Koagulācija, proteāzes aktivētie receptori un diabētiskā nieru slimība: mācības no pelēm ar ENOS deficītu

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Koagulācija, proteāzes aktivētie receptori un diabētiskā nieru slimība: mācības no pelēm ar eNOS deficītu

Yuji Oe,1 Mariko Miyazaki1 un Nobuyuki Takahashi2

1. Tohoku Universitātes augstskolas Nefroloģijas, endokrinoloģijas un asinsvadu medicīnas nodaļa

Medicīna, Sendai, Miyagi, Japāna

2. Tohoku Universitātes Farmācijas zinātņu augstskolas un Farmācijas zinātņu fakultātes Klīniskās farmakoloģijas un terapijas nodaļa, Sendai, Mijagi, Japāna

Ir zināms, ka endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes (eNOS) disfunkcija saasina diabētiskās nieru slimības (DKD) progresēšanu un prognozi. Viens no mehānismiem, ar kuru palīdzību tas tiek panākts, ir tas, ka zems eNOS līmenis ir saistīts ar hiperkoagulāciju, kas veicina nieru bojājumus. Ārējā koagulācijas kaskādē audu faktors (III faktors) un pakārtotie koagulācijas faktori, piemēram, aktīvais X faktors (FXa), pastiprina iekaisumu, aktivizējot proteāzes aktivētos receptorus (PAR). Nesen tika pierādīts, ka eNOS ekspresijas trūkums vai samazināta cukura diabēta pelēm kā progresējošas DKD modelis palielina nieru audu faktoru līmeni un PAR1 un 2 ekspresiju to nierēs. Turklāt koagulācijas faktoru vai PAR farmaceitiskā inhibīcija vai ģenētiskā dzēšana mazināja DKD iekaisumu pelēm, kurām nebija eNOS. Šajā pārskatā mēs apkopojam attiecības starp eNOS, koagulāciju un PAR un piedāvājam jaunu terapeitisko iespēju pacientu ar DKD ārstēšanai.

Atslēgvārdi: diabētiskā glomeruloskleroze; faktors Xa; iekaisums; audu faktors

Tohoku J. Exp. Med., 2021. gada septembris, 255 (1), 1-8.

Cistanche ekstrakts var ļoti labi palīdzēt ar nieru slimībām

Pasaulē pieaug pacientu skaits ar diabētisku nieru slimību (DKD) (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). DKD ir viens no galvenajiem mirstības cēloņiem pacientiem ar diabēta komplikācijām (Afkarian et al. 2013). Turklāt DKD ir progresīva un ir galvenais nieru slimības beigu stadijas cēlonis, kam nepieciešama nieru aizstājterapija (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Japānā diabētiskā nefropātija ir vairāk nekā 39 procenti jauno dialīzes pacientu (Nitta et al. 2020). Tāpēc, lai ārstētu pacientus ar DKD, ir jāizstrādā jaunas terapeitiskās iespējas.

Pieaug interese par koagulācijas sistēmas lomu DKD patoģenēzē. Hiperkoagulācija ir saistīta ar DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Tika pierādīts, ka paaugstināts fibrinogēna līmenis asinīs ir saistīts ar zemu aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu, augstu proteīnūriju un smagu histoloģisku bojājumu, un tas bija progresēšanas līdz nieru slimības beigu stadijas prognozētājs (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Daži pētījumi ir parādījuši korelāciju starp D-dimēra, fibrīna noārdīšanās produkta, līmeni un nieru darbības traucējumiem DKD gadījumā (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Hiperkoagulāciju DKD gadījumā, iespējams, nosaka vairāki faktori. Piemēram, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma aktivizē audu faktoru (TF, III faktors) un palielina trombozes gadījumu skaitu (Dielis et al. 2005). Pretējā gadījumā hiperglikēmija, dislipidēmija, iekaisums vai endotēlija disfunkcija ir iesaistīta protrombotiskajā stāvoklī DKD patoģenēzē (Goldberg 2009).

DKD gadījumā ir endotēlija disfunkcija, kas progresē līdz mikrovaskulārām komplikācijām (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Traucēta endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes (eNOS) ražošana vai samazināta eNOS aktivitāte (piemēram, traucēta eNOS fosforilēšanās) ir endotēlija disfunkcijas pazīme DKD gadījumā (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Mēs esam parādījuši, ka eNOS ekspresijas zudums bija saistīts ar TF līmeņa paaugstināšanos un ārējās koagulācijas sistēmas aktivitāti (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), kas ir cieši saistīts ar trombotiskiem gadījumiem pacientiem ar hronisku nieru darbību. slimības (Kolachalama et al. 2018).

koagulācijas proteāzes, piemēram, aktīvais faktors FVII (FVIIa), aktīvais faktors (FXa) un trombīns, kas atrodas ārējā koagulācijas kaskādē, mediē audu bojājumus, izmantojot proteāzes aktivētu receptoru (PAR) atkarīgu mehānismu (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). Šajā pārskatā mēs apkopojam konstatējumus, kas iegūti no diabēta pelēm, kurām trūkst eNOS, un apspriežam saistību starp koagulācijas-PAR ceļu, eNOS līmeni un DKD patoģenēzi.

Audu faktora/proteāzes aktivēto receptoru ceļš

Audu faktors (TF), kas pazīstams kā faktors III, ir 47 kDa transmembrānas proteīns, kas mijiedarbojas ar VII faktoru (FVII) (Grover un Mackman 2018). TF/FVIIa komplekss ir ārējās koagulācijas kaskādes aktivators un katalizē FX un FIX aktivizēšanu. FXa un aktivētais kofaktors V (FVa) veido protrombotisku kompleksu, kas rada trombīnu. Visbeidzot, trombīns pārvērš fibrinogēnu fibrīnā, kā rezultātā veidojas trombi (Grover un Mackman 2018). TF tiek ekspresēts gan asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, gan nejaušajos fibroblastos. Iekaisuma apstākļos tā ekspresija tiek inducēta endotēlija šūnās vai cirkulējošās šūnās, piemēram, monocītos (Østerud un Bjørklid 2006).

Proteāzes aktivētie receptori (PAR) ir ar G-proteīnu saistītu receptoru virsģimenes locekļi, kas ietver četrus PAR proteīnus (PAR1-4). PAR tiek šķelti ar proteāžu palīdzību N-gala galā un tiek aktivizēti, saistoties ar jaunu N-galu, kas satur piesaistītu ligandu. Četrus PAR locekļus (PAR1-4) aktivizē specifiskas koagulācijas proteāzes: TF un FVIIa komplekss aktivizē PAR2, Xa faktors aktivizē gan PAR1, gan PAR2, bet trombīns aktivizē PAR1, PAR3 un PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier un Ruf 2012; Zhao et al. 2014). Attiecības starp TF, koagulācijas proteāzēm un PAR parādītas 1. attēlā.

Ir zināms, ka PAR plaši izpaužas nieru šūnās un ir iesaistīti nieru bojājumu patofizioloģijā. Gan PAR1, gan PAR2 tiek ekspresēti glomerulārās endotēlija šūnās, mezangiālajās šūnās un nieru kanāliņu šūnās, kas iegūtas no cilvēka vai pelēm; PAR2, PAR3 un PAR4 izpaužas cilvēka podocītos; PAR1, PAR3 un PAR4 izpaužas peles podocītos (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Lai gan ir pierādīta PAR kaitīgā vai aizsargājošā iedarbība nieru bojājumu gadījumā, uzkrājošie dati liecina, ka PAR pastiprina iekaisumu, stimulējot citokīnu un kemokīnu veidošanos (Rothmeier un Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Saskaņā ar šo konstatējumu PAR1 un PAR2 agonisti veicina iekaisuma mediatoru, piemēram, monocītu ķīmijtaktiskā proteīna 1 (MCP1) un plazminogēna aktivatora inhibitora -1 (PAI-1), un profibrotisku. molekulas endotēlija, mezangiālajās un nieru kanāliņu šūnās (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). In vivo pētījumos PAR1 trūkums vai PAR1 inhibitoru klātbūtne samazināja iekaisumu pusmēness glomerulonefrīta vai obstruktīva nieru bojājuma modeļos (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Līdzīgi PAR2 inhibīcijas terapeitiskā iedarbība nieru traumu gadījumā bija saistīta ar iekaisuma samazināšanos nierēs (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes polimorfismi DKD

Endotēlija slāpekļa oksīda sintāze (eNOS) ir viena no trim NOS izoformām, un tā veicina NO veidošanos asinsvadu endotēlijā (Walford and Loscalzo 2003). NO, ko eNOS ražo asinsvadu endotēlijā

1. att. Saistība starp koagulācijas faktoriem un proteāzes aktivētajiem receptoriem (PAR).

Ārējā koagulācijas kaskādē audu faktors (TF) un aktīvais FVII (FVIIa) komplekss aktivizē proteāzes aktivēto receptoru 2 (PAR2), aktīvais FX (FXa) aktivizē gan PAR1, gan PAR2, un trombīna mērķis ir PAR1, PAR3 un PAR4. PAR N-gala secības šķelšana ar koagulācijas proteāžu palīdzību atklāj jaunu N-gala secību, kas darbojas kā piesaistīts ligands un veicina iekaisumu.

ir izšķiroša loma asinsvadu relaksācijas regulēšanā, pretiekaisuma līdzekļos un trombu veidošanās novēršanā (Walford and Loscalzo 2003). Traucēta eNOS ekspresija ir saistīta ar DKD attīstību. Nesen veiktās metaanalīzes ar cilvēkiem atklāja, ka G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) un introns 4b/4a ​​(rs869109213) eNOS (NOS3) gēnos ir cieši saistīti ar DKD attīstība (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). No šiem variantiem G894T (Glu298Asp) polimorfisma loma eNOS funkcijā ir labi raksturota. Samazināta NO vai nitrītu uzkrāšanās produkcija tika norādīta transfektētajās CHO šūnās ar 298Asp, salīdzinot ar tām, kurām bija 298Glu (Noiri et al. 2002). Kopumā šie rezultāti liecina, ka samazināta NO ražošana eNOS disfunkcijas dēļ ir svarīga DKD progresēšanai cilvēkiem.

Diabētiskās peles, kurām trūkst eNOS kā cilvēka diabētiskās nefropātijas modeļa

Lai pētītu jaunas terapeitiskās iespējas, ir svarīgi izveidot uzticamus preklīniskos modeļus, kas atgādina cilvēka DKD. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas liecina par saistību starp eNOS polimorfismu un DKD, vairāki pētījumi ir parādījuši, ka I un II tipa DM eNOS knock-out modeļi ir daži no veiksmīgajiem modeļiem, kas atdarina cilvēka DKD (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Tika pierādīts, ka streptozotocīna izraisītām diabēta pelēm, kurām trūkst eNOS, attīstās smaga albumīnūrija, mezangiāla ekspansija, glomerulārās bazālās membrānas sabiezējums un arteriolāra hialinoze, kas līdzinās cilvēka DKD (Nakagawa et al. 2007). Līdzīgi II tipa diabēta pelēm (DB/DB), kurām trūka eNOS, bija smaga glomeruloskleroze un albuminūrija (Zhao et al. 2006).

Paaugstināts TF diabētiskām pelēm, kurām trūkst eNOS

NO kavē trombu veidošanos un trombocītu agregāciju (Walford and Loscalzo 2003). Tā kā pelēm ar cukura diabētu, kurām trūka eNOS, tika novērota glomerulu trombu veidošanās (Nakagawa et al. 2007), eNOS ekspresijas traucējumi, iespējams, ir saistīti ar TF atkarīgās koagulācijas palielināšanos. Saistība starp eNOS un TF DKD ir aplūkota mūsu iepriekšējos ziņojumos (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (2. attēls).

Samazināta eNOS ekspresija vai tās trūkums palielina nieru TF aktivitāti diabēta Akita pelēm

Mēs raksturojām TF ekspresiju diabētiskās Akita (Ins2Akita/ plus) pelēm, I tipa DM modelim, ar dažādiem eNOS ekspresijas līmeņiem (eNOS plus/plus, eNOS plus /- un eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). ). Mēs noskaidrojām, ka DKD smagums bija saistīts ar samazinātu eNOS ekspresiju. Albumīna izdalīšanās ar urīnu, glomeruloskleroze un glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās saasinājās šādā secībā: eNOS plus/plus ; Ins2Akita/ plus < enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="">< enos-/-;="" ins2akita/="" plus="" .="" interesanti,="" ka="" nieru="" tf="" ekspresija="" un="" aktivitāte="" palielinājās="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" un="" enos-/-;="" ins2akita/plus="" pelēm,="" salīdzinot="" ar="" pelēm="" enos="" plus/plus;="" ins2akita/="" plus="" peles.="" glomerulārā="" fibrīna="" nogulsnēšanās="" bija="" ievērojama="" arī="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" un="" enos-/-="" ;="" ins2akita/="" plus="" peles.="" turklāt="" nieru="" tf="" mrns="" ekspresija="" bija="" saistīta="" ar="" slimības="" smagumu,="" albumīna="" izdalīšanos="" urīnā="" un="" nieru="" iekaisuma="" citokīnu="">

Neitralizējošās antivielas pret TF uzlabo cukura diabēta nieru iekaisumu

eNOS-Knockout peles

No TF atkarīgās koagulācijas palielināšanās ir saistīta ar palielinātu iekaisumu (Witkowski et al. 2016). No TF atkarīgās koagulācijas sistēmas inhibīcija uzlaboja iekaisuma slimības, piemēram, LPS izraisītu sepsi (Pawlinski et al. 2010). Lai noskaidrotu cēloņsakarību starp iekaisumu un TF DKD gadījumā, mēs pētījām neitralizējošu antivielu pret TF īstermiņa ietekmi uz diabētisko nieru iekaisumu pelēm ar eNOS deficītu (Li et al. 2010). Rezultāti parādīja, ka anti-TF antivielu ievadīšana četras dienas pēc TF neitralizācijas ievērojami samazināja ar iekaisumu un fibrozi saistīto gēnu, piemēram, Tnfa, Ccl2, Tgfb un Col4 mRNS, nieru ekspresijas līmeni peles nierēs.

Koagulācijas FXa inhibitors uzlabo nieru bojājumus diabēta pelēm, kurām trūkst eNOS

Koagulācija FXa, kas atrodas lejpus TF / VIIa, arī veicina iekaisumu caur PAR atkarīgiem ceļiem. Tās loma DKD ir pierādīta vairākos dzīvnieku modeļos. Sumi et al. (2011) parādīja, ka fondaparinukss, FXa inhibitors, samazināja urīna olbaltumvielu līmeni, glomerulāro hipertrofiju un fibrīna nogulsnēšanos DB/DB pelēm. FXa inhibīcijas terapeitisko efektu DKD pelēm, kurām trūkst eNOS, pierādīja mūsu grupa (Oe et al. 2016). Edoksabāns (50 mg/kg/dienā), perorāls FXa inhibitors, tika ievadīts eNOS-/-; Ins2Akita/ plus pelēm trīs mēnešus, un rezultāti liecināja par histoloģisko ievainojumu, piemēram, mezangiālās matricas proliferācijas, uzlabošanos. Edoksabāns samazināja iekaisuma gēnu ekspresijas līmeni nierēs (1. tabula). FXa aktivizē gan PAR1, gan PAR2. Lai noskaidrotu FXa izraisītu nieru bojājumu mehānismu, mēs parādījām, ka FXa inhibitoru pretiekaisuma iedarbība ir līdzīga tai, kas konstatēta PAR2-/- pelēm un PAR2-/- pelēm ar FXa inhibitoriem. . Šie atklājumi liecināja, ka FXa, iespējams, izraisīja iekaisumu ar PAR2-atkarīgu mehānismu DKD gadījumā. Turpretim edoksabāns neuzlaboja glomerulāro bojājumu eNOS plus/plus gadījumā; Ins2Akita / plus pelēm, kas liecina, ka FXa inhibīcijas terapeitiskā iedarbība bija saistīta ar eNOS atkarīgu hiperkoagulāciju I tipa diabēta pelēm.

Citi koagulācijas faktori DKD

Tā kā trombīna mērķis ir PAR1, kas progresē asinsvadu iekaisumu (Chen un Dorling, 2009), trombīns, iespējams, saasina DKD. Tomēr ir pierādīta trombīna aizsargājošā vai kaitīgā loma DKD patoģenēzē; mazas trombīna devas (50 pM) tiek novērstas, savukārt lielas trombīna devas (20 nM) pastiprina glikozes izraisītu apoptozi podocītos (Wang et al. 201 lb). Nākotnē ir jānoskaidro trombīna inhibitoru, piemēram, dabigatrāna, ietekme uz diabēta pelēm, kurām trūkst eNOS.

Fibrinogēns ir iesaistīts dažādos iekaisuma stāvokļos. Interesanti, ka fibrinogēna daļēja samazināšana vai neesamība bija labvēlīga nieru išēmijas-reperfūzijas modeļos vai obstruktīvai nieru fibrozei (Sorensen et al.2011; Craciun et al, 2014). Tā kā glomerulārā fibrīna nogulsnēšanās ir palielināta diabēta pelēm, kurām trūkst eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 201la), tā lomas noskaidrošana DKD patoģenēzē ir pelnījusi turpmāku izpēti.

1. tabula. Audu faktora (TF), koagulācijas faktora Xa (FXa) un proteāzes aktivētā receptora (PAR) inhibīcijas ietekme diabētiskās nieru slimības (DKD) pelēm ar samazinātu eNOS ekspresiju vai tās trūkumu.

PAR1 un PAR2 ekspresija diabēta pelēm, kurām trūkst eNOS

Paaugstināta PAR ekspresija ir saistīta ar nieru bojājumu. Mēs un citi esam pierādījuši, ka Par1 un/vai Par2 mRNS ekspresijas līmenis ir paaugstināts dzīvnieku modeļos ar diabētisku nefropātiju, adenīna izraisītu nieru bojājumu, obstruktīvu nieru fibrozi un cisplatīna izraisītu nieru bojājumu (Chung et al. 2013; Hayashi et al. 2016; Oe et al. 2016; Watanabe et al. 2019). Turklāt glomerulārā PAR2 proteīna līmenis tika paaugstināts DB/DB pelēm, kas ir II tipa DM modelis (Sumi et al. 2011). Mēs pierādījām saistību starp PAR ekspresiju un eNOS deficītu pelēm ar diabētu (Oe et al. 2016). Par1 mRNS ekspresijas līmenis bija ievērojami augstāks eNOS−/−; Ins2Akita/ plus pelēm nekā eNOS−/−; Ins2Akita/ plus un ne-DM peles. Tāpat Par2 ekspresija bija ievērojami augstāka eNOS−/−; Ins2Akita/ plus pelēm nekā ne-DM pelēm. Turpretī Par4 mRNS līmenis starp genotipiem neatšķīrās. eNOS trūkums saasina DKD iekaisumu (Wang et al. 2011a). Tā kā tiek ziņots, ka proinflammatoriskie citokīni palielina PAR (Nystedt et al. 1996), paaugstināts iekaisums, ko izraisa eNOS trūkums, iespējams, izraisa nieru Pars ekspresiju DKD gadījumā. Kopumā mūsu pētījumu rezultāti liecināja, ka PAR1 un PAR2 ekspresijas līmeņi, līdzīgi kā TF gadījumā, bija paaugstināti diabēta nierēs, kad trūka eNOS (2. att.).

PAR2 dzēšana uzlaboja diabētisku nieru bojājumu pelēm ar samazinātu eNOS

Mēs un citi esam pievērsušies PAR2 lomai DKD iepriekšējos pētījumos. Par2 dzēšana neietekmēja glomerulārās traumas diabēta savvaļas tipa Akita pelēm (Ins2Akita/ plus) ar eNOS (Oe et al. 2016). Turklāt STZ izraisītām diabēta pelēm, kurām trūka PAR2, bija mazāka albuminūrija salīdzinājumā ar diabētiskām savvaļas tipa pelēm, bet palielinājās mezangiālā paplašināšanās (Waasdorp et al. 2017). Kopumā šie rezultāti parāda, ka agrīnā un vieglā DKD modeļos PAR2 inhibīcijai nav vai ir viegla terapeitiskā iedarbība uz nieru bojājumiem. Turpretim mēs esam pierādījuši PAR2 deficīta ietekmi uz DKD diabēta Akita pelēm ar samazinātu eNOS ekspresiju (eNOS plus /-; Ins2Akita/ plus) (Oe et al. 2016). PAR2 trūkums ievērojami samazināja albumīna izdalīšanos ar urīnu, mezangiālo paplašināšanos un GBM biezumu. Peļu nierēs tika samazināts arī pretiekaisuma un ar fibrozi saistīto gēnu, tostarp Tnfa, Tgfb un Col4, ekspresijas līmenis. Šie atklājumi liecina, ka PAR2 ir patogēns nevis agrīnā, bet salīdzinoši progresējošā diabēta glomerulārā bojājuma gadījumā, ko izraisa eNOS deficīts (1.

Dubultā PAR1 un PAR2 blokāde diabēta pelēm ar samazinātu eNOS

Mēs esam pierādījuši, ka PAR1 un PAR2 kopīgi veicina DKD patoģenēzi (Mitsui et al. 2020). Šajā pētījumā kā DKD modelis tika izmantotas I tipa diabētiskās Akita peļu tēviņi, kas heterozigoti pret eNOS (Ins2Akita/ plus ; eNOS plus /-). Šīs peles 4 nedēļas tika ārstētas ar nesēju, PAR1 antagonistu (E5555, 60 mg/kg/dienā), PAR2 antagonistu (FSLLRY, 3 mg/kg/dienā) vai E5555 plus FSLLRY. Tikai PAR1 vai PAR2 antagonista ievadīšana mazināja glomerulāru bojājumus, piemēram, mezangiālo paplašināšanos un kolagēna IV nogulsnēšanos, salīdzinot ar nesēja ievadīšanu. Tika novērota gan PAR1, gan PAR2 inhibīcijas sinerģiska terapeitiskā iedarbība, un urīna albumīna un kreatinīna attiecība tika ievērojami samazināta, ja gan PAR1, gan PAR2 tika bloķēti ar E5555 un FSLLRY, salīdzinot ar transportlīdzekļa ievadīšanu. Turklāt dubultā PAR1 un PAR2 blokāde ar E5555 plus FSLLRY sinerģiski uzlaboja histoloģiskos bojājumus, tostarp mezangiālo paplašināšanos, glomerulāro makrofāgu infiltrāciju un IV tipa kolagēna nogulsnēšanos. Tika samazināts arī ar iekaisumu un fibrozi saistīto gēnu ekspresijas līmenis nierēs (1.

Mēs koncentrējāmies uz PAR1 un PAR2 agonistu pro-iekaisuma iedarbību uz cilvēka endotēlija šūnām (Mitsui et al. 2020). Rezultāti parādīja, ka stimulēšana gan ar PAR1, gan PAR2 agonistiem sinerģiski palielināja MCP1 un PAI1 mRNS ekspresijas līmeni. PAR1 agonista iedarbību bloķēja NF-κB inhibitors, savukārt PAR2 agonista iedarbību bloķēja NF-kB un MAPK inhibitori. PAR1 un PAR2 kopīgi veicina asinsvadu iekaisumu un DKD, izmantojot dažādus signalizācijas ceļus (3. attēls).

Secinājums

Šajā pārskatā mēs koncentrējāmies uz saistību starp koagulācijas proteāzes-PAR ceļu un eNOS deficītu diabēta pelēm. Zema eNOS ražošana ir saistīta ar hiperkoagulāciju un palielinātu PAR signalizāciju, kas ir kaitīga DKD gadījumā. Šie atklājumi var norādīt uz to patoloģisko lomu progresējošā vai vēlākā DKD fāzē (piemēram, ar nieru mazspēju un/vai masīvu proteīnūriju). Perorālie FXa inhibitori tiek plaši izmantoti trombozes profilaksei (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). To izmantošana DKD ārstēšanā ir daudzsološa iespēja. Turklāt dažus PAR1 antagonistus, tostarp atopaksāru un vorapaksāru, var izmantot prettrombocītu terapijā, lai novērstu akūtu koronāro sindromu.

3. att. PAR1 un PAR2 atšķirīgās lomas asinsvadu iekaisumos un diabētiskās nieru slimībās (DKD).

Cilvēka endotēlija šūnās PAR1 agonists palielina ķīmokīnu un citokīnu ekspresiju, izmantojot NF-κB signalizācijas ceļu, bet PAR2 agonists tos palielina, izmantojot NF-κB un MAPK signalizācijas ceļus. PAR1 un PAR2 sinerģiski izraisa asinsvadu iekaisumu, izmantojot atšķirīgus DKD ceļus.

(Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Turklāt ir vērojams ievērojams progress PAR2 antagonistu izstrādē (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), un tie var būt jaunas terapijas iespējas, lai ārstētu pacientus ar DKD.

Pateicības

Šo pētījumu atbalstīja Gonryo Medical Foundation. Mēs vēlamies pateikties Editage (https://www. editage.com) par rediģēšanu angļu valodā.

Interešu konflikts

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Nieru slimība un palielināts mirstības risks 2. tipa diabēta gadījumā. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308.

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Diabētiskās nefropātijas modelēšana pelēm. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56.

Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Diabētiskās nefropātijas peles modeļi. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) No audu faktora un faktora X atkarīga proteāzes aktivētā receptora 2 aktivācija ar VIIa faktoru. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV, 97, 5255-5260.

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Kritiskā loma trombīnam akūtā un hroniskā iekaisumā. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126.

Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes aktivitātes uzlabošana kavē diabētiskās nefropātijas progresēšanu DB/DB pelēm. Kidney Int., 82, 1176-1183.

Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturāls ieskats proteāzes aktivētā receptora 2 allosteriskajā modulācijā. Nature, 545, 112-115.

Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Proteināzes aktivētu receptoru-2 epidermas augšanas faktora receptoru transaktivācija un augšanas faktora-receptoru signālu ceļu pārveidošana veicina nieru fibrozi. J. Biol. Chem., 288, 37319-37331.

Coughlin, SR (2005) Proteāzes aktivētie receptori hemostāzē, trombozē un asinsvadu bioloģijā. J. Thromb. Haemost., 3, 1800-1814.

Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL, Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Farmakoloģiskā un ģenētiskā fibrinogēna izsīkšana pasargā no nieru fibrozes. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 307, F471-484.

Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold-worth, SR & Tipping, PG (2000) Proteāzes aktivētais receptors 1 mediē no trombīna atkarīgu, šūnu izraisītu nieru iekaisumu pusmēness glomerulonefrīta gadījumā. J. Exp. Med., 191, 455-462.

Dalla Vestra, M., Mussap, M., Gallina, P., Bruseghin, M., Cernigoi, AM, Saller, A., Plebani, M. & Fioretto, P. (2005) Akūtās fāzes iekaisuma un glomerulu marķieri struktūra pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. J. Am. Soc. Nephrol., 16 Suppl 1, S78-82.

de Boer, IH, Rue, TC, Hall, YN, Heagerty, PJ, Weiss, NS & Himmelfarb, J. (2011) Diabētiskās nieru slimības izplatības laika tendences Amerikas Savienotajās Valstīs. JAMA, 305, 2532-2539.

Dellamea, BS, Pinto, LC, Leitão, CB, Santos, KG & Canani, LH (2014) Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes gēnu polimorfismi un diabētiskās nefropātijas risks: sistemātisks pārskats un metaanalīze. BMC Med. Genet., 15, 9.

Dielis, AW, Smid, M., Spronk, HM, Hamulyak, K., Kroon, AA, ten Cate, H. & de Leeuw, PW (2005) Hipertensijas protrombotiskais paradokss: renīna-angiotensīna un kallikreīna loma kinīna sistēmas. Hipertensija, 46, 1236-1242.

Domingue, CP, Dusse, LM, Carvalho, M., de Sousa, LP, Gomes, KB & Fernandes, AP (2016) Cukura diabēts: saistība starp oksidatīvo stresu, iekaisumu, hiperkoagulāciju un asinsvadu komplikācijām. J. Diabēta komplikācijas, koagulācija, eNOS un DKD 7

30, 738-745.

Domingue, CP, Fóscolo, RB, Dusse, LMS, Reis, JS, Carv- also, MDG, Gomes, KB & Fernandes, AP (2018) Dažādu nieru funkcijas biomarķieru asociācija ar D-dimēra līmeni pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu mellitus (nieru biomarķieri un D-dimērs diabēta gadījumā). Arch. Endokrinols. Metab., 62, 27-33.

Dong, J., Peng, Y., Wang, Y. & Zhang, Y. (2018) Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes gēna polimorfismu loma cukura diabēta un ar to saistīto asinsvadu komplikāciju gadījumā: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Endokrīnās sistēmas, 62, 412-422.

Dong, W., Wang, H., Shahzad, K., Bock, F., Al-Dabet, MM, Ranjan, S., Wolter, J., Kolli, S., Hoffmann, J., Dhople, VM, Zhu, C., Lindquist, JA, Esmon, CT, Gröne, E., Gröne, HJ u.c. (2015) Aktivētais proteīns C uzlabo nieru išēmijas reperfūzijas bojājumus, ierobežojot Y-box saistošo proteīnu-1 publisku urinēšanu. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 2789-2799.

Du, C., Zhang, T., Xiao, X., Shi, Y., Duan, H. & Ren, Y. (2017) Proteāzes aktivēts receptors-2 veicina nieru kanāliņu epitēlija iekaisumu, inhibējot autofagiju caur PI3K/Akt/mTOR signalizācijas ceļš. Biochem. J., 474, 2733-2747.

Ellinghaus, P., Perzborn, E., Hauenschild, P., Gerdes, C., Heit- meier, S., Visser, M., Summer, H. & Laux, V. (2016) Expression of pro- iekaisuma gēni cilvēka endotēlija šūnās: rivaroksabana un dabigatrāna salīdzinājums. Trombs. Rez.,

142, 44-51.

Goldberg, RB (2009) Citokīnu un citokīniem līdzīgi iekaisuma marķieri, endotēlija disfunkcija un nelīdzsvarota koagulācija diabēta un tā komplikāciju attīstībā. Dž.Klins. Endokrinols. Metab., 94, 3171-3182.

Goto, S., Ogawa, H., Takeuchi, M., Flather, MD un Bhatt, DL; J-LANCELOT (japāņu valodas mācība no trombīna šūnu ietekmes antagonizācijas) pētnieki (2010) Dubultakkli, placebo kontrolēti II fāzes pētījumi par proteāzes aktivētā receptora 1 antagonistu E5555 (atopaksārs) japāņu pacientiem ar akūtu koronāro sindromu vai augsta riska koronāro artēriju slimība. Eiro. Heart J., 31, 2601-2613.

Gregg, EW, Williams, DE & Geiss, L. (2014) Ar diabētu saistīto komplikāciju izmaiņas Amerikas Savienotajās Valstīs. N. Engl. J. Med., 371, 286-287.

Grover, SP & Mackman, N. (2018) Audu faktors: būtisks hemostāzes starpnieks un trombozes izraisītājs. Arteriosklera. Trombs. Vasc. Biol., 38, 709-725.

Han, Y., Tian, ​​L., Ma, F., Tesch, G., Vesey, DA, Globe, GC, Lohman, RJ, Morais, C., Suen, JY, Fairlie, DP un Nikolic-Paterson, DJ (2019) Proteāzes aktivētā receptora-2 farmakoloģiskā inhibīcija samazina pusmēness veidošanos žurku nefrotoksiskā seruma nefrīta gadījumā. Clin. Exp. Pharmacol. Fiz., 46,

456-464.

Hayashi, S., Oe, Y., Fushimi, T., Sato, E., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Proteāzes aktivētais receptors 2 saasina adenīna izraisītu nieru tubulointersticiālu bojājumu pelēm. Biochem. Biophys. Res. Commun., 483, 547-552.

Isermann, B. (2017) Koagulācijas proteāzes atkarīgo signālu un proteāzes aktivēto receptoru homeostatiskā iedarbība. J. Thromb. Haemost., 15, 1273-1284.

Jiang, Y., Yau, MK, Lim, J., Wu, KC, Xu, W., Suen, JY & Fairlie, DP (2018) Spēcīgs proteāzes aktivētā receptora 2 antagonists, kas inhibē vairākas signalizācijas funkcijas cilvēka vēža gadījumā šūnas. J. Pharmacol. Exp. Ther., 364, 246-257.

Kainz, A., Hronsky, M., Stel, VS, Jager, KJ, Geroldinger, A., Dunkler, D., Heinze, G., Tripepi, G. & Oberbauer, R. (2015) Prediction of the prevalence of of hroniska nieru slimība cukura diabēta pacientiem Eiropas Savienības valstīs līdz 2025. Nephrol. Zvanīt. Transplant., 30 Suppl 4, iv113-118.

Kolachalama, VB, Shashar, M., Alousi, F., Shivanna, S., Rijal, K., Belghasem, ME, Walker, J., Matsuura, S., Chang, GH, Gibson, CM, Dember, LM, Francis, JM, Ravid, K. & Chitalia, VC (2018) Urēmiskās izšķīdušās vielas-arilogļūdeņraža receptoru-audu faktora ass ir saistīta ar trombozi pēc asinsvadu bojājumiem cilvēkiem. J. Am. Soc. Nephrol., 29, 1063- 1072.

Li, F., Wang, CH, Wang, JG, Thai, T., Boysen, G., Xu, L., Turner, AL, Wolberg, AS, Mackman, N., Maeda, N. & Takahashi, N. (2010) Paaugstināta audu faktora ekspresija veicina diabētiskās nefropātijas saasināšanos pelēm, kurām trūkst eNOS un kuras baro ar augstu tauku saturu. J. Thromb. Haemost., 8, 2122-2132.

Lim, J., Iyer, A., Liu, L., Suen, JY, Lohman, RJ, Seow, V., Yau, MK, Brown, L. & Fairlie, DP (2013) Diētas izraisīta aptaukošanās, tauku iekaisums , un vielmaiņas disfunkciju, kas korelē ar PAR2 ekspresiju, mazina PAR2 antagonisms. FASEB J., 27, 4757-4767.

Liyanage, T., Ninomiya, T., Jha, V., Neal, B., Patriss, HM, Okpechi, I., Zhao, MH, Lv, J., Garg, AX, Knight, J., Rodgers, A ., Gallagher, M., Kotwal, S., Cass, A. & Perkovic, V. (2015) Vispasaules piekļuve nieru slimības beigu stadijas ārstēšanai: sistemātisks pārskats. Lancet, 385, 1975-1982.

Lok, SWY, Yiu, WH, Li, H., Xue, R., Zou, Y., Li, B., Chan, KW, Chan, LYY, Leung, JCK, Lai, KN & Tang, SCW

(2020) PAR-1 antagonists vorapaksārs uzlabo nieru bojājumus un tubulointersticiālu fibrozi. Clin. Sci. (Lond.), 134, 2873-2891.

Lv, B., Wang, H., Tang, Y., Fan, Z., Xiao, X. & Chen, F. (2009) Augstas mobilitātes grupas 1. lodziņa proteīns inducē audu faktoru ekspresiju asinsvadu endotēlija šūnās, aktivizējot NF-kappaB un Egr-1. Trombs. Haemost., 102, 352-359.

Madhusudhan, T., Kerlin, BA & Isermann, B. (2016) Koagulācijas proteāžu jaunā loma nieru slimībās. Nat. Rev. Nephrol., 12, 94-109.

Madhusudhan, T., Wang, H., Straub, BK, Gröne, E., Zhou, Q., Shahzad, K., Müller-Krebs, S., Schwenger, V., Gerlitz, B., Grinnell, BW, Griffin, JH, Reiser, J., Gröne, HJ, Esmon, CT, Nawroth, PP u.c. (2012) Citoprotektīvai signalizācijai ar aktivētu proteīnu C ir nepieciešams proteāzes aktivēts receptors -3 podocītos. Blood, 119, 874-883.

Mitsui, S., Oe, Y., Sekimoto, A., Sato, E., Hashizume, Y., Yamakage, S., Kumakura, S., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. ( 2020) Proteāzes aktivētā receptoru 1 un 2 dubultā blokāde papildus uzlabo diabētisko nieru slimību. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F1067-F1073.

Nakagawa, T., Sato, W., Glušakova, O., Heinig, M., Clarke, T., Campbell-Thompson, M., Yuzawa, Y., Atkinson, MA, Johnson, RJ & Croker, B. ( 2007) Diabētiskās endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes nokautajām pelēm attīstās progresējoša diabētiskā nefropātija. J. Am. Soc. Nephrol., 18, 539-550.

Nakagawa, T., Tanabe, K., Croker, BP, Johnson, RJ, Grant, MB, Kosugi, T. & Li, Q. (2011) Endoteliālā disfunkcija kā potenciāls diabētiskās nefropātijas veicinātājs. Nat. Rev. Nephrol., 7, 36-44.

Nitta, K., Goto, S., Masakane, I., Hanafusa, N., Taniguchi, M., Hasegawa, T., Nakai, S., Wada, A., Hamano, T., Hoshino, J., Joki, N., Abe, M., Yamamoto, K. & Nakamoto, H.; Japānas Dialīzes terapijas biedrības nieru datu reģistra komiteja (2020) Ikgadējais dialīzes datu pārskats par 2018. gadu, JSDT nieru datu reģistrs: apsekojuma metodes, iestādes dati, sastopamība, izplatība un mirstība. Ren. Aizvietot. Tur., 6, 41.

Noiri, E., Satoh, H., Taguchi, J., Brodsky, SV, Nakao, A., Ogawa, Y., Nishijima, S., Yokomizo, T., Tokunaga, K. & Fujita, T. (2002) ) eNOS Glu298Asp polimorfisma saistība ar beigu stadijas nieru slimību. Hipertensija, 40, 535-540.

Nystedt, S., Ramakrishnan, V. & Sundelin, J. (1996) Proteināzes aktivēto receptoru 2 inducē iekaisuma mediatori cilvēka endotēlija šūnās. Salīdzinājums ar trombīna receptoru. J. Biol. Chem., 271, 14910-14915.

Oe, Y., Fushima, T., Sato, E., Sekimoto, A., Kisu, K., Sato, H., Sugawara, J., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated receptors 2 aizsargā pret VEGF inhibitoru izraisītu 8 Y. Oe et al. glomerulārais endotēlija un podocītu bojājums. Sci. Rep., 9, 2986.

Oe, Y., Hayashi, S., Fushima, T., Sato, E., Kisu, K., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Koagulācijas faktors Xa un proteāzes aktivēts receptors 2 kā jauni terapeitiskie mērķi diabētiskās nefropātijas ārstēšanai. Arteriosklera. Trombs. Vasc. Biol., 36, 1525- 1533.

Ogurtsova, K., da Rocha Fernandes, JD, Huang, Y., Linnenkamp, ​​U., Guariguata, L., Cho, NH, Cavan, D., Shaw, JE & Makaroff, LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Global aplēses par diabēta izplatību 2015. un 2040. gadam. Diabetes Res. Clin. Prakse, 128, 40-50.

Østerud, B. & Bjørklid, E. (2006) Audu faktora avoti. Semin. Trombs. Hemost., 32, 11-23.

Ouens, AP, Pasams, FH, Antoniaks, S., Māršals, SM, Makdaniels, AL, Rūdels, L., Viljamss, JC, Habards, BK, Dutons, JA, Vans, Dž., Tobiass, PS, Kērtiss, LK , Daugherty, A., Kirchhofer, D., Luyendyk, JP, et al. (2012) Simvastatīns inhibē no monocītu audu faktora atkarīgo koagulācijas aktivāciju hiperholesterinēmiskām pelēm un pērtiķiem. Dž.Klins. Invest., 122, 558-568.

Pan, L., Ye, Y., Wo, M., Bao, D., Zhu, F., Cheng, M., Ni, X. & Fei, X. (2018) Hemostatisko parametru klīniskā nozīme prognozēšanā 2. tipa cukura diabēta un diabētiskās nefropātijas ārstēšanai. Dis. Marķieri, 2018, 5214376.

Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J., Pan, G., Singer, DE, Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, JL, Hankey, GJ, Piccini, JP, Becker, RC, Nessel, CC, Paolini, JF, Berkowitz, SD, Fox, KA u.c. (2011) Rivaroksabāns pret varfarīnu nevalvulārās priekškambaru fibrilācijas gadījumā. N. Engl. J. Med.,

365, 883-891. Pawlinski, R., Wang, JG, Owens, AP, Williams, J., Antoniak, S., Tencati, M., Luther, T., Rowley, JW, Low, EN, Weyrich, AS & Mackman, N. ( 2010) Hematopoētiskais un nehematopoētiskais šūnu audu faktors aktivizē koagulācijas kaskādi endotoksēmiskām pelēm. Blood, 116, 806-814. Posma, JJ, Grover, SP, Hisada, Y., Owens, AP, Antoniak, S., Spronk, HM & Mackman, N. (2019) Koagulācijas proteāžu un PAR (proteāzes aktivētie receptori) lomas iekaisuma peles modeļos slimības. Arteriosklera. Trombs. Vasc. Biol., 39, 13-24.

Robertson, L., Kesteven, P. & McCaslin, JE (2015) Orālie tiešie trombīna inhibitori vai perorālie Xa faktora inhibitori dziļo vēnu trombozes ārstēšanai. Cochrane datu bāzes sistēma. Rev.,

CD010956.

Rogero, MM & Calder, PC (2018) Aptaukošanās, iekaisums, nodevām līdzīgs receptors 4 un taukskābes. Uzturvielas, 10, 432.

Rothmeier, AS & Ruf, W. (2012) Protease-activated receptor 2 signaling in iekaisuma. Semin. Imūnpatols. , 34 , 133-149.

Samad, F. & Ruf, W. (2013) Iekaisums, aptaukošanās un tromboze. Blood, 122, 3415-3422.

Shrestha, C., Ito, T., Kawahara, K., Shrestha, B., Yamakuchi, M., Hashiguchi, T. & Maruyama, I. (2013) Piesātināto taukskābju palmitāts inducē histona H3 ekstracelulāro izdalīšanos: a iespējamais mehāniskais pamats augsta tauku satura diētas izraisītam iekaisumam un trombozei. Biochem. Biophys. Res. Commun., 437, 573-578. Sērensens, I., Susnik, N., Inhester, T., Degen, JL, Melk, A., Haller,

H. & Schmitt, R. (2011) Fibrinogēns, kas darbojas kā mitogēns tubulointersticiālajiem fibroblastiem, veicina nieru fibrozi. Kidney Int., 80, 1035-1044.

Sumi, A., Yamanaka-Hanada, N., Bai, F., Makino, T., Mizukami, H. & Ono, T. (2011) Roles of coagulation pathway and factor Xa in the progression of diabetic nephropathy in DB/ DB peles. Biol. Pharm. Bull., 34, 824-830.

Tanaka, M., Arai, H., Liu, N., Nogaki, F., Nomura, K., Kasuno, K., Oida, E., Kita, T. & Ono, T. (2005) Role of coagulation Xa faktors un proteāzes aktivētais receptors 2 cilvēka mezangiālo šūnu proliferācijā. Kidney Int., 67, 2123-2133.

Tricoci, P., Huang, Z., Held, C., Moliterno, DJ, Armstrong, PW, Van de Werf, F., White, HD, Aylward, PE, Wallentin, L., Chen, E., Lokhnygina, Y., Pei, J., Leonardi, S., Rorick, TL, Kilian, AM u.c. (2012) Trombīna receptoru antagonists vorapaksārs akūtu koronāro sindromu gadījumā. N. Engl. J. Med., 366, 20-33.

Vesey, DA, Cheung, CW, Kruger, WA, Poronnik, P., Gobe, G. & Johnson, DW (2005) Trombīns stimulē proinflammatoriskas un proliferatīvas reakcijas cilvēka proksimālo kanāliņu šūnu primārajās kultūrās. Kidney Int., 67, 1315-1329.

Vesey, DA, Suen, JY, Seow, V., Lohman, RJ, Liu, L., Gobe, GC, Johnson, DW & Fairlie, DP (2013) PAR2-izraisītas iekaisuma reakcijas cilvēka nieru kanāliņu epitēlija šūnas. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 304, F737-750.

Waasdorp, M., de Rooij, DM, Florquin, S., Duitman, J. & Spek, CA (2019) Proteāzes aktivētais receptors-1 veicina nieru bojājumus un intersticiālu fibrozi hroniskas obstruktīvas nefropātijas laikā. J. Cell. Mol. Med., 23, 1268-1279.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S. & Spek, CA (2016) Proteāzes aktivētu receptoru-1 deficīts aizsargā pret streptozotocīna izraisītu diabētisku nefropātiju pelēm. Sci. Rep., 6, 33030.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S., Spek, CA & Spek, AC (2017) Protease-activated receptor 2 in diabētiskā nefropātija: abpusēji griezīgs zobens. Am. J. Tulk. Rez., 9, 4512-4520.

Walford, G. & Loscalzo, J. (2003) Slāpekļa oksīds asinsvadu bioloģijā.

J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118.

Wang, CH, Li, F., Hiller, S., Kim, HS, Maeda, N., Smithies, O. & Takahashi, N. (2011a) Pieticīgs endotēlija NOS samazinājums pelēm, kas salīdzināms ar to, kas saistīts ar cilvēka NOS3 varianti pastiprina diabētisko nefropātiju. Proc. Natl. Akad.

Sci. ASV, 108, 2070-2075.

Van, H., Madhusudhan, T., Viņš, T., Hummel, B., Schmidt, S., Vinnikov, IA, Shahzad, K., Kashif, M., Muller-Krebs, S., Schwenger, V. , Bierhaus, A., Rudofsky, G., Nawroth, PP & Isermann, B. (2011b) Zema, bet ilgstoša koagulācijas aktivācija uzlabo glikozes izraisītu podocītu apoptozi: Leiden faktora V aizsargājoša iedarbība diabētiskās nefropātijas gadījumā. Blood, 117, 5231-5242.

Watanabe, M., Oe, Y., Sato, E., Sekimoto, A., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated receptor 2 pastiprina cisplatīna izraisītu nefrotoksicitāti. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 316, F654-F659.

Witkowski, M., Landmesser, U. & Rauch, U. (2016) Audu faktors kā saikne starp iekaisumu un koagulāciju. Trends Cardiovasc. Med., 26, 297-303.

Džans, J., Vans, J., Džans, R., Li, H., Hans, K., Vu, J., Vans, S., Guo, R., Vans, T., Li, L. un Liu, F. (2018) Seruma fibrinogēns prognozē diabētisku ESRD pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Diabetes Res. Clin. Prakse, 141, 1-9.

Zhang, Y., Xiao, HQ, Zeng, XT, Zuo, HX & Xu, YC (2015) Saistības starp endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes polimorfismiem un diabētiskās nefropātijas risku: atjaunināta metaanalīze. Ren. Neizdevās., 37, 312-326.

Zhao, HJ, Wang, S., Cheng, H., Zhang, MZ, Takahashi, T., Fogo, AB, Breyer, MD & Harris, RC (2006) Endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes deficīts izraisa paātrinātu nefropātiju diabēta pelēm. J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2664-2669.

Zhao, P., Metcalf, M. & Bunett, NW (2014) Proteāzes aktivēto receptoru neobjektīva signalizācija. Priekšpuse. Endokrinols. (Lozanna), 5, 67.