisko nefropātiju vai diabētisko nieru slimību (DKD)). To parasti atzīst progresējoša hroniska nieru slimība (HNS) ar aptuveno glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR).<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) parasti dubultojas 2. tipa cukura diabēta gadījumā ar HNS un var pārsniegt 3 ml/min/1,73 m² gadā cilvēkiem ar makroalbuminūriju [29]. Novērošanas pētījumi liecina, ka 20-40 procentiem cilvēku ar 2. tipa cukura diabētu rodas eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Tradicionālās ārstēšanas metodes (galvenokārt stingra asinsspiediena kontrole ar AKE inhibitoriem vai ARB un intensīva glikozes līmeņa kontrole asinīs) samazina DKD progresēšanu, taču tās nav spējušas apturēt slimības progresēšanu. Tagad arvien vairāk pierādījumu liecina, ka SGLT2 inhibitori var aizsargāt pret DKD rašanos un palēnināt slimības progresēšanu neatkarīgi no renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokādes.

Nieru slimības un SGLT2 inhibitoru lietošana

Tā kā GFR samazināšanās samazina glikozes daudzumu, kas tiek piegādāts proksimālajās kanāliņos, SGLT2 inhibitoru glikozūriskā efektivitāte (un līdz ar to arī antihiperglikēmiskā efektivitāte) samazinās aptuveni atbilstoši GFĀ samazināšanās. Līdz ar to SGLT2 inhibitoru produktu etiķetes nosaka GFR vērtības. zem kura ir ieteicams nesākt vai turpināt ārstēšanu [35-38]. Pieaugot izpratnei par to, ka SGLT2 inhibitori neapdraud nieru drošību un sniedz kardiorenālus ieguvumus, indikācijas un atļautie eGFR diapazoni ir paplašināti (3. tabula) un dažādās valstīs atšķiras.

Nieru galapunkti

Atzīšanos, ka SGLT2 inhibitori var mainīt diabētiskās nieru slimības gaitu, sākotnēji aptumšoja īstermiņa novērojumi, kas koncentrējās uz sākotnējo eGFR kritumu. Šis kritums parasti ir aptuveni 5 ml/min/1,73 m², zemāko līmeni sasniedzot 1-2 nedēļu laikā un lēnām atgriežoties pie pirmsapstrādes vērtībām nākamo 3-9 mēnešu laikā (2. att.). Tomēr pierādījumi, kas iegūti ilgtermiņa pētījumos ar 2. tipa cukura diabētu, jo īpaši pēcreģistrācijas kardiovaskulāro iznākumu pētījumiem (CVOT), kas aprakstīti tālāk, liecināja, ka eGFR pēc tam samazinājās lēnāk, lietojot SGLT2 inhibitoru nekā placebo. un albuminūrija bija mazāk smaga.

Iepriekš noteiktie sekundārie CVOT parametri novērtēja dažādus individuālus un saliktus nieru darbības rādītājus, kas ietvēra albuminūrijas progresēšanu (norādīts ar UACR), kreatinīna līmeņa dubultošanos serumā, eGFR samazināšanos (uz vai nu<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) tika samazināts par 38 procentiem, lietojot empagliflozīnu, kā arī ievērojami samazinājās pacientu skaits ar seruma kreatinīna līmeņa dubultošanos, eGFR samazināšanos līdz 45 ml/min/1,73 m² vai vienādu ar to, un uzsākt nieru aizstājterapiju.

DECLARE-TIMI 58 pētījumā atklājās, ka dapagliflozīna lietošana bija saistīta ar nieru kompozīcijas samazināšanos par 47 procentiem no ilgstošas ​​eGFR samazināšanās par 40 procentiem vai vairāk.<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

CANVAS un CANVAS-R izmēģinājumu (CANVAS programmas) apvienotajā analīzē tika konstatēts, ka kanagliflozīna lietošana par 40 procentiem samazināja nieres ilgstošu (22 secīgu pasākumu) samazinājumu (par vai vienādu ar 40 procentiem) eGFR vajadzību. nieru aizstājterapija vai nāve no nieru cēloņiem [43]. Albuminūrijas progresēšana (pārmaiņa no normālas uz mikro- vai mikroalbumīnūriju uz makroalbuminūriju vai lielāks vai vienāds ar mikroalbuminūrijas palielināšanos par 30 procentiem) tika samazināta, lietojot kanagliflozīnu par 27 procentiem, un daudziem pacientiem, kuri saņēma kanagliflozīnu, samazinājās mikro- vai makroalbuminūrija.

VERTIS CV pētījumā nieru kompozīts, kurā nebija iekļauts eGFR mērījums (kreatinīna līmeņa dubultošanās serumā, nieru aizstājterapijas sākšana vai nāve no nieru iemesla), tika skaitliski samazināts par 19 procentiem (nav statistiski nozīmīgi) ertugliflozīna lietošana [44]. Tomēr atsevišķā nieru kompozīta analīzē, kas ietver ilgstošu eGFR samazināšanos par vai vienādu ar 40 procentiem, nieru dialīzi/transplantāciju vai nieru nāvi, tika konstatēts ertugliflozīna samazinājums par 34 procentiem un eGFR samazinājums par 5 gadiem. bija ievērojami mazāk (par 2,6 ml/min/1,73 m²) nekā placebo grupā. Turklāt par 5 gadiem ertugliflozīns samazināja progresēšanu no normālas uz mikroalbuminūriju par 21 procentiem un palielināja regresiju no makro-uz mikro- un no makro- vai mikro-uz normoalbuminūriju par 23 procentiem.

Vairākas iepriekšminēto CVOT un citu pētījumu nieru datu metaanalīzes ir apstiprinājušas, ka SGLT2 inhibitori samazināja eGFR, ESKD vai nieru nāves pasliktināšanos par aptuveni 33 procentiem [46-48].

Izmēģinājumi cilvēkiem ar pavājinātu nieru stāvokli Visās četros iepriekš aprakstītajos CVOT SGLT2 inhibitora labvēlīgā ietekme uz dažādiem nieru parametriem bija acīmredzama (lielākā vai mazākā mērā) neatkarīgi no dzimuma, etniskās piederības, vecuma, svara, ilguma vai smaguma pakāpes. cukura diabēts; sirds un asinsvadu slimību klātbūtne vai neesamība; un sākotnējā eGFR vai sākotnējā albumīnūrija. Tomēr šajos pētījumos dažiem pacientiem bija progresējoša HNS (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 līdz<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

CREDENCE 60 procentiem pacientu eGFR bija<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{0}} mg/g (vidējā UACR 927 mg/g). Nieru kompozīcija (kreatinīna līmeņa dubultošanās serumā, ESKD, nieru nāve vai CV nāve) bija par 30 procentiem zemāks ar kanagliflozīna lietošanu, un ievērojami samazinājās eGFR samazināšanās ātrums tiem, kas saņēma kanagliflozīnu, salīdzinot ar placebo (-1,85±0,13 pret -4,59±0,14 ml/min/1,73 m²). /gadā). Ja šie dažādie eGFR samazināšanās tempi turpinātos šādai populācijai (63 gadu vecums, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), tiek lēsts, ka būs nepieciešams vairāk nekā 10 gadu ilgāks laiks, lai pacientiem ar kanagliflozīnu progresētu ESKD. [49] Patiešām, CREDENCE bija par 32 procentiem mazāk ESKD gadījumu (eGFR no<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">vai<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">vai<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dienas) eGFR no<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>vai<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">vai<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">