Nieres tonizējoša ķīniešu medicīna, lai mazinātu oksidatīvo stresu olšūnās vecākām neauglīgām sievietēm: pārskats

Abstrakts Asistētās reproduktīvās tehnoloģijas (AＲT)ir liela cerība vecākām neauglīgām sievietēm. Tomēr klīniskie rezultāti ir neapmierinoši, jo ir slikta olnīcu rezerve, zems antrālo folikulu skaits,zema olšūnu kvalitāte, un neliels skaits augstas kvalitātes embriju. Oocītu kvalitāte ir grūtniecības atslēga.Oksidatīvais stressir galvenais granulozes cēlonisšūnu apoptozeunslikta olšūnu kvalitāte．Nieres tonizējoša ķīniešu medicīnaspēlē būtisku lomuoksidatīvā stresa bojājumu mazināšana, inhibējot granulozes šūnu apoptozi, uzlabojot olu kvalitāti un uzlabojot grūtniecības biežumu.Nieres tonizējoša ķīniešu medicīnair plaši izmantots dažādos in posmosvitro apaugļošana-embriju pārnešana(IVF-ET). Tas ir jauns veids, kā ārstēt vecākus cilvēkusneauglīgas sievietes．

Atslēgvārdi:Nieres tonizējoša ķīniešu medicīna; Vecāks; IVF-ET; Oocīts;Oksidatīvais stress; Apoptoze; Ｒapskats

AUGU SASTĀVDAĻA ZEMAS KVALITĀTES OOCĪTIEM

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Pēdējos gados, attīstoties sabiedrībai un palielinoties darba un dzīves spiedienam, sieviešu reproduktīvais vecums pakāpeniski ir palielinājies. To sieviešu īpatsvars, kuras dzemdē pirmo bērnu pēc 35 gadu vecuma, palielinājās no 1/100 1970. gadā līdz 1/12 2006. gadā [1-2]. Vecums ir cieši saistīts ar olnīcu rezerves funkciju un var būt neatkarīgs faktors sievietes auglības prognozēšanā. Sieviešu auglība ievērojami samazinās pēc 35 gadu vecuma [3-4]. Atvieglojot divu bērnu politiku, Ķīnā ir 90 miljoni pāru, kas atbilst bērna piedzimšanas nosacījumiem [], no kuriem 60% ir sievietes, kas vecākas par 35 gadiem [5-7]. Šīm sievietēm ir samazināta olnīcu rezerves funkcija un zems klīniskās grūtniecības līmenis. Kā uzlabot gados vecāku nedzemdējušu sieviešu dzimstību ir būtisks ar tautsaimniecību un cilvēku iztiku saistīts jautājums.

Pašlaik visā pasaulē strauji pieaug gados vecāku neauglīgu sieviešu skaits, kas vecākas par 35 gadiem un kuras izvēlas ārstēšanai palīgreproduktīvo tehnoloģiju (Assisted Reproductive Technology, ART) [8-9]. Tomēr palīdzības grūtniecības rezultāti bieži vien nav ideāli. Ārvalstu pētījumi liecina, ka embriju implantācijas līmenis sievietēm, kas vecākas par 35 gadiem, IVF-ET ciklā sāk samazināties. Katram vecumam embriju implantācijas ātrums samazinās par 2,77%. Sievietēm, kas vecākas par 44 gadiem, embriju implantācijas līmenis ir tikai 2,3% [10]. Tajā pašā laikā strauji samazinās klīniskās grūtniecības biežums un palielinās spontāno abortu skaits [11]. Gados vecākām neauglīgām sievietēm samazinās antrālo folikulu skaits, un samazinās olšūnu kvalitāte. Liela daudzuma eksogēnu ovulāciju izraisošu zāļu lietošana IVF-ET ciklā un atkārtota olnīcu stimulācija var izraisīt oksidatīvo stresu un samazināt olšūnu kvalitāti [12]. Oocītu kvalitāte ir galvenais faktors, kas ietekmē grūtniecības norisi, un tas samazinās līdz ar vecumu. Lai atrisinātu šo problēmu, reproduktīvie ārsti klīniskajā praksē izmanto dažādas stratēģijas, lai uzlabotu olnīcu reakciju, piemēram, pievienojot koenzīmu Q10,dehidroepiandrosterons (DHEA), augšanas hormons (GH)utt., taču pētījumu rezultāti joprojām ir pretrunīgi. Daudzos pētījumos ir pierādīts, ka nieres tonizējošā ķīniešu medicīna ir nozīmīga tradicionālās ķīniešu medicīnas sastāvdaļa, lai uzlabotu olšūnu kvalitāti, samazinātu gonadotropīnu (Gn) devu, palielinātu normālu apaugļošanās līmeni un augstas kvalitātes embriju skaitu un uzlabot klīnisko grūtniecības iznākumu gados vecākām neauglīgām sievietēm IVF-ET ciklu laikā [11-36]. Tiek spekulēts, ka tas varētu būt saistīts ar nieru tonizējošu ķīniešu medicīnu, kas uzlabo oksidatīvā stresa bojājumus vecāka gadagājuma sieviešu oocītos un kavē granulozes šūnu apoptozi, taču tā precīzs mehānisms joprojām nav skaidrs.

Pētījumu progress par saistību starp neauglību vecumā un oksidatīvo stresu Straujā auglības samazināšanās vecāka gadagājuma sievietēm ir cieši saistīta ar olšūnu skaita un kvalitātes samazināšanos. Sievišķo zīdaiņu olnīcās pēc piedzimšanas ir no 1 miljona līdz 2 miljoniem olšūnu, un pēc tam jauni oocīti netiek ražoti. Tā vietā tie tiek nepārtraukti zaudēti. Pētījumi liecina, ka pubertātes laikā olšūnu skaits ir samazinājies no 100,000 līdz 300,000. 30. gadu beigās, īpaši pēc 35 gadu vecuma, olšūnu skaits samazinās būtiskāk [17]. Lai gan oocītu skaita un kvalitātes samazināšanās iemesli ir salīdzinoši sarežģīti, oksidatīvā stresa ietekme ir piesaistījusi arvien lielāku uzmanību. Parasti tiek uzskatīts, ka oksidatīvais stress, ko izraisa reaktīvās skābekļa sugas (ROS) organismā, var izraisīt mitohondriju disfunkciju vecāka gadagājuma sieviešu oocītos. Ir ziņots, ka novecošanas izraisītā antioksidantu funkcijas samazināšanās ir saistīta ar olšūnu kvalitātes samazināšanos [18-19]. Oksidatīvais stress attiecas uz nelīdzsvarotību starp oksidāciju un antioksidantu aktivitāti, ko izraisa pārmērīga ROS veidošanās, kas pārsniedz organisma antioksidantu aizsardzības līmeni, tādējādi izraisot audu un šūnu bojājumus [20-21]. Fizioloģiskos apstākļos 90% ROS rodas mitohondriju oksidatīvās fosforilēšanās procesā [22]. ROS ir svarīga loma reproduktīvajā procesā, ietekmējot olšūnu augšanu, attīstību un nobriešanu, kā arī ovulāciju, apaugļošanu, embriju implantāciju un embriju attīstību [23]. Ovulācijas laikā sakarā ar luteinizējošā hormona (LH) palielināšanos un jaunu asinsvadu veidošanos folikulās, asinsvadu endotēlija šūnas ražo lielu daudzumu ROS, kas nodrošina nepieciešamos apstākļus olšūnu nobriešanai un folikulu plīsumam. Tomēr pārmērīga ROS var izraisīt šūnu bojājumus. Kā aizsardzības mehānisms pret ROS, folikulos un oocītos pastāv antioksidantu enzīmi un antioksidanti, lai aizsargātu olšūnas no oksidatīvā stresa izraisītiem bojājumiem. Fermentu antioksidanti ietver superoksīda dismutāzi (SOD), katalāzi (CAT), reducētu glutationu (GSH), glutationa peroksidāzi (GSH-Px) utt.; Neenzīmu antioksidanti ietver C vitamīnu, E vitamīnu, GSH, karotinoīdus, melatonīnu utt. [2-25]. Ja ROS līmenis nav līdzsvarots ar antioksidantu sistēmu, olšūnas un granulozes šūnas tiek viegli bojātas oksidatīvā stresa ietekmē, ietekmējot olšūnu kvalitāti. Oksidatīvajam stresam ir svarīga loma sieviešu reproduktīvās sistēmas fizioloģiskajos un patoloģiskajos procesos, un tas ir svarīgs faktors, kas izraisa sieviešu reproduktīvās funkcijas samazināšanos.

1. 1 Oksidatīvais stress un olšūnu kvalitātes pazemināšanās

Oksidatīvais stress ir galvenais iemesls olšūnu kvalitātes pazemināšanai gados vecākām sievietēm [26]. Oksidatīvais stress var būt oocītu novecošanās un reproduktīvo slimību "iniciators", un tas ir galvenais folikulu patoloģiskas atrēzijas, patoloģiskas mejozes, samazināta apaugļošanās ātruma un aizkavētas embrija attīstības cēlonis [27]. Mitohondriji ir cieši saistīti ar olšūnu kvalitātes samazināšanos. Oocītu mitohondrijās ir unikāla ģenētiskā sistēma, ko sauc par mitohondriju DNS (mtDNS). Daži pētījumi ir norādījuši, ka novecošana var izraisīt mtDNS oksidatīvus bojājumus, un nepietiekams mtDNS kopiju skaits var izraisīt oocītu bojājumus.

Šūnu attīstības potenciāls ir samazināts [28]. MtDNS kopiju skaits ir cieši saistīts ar vecumu un olnīcu rezervi. MtDNS kopiju skaits ir ievērojami samazināts gados vecākām sievietēm ar vājām olnīcu rezervēm [29-31]. Saskaņā ar reproduktīvās novecošanas teoriju, olšūnu kvalitātes samazināšanos vecākām sievietēm izraisa mitohondriju telomēru saīsināšana. Pārmērīgs ROS līmenis var izraisīt dažāda veida telomēra DNS bojājumus, izraisot (lokālo telomēru) vienas virknes pārrāvumu (Single-Strand Breakage). , SSB), kas ietekmē telomēru atkārtojošās RNS (TERRA) transkripciju vai aizsargājošo proteīnu saistīšanos ar telomēriem, izraisot telomēru saīsināšanu un oocītu kvalitātes pazemināšanos [32-34].

Mitohondriju disfunkcijair oocītu novecošanās fokuss [35]. Džonsons u.c. [36] atklāja, ka tad, kad notiek redoksreakcija, elektroni mitohondrijās tiek pārnesti uz skābekli caur elpošanas ķēdes I un III kompleksiem, kas uzlabo oksidatīvās fosforilācijas aktivitāti un palielina ROS veidošanos. tDNS struktūras īpatnību dēļ, kad ROS ir pārāk augsts, to ir viegli apvienot ar mtDNS, izraisot mutācijas, izraisot mitohondriju disfunkciju, ietekmējot elektronu transportēšanas ķēdi, izraisot elektronu noplūdi un savienojoties ar skābekļa molekulām, veidojot lielu daudzumu. ROS, izraisot apburto ciklu un izraisot olu bojājumus. Mātes šūnu bojājumi un mitofagija nevar ražot pietiekami daudz adenozīna trifosfāta (ATP), kas ietekmē olšūnu un embriju attīstību.

Oksidatīvais stressvar izraisīt sliktu embrija attīstību un samazinātu klīnisko grūtniecību skaitu vecākām sievietēm [37-38]. Augsts ROS līmenis ir galvenais IVF-ET neveiksmes cēlonis [39]. Pacientiem ar augstu granulozes šūnu ROS folikulu šķidrumā ir mazāka iespēja iegūt olas un mazāks embriju implantācijas ātrums [40]. Carbone et al [41] atklāja, ka vecāka gadagājuma sieviešu folikulu šķidrumā CAT un SOD līmenis bija ievērojami zemāks nekā sievietēm reproduktīvā vecumā. Wen Canxin et al. [42] atklāja, ka gados vecākām sievietēm palielinājās ROS folikulu šķidrumā, samazinājās SOD aktivitāte un ievērojami samazinājās CAT un GSH līmenis granulozes šūnās. Turklāt SOD aktivitāte folikulu šķidrumā ietekmēja olšūnu kvalitāti un apaugļošanās ātrumu, galu galā ietekmējot embriju attīstības potenciālu un blastocistu veidošanos. Al-Saleh et al. [43] atklāja, ka jo augstāks ir malondialdehīda (MDA) saturs folikulu šķidrumā, jo nopietnāks ir granulozes šūnu DNS bojājums; CAT var noņemt ROS folikulu šķidrumā un tam ir antioksidanta iedarbība. CAT līmeņa paaugstināšanās šķidrumā uzlabo apaugļošanās līmeni un dzīvu dzimstību, kas pozitīvi ietekmē IVF-ET klīniskos rezultātus.

1.2. Oksidatīvais stress un apoptoze

Paaugstināts ROS līmenis var izraisīt DNS, RNS, ogļhidrātu, olbaltumvielu un lipīdu oksidāciju, izraisot neatgriezeniskus šūnu bojājumus un izraisot apoptozi [44]. Apoptozei ir svarīga loma ķermeņa iekšējās vides uzturēšanā un vairāku sistēmu attīstībā. To stingri regulē vairāki gēni, piemēram, B-šūnu limfomu-2 (Bcl-2) ģimene un kaspāžu ģimene. Bcl-2 ģimenes proteīni ir galveno proteīnu klase, kas uztur mitohondriju integritāti, regulējot līdzsvaru starp proapoptozi un antiapoptozi [45].

Bcl-2-asociētais X proteīns (BAX) var uzlabot mitohondriju membrānas caurlaidību un mainīt transmembrānas potenciālu, tādējādi veicinot mitohondriju citohroma C izdalīšanos citoplazmā, izraisot kaskādes reakciju un galu galā izraisot kaspāzes aktivāciju. -3, izraisot apoptozi [46-48]. Bcl-2 proteīns var radīt anti-apoptotisku iedarbību, inhibējot virkni signālu aktivācijas, ko izraisa apoptotiskie proteīni [49-50]. Oksidatīvais stress var izraisīt granulozes šūnu apoptozi, izraisot 17 -estradiola (estradiola, E2) līmeņa pazemināšanos, ovulācijas ātruma samazināšanos un olšūnu kvalitātes pasliktināšanos [51]. Oksidatīvā stresa izraisītā granulozes šūnu apoptoze samazina saikni starp granulozes šūnām un oocītiem, tādējādi samazinot olšūnu barības vielu piegādi, vēl vairāk ietekmējot olšūnu kvalitāti [52]. Lī et al. [53] ziņoja, ka granulozes šūnu apoptoze ir saistīta ar vecumu, un granulozes šūnu apoptozes ātrums gados vecākiem IVF-ET pacientiem ir augsts. Daži pētījumu rezultāti liecina, ka granulozes šūnu ROS līmenis un apoptozes ātrums ietekmē IVF-ET grūtniecības iznākumu, un abu ekspresijas līmenis grupā, kas nav grūtniece, ir ievērojami augstāks nekā grūtnieču grupā [54]. Ir trīs galvenie šūnu apoptozes ceļi: mitohondriju izraisītais iekšējās apoptozes ceļš, nāves receptoru mediētais ārējās apoptozes ceļš un endoplazmatiskā retikulu mediētais apoptozes ceļš. Tostarp mitohondriju izraisītais iekšējās apoptozes ceļš ir svarīgs oksidatīvā stresa ceļš, kas izraisa oocītu apoptozi [55-56]. Pētījumi liecina, ka oksidatīvais stress ir galvenais faktors, kas izraisa oocītu un granulozes šūnu apoptozi. Pārmērīgs ROS aktivizē mitohondriju mediēto apoptozes signālu ceļu, izraisa granulozes šūnu apoptozi un izraisa oocītu atrēziju [57-59]. Ocītu apoptozes būtība ir dinamiskā līdzsvara starp intracelulāro oksidatīvo sistēmu un antioksidantu sistēmu izjaukšanas rezultāts.