Cilvēka nabassaites mezenhimālo stromas šūnu vienreizējas un atkārtotas devas salīdzinājums polimikrobu sepses peles modelī
Jul 07, 2023
Kopsavilkums
Mezenhimālās stromas šūnas (MSC) uzlabo pirmsklīnisko sepsi un ar sepsi saistītu akūtu nieru bojājumu (SAAKI), bet vienas devas MSC klīniskie pētījumi nav norādījuši uz spēcīgu efektivitāti. Šajā pētījumā tika pētīta jauna MSC produkta (CD362-atlasīta cilvēka nabassaites MSC [hUC-MSC]) imūnmodulējošā iedarbība peļu endotoksēmijas un polimikrobiālās sepses modeļos. Sākotnēji peles saņēma intraperitoneālu (ip) lipopolisaharīdu (LPS), kam sekoja vienas hUC-MSC vai nesēja ip devas. Pēc tam pelēm tika veikta cecal liģēšana un punkcija (CLP), kam sekoja intravenozas (iv) hUC-MSC devas 4 vai 4 un 28 stundās. Analīzes ietvēra bioķīmisko rādītāju, iekaisuma mediatoru un AKI biomarķiera NGAL seruma/plazmas testus; peritoneālo makrofāgu (LPS) un intrarenālo imūnšūnu apakšpopulāciju (CLP) daudzkrāsu plūsmas citometrija un nieru histoloģija/imūnhistoķīmija (CLP). 72 stundas pēc LPS injekcijām hUC-MSC samazināja seruma iekaisuma mediatorus un peritoneālo makrofāgu M1 / M2 attiecību. Atkārtotas, bet ne atsevišķas hUC-MSC devas, kas tika ievadītas 48 stundas pēc CLP, izraisīja zemāku iekaisuma mediatoru koncentrāciju serumā, zemāku NGAL plazmā un ar sepsi saistīto intrarenālo T šūnu un mieloīdo šūnu apakšpopulāciju samazināšanos. Visu 48-h seruma/plazmas analītu hierarhiskā klasterizācijas analīze liecināja par atkārtotu devu hUC-MSC CLP dzīvnieku daļēju kopgrupēšanos ar fiktīvu grupu, bet neatklāja izteiktu atbildes reakciju uz terapiju. Tika secināts, ka ir nepieciešamas atkārtotas CD362-atlasītu hUC-MSC devas, lai modulētu sistēmiskus un lokālus imūnsistēmas/iekaisuma notikumus polimikrobu sepses un SA-AKI gadījumā. Individuālās atšķirības un vienas devas MSC ievadīšanas efekta trūkums CLP modelī atbilst novērojumiem, kas veikti līdz šim no agrīnās fāzes klīniskajiem pētījumiem.
Atslēgvārdi
Akūts nieru bojājums · Mezenhimālā stromas šūna · Reģeneratīvā medicīna · Sepsis · Iekaisumi · Šūnu terapija
Noklikšķiniet šeit, lai iegādātos Cistanche papildinājumu
Ievads
Sepsi raksturo dzīvībai bīstama orgānu disfunkcija, ko izraisa neregulēta saimnieka reakcija uz infekciju, ko izraisa baktēriju, sēnīšu, vīrusu un parazītu patogēni [1]. Katru gadu sepse skar gandrīz 50 miljonus cilvēku visā pasaulē, bieži izraisot smagas sistēmiskas sekas un orgānu bojājumus, tostarp akūtu nieru bojājumu (AKI), izraisot aptuveni 11 miljonus nāves gadījumu [2, 3]. Mezenhimālās stromas šūnas (MSC) ir multipotentas šūnas ar plašām imūnmodulējošām īpašībām, kuras var izolēt no dažādiem audiem [4]. Tagad ir labi atzīts, ka MSC piedāvā potenciālu slimību modulējošu terapiju sepsei un ar sepsi saistītai AKI (SA-AKI) [5, 6]. Vairāki neseni pētījumi, kuros izmantoti peļu un žurku cecal ligation un punkcija (CLP), lipopolisaharīdu (LPS) vai fekālo peritonīta modeļi, ir parādījuši, ka sistēmiska MSC ievadīšana var mazināt iekaisumu, novērst bakteriālu infekciju un uzlabot ievainoto audu atjaunošanos. sepsi [7–11], tostarp SA-AKI, [10, 12–15], modulējot līdzsvaru starp iekaisuma un pretiekaisuma stāvokļiem.
Nesen veikts pētījums ar veseliem pieaugušajiem apstiprināja, ka profilaktiska intravenoza (iv) ārstēšana ar 4 × 106 MSC/kg rada agrīnu imūnmodulējošu iedarbību uz saimniekorganisma reakciju uz LPS [16]. Turklāt alogēna MSC ievadīšana pacientiem ar septisku šoku (NCT01849237, NCT02421484 un NCT02328612) un ar sepsi saistītu akūtu respiratorā distresa sindromu (NCT01775774) parādīja labu drošību un panesamību 1. fāzes klīniskajos pētījumos [16–19]. Neskatoties uz šiem iepriecinošajiem rezultātiem, Galstjans et al. arī ziņoja, ka viena iv MSC deva nenovērsa nāvi no ar sepsi saistīta orgānu disfunkcijas, palielinot iespēju, ka, lai gūtu nozīmīgu klīnisku ieguvumu, var būt nepieciešamas papildu devas [17]. Nesen veikts nesepses 2. fāzes pētījums (NCT01602328), kurā atsevišķas alogēnas MSC devas tika ievadītas intravortical pacientiem ar sterilu AKI pēc kardiopulmonālās šuntēšanas operācijas, arī neuzrādīja labvēlīgu ietekmi uz orgānu disfunkciju un pacientu izdzīvošanu, neskatoties uz daudzsološo. pirmsklīnisko un 1. fāzes pētījumu rezultāti [20]. Tas, vai atkārtota dozēšana agrīnā sepses un citu akūtu iekaisuma sindromu laikā varētu pastiprināt vai paplašināt MSC slimību modulējošo iedarbību, joprojām ir salīdzinoši nepietiekami izpētīts pirmsklīniskajā un translācijas līmenī. Turklāt nepilnīgas zināšanas par darbības mehānismu, atbildes reakciju uz devu un optimālajiem klīniskajiem rādītājiem MSC ievadīšanai sepses gadījumā ierobežo iespēju plānot veiksmīgus pētījumus [5, 21, 22].
Pašreizējā pētījumā mēs veicām pirmsklīnisko izpēti par CD362-atlasīta cilvēka nabassaites MSC (hUC-MSC) pretiekaisuma iedarbību sepses peļu modeļos. Šis virsmas marķiera atlasītais hUC-MSC ir jauns terapeitiskais produkts, kas ir pierādījis efektivitāti bakteriālās pneimonijas un sepses žurku modeļos, ja to ievada agri pēc slimības sākuma [23, 24]. Kā klīniskas kvalitātes pētāmās zāles (IMP) hUC-MSC pašlaik tiek veikts I/II fāzes pētījums pacientiem ar vidēji smagu vai smagu akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS), ko izraisa COVID{11}} (NCT03042143) un vairākiem pacientiem. autoimūnas iekaisuma slimības (POLARISE). Mūsu mērķis bija demonstrēt vienas hUC-MSC devu pretiekaisuma potenciālu LPS un CLP izraisītas endotoksēmijas/polimikrobu sepses peļu modeļos [25, 26] un pēdējā gadījumā noteikt, vai hUC-MSC otrreiz ievadot agrīnā slimības gaita izraisīja lielāku vai biežāku labvēlīgu ietekmi uz sistēmisku iekaisumu un orgānu specifiskiem ievainojumiem, par ko liecina SA-AKI.
Cistanche tubulosa
Materiāli un metodes
1. Šūnas
Anti-CD362 plus atlasītie hUC-MSC tika kultivēti no ētiski iegūtiem cilvēka nabassaites audiem, kas iegūti no Tissue Solutions Ltd. (Glāzgova, Apvienotā Karaliste). CD362 plus hUC-MSC primārās izolācijas un ekspansijas kultūras tika veiktas, kā aprakstīts iepriekš [19, 23, 27]. Kriokonservēti flakoni (1 × 107 1 ml) ar anti-CD362 plus atlasīto hUC-MSC tika atkausēti un pārnesti 9 ml fosfātu buferšķīduma (PBS). Pēc dzīvu/mirušu analīzes, izmantojot tripānzilo krāsvielu vai automatizētu šūnu skaitītāju (NucleoCounter® NC-200™, Chemometec A/S, Dānija), nepieciešamais šūnu skaits tika granulēts, centrifugējot ar ātrumu 400 × g 5 minūtes un šūnas tika atkārtoti suspendētas 100 ul sterila fizioloģiskā šķīduma intraperitoneālai (ip) vai iv injekcijai.
2. Procedūras ar dzīvniekiem
Visas procedūras ar dzīvniekiem tika veiktas ar Barselonas Universitātes Dzīvnieku eksperimentu ētikas komitejas licenci (nr. 255/17) un Īrijas Veselības produktu regulatīvās iestādes atļauju (AE19125/P082 un AE19125/P066) un apstiprinātas. NUI Golvejas dzīvnieku kopšanas pētniecības ētikas komiteja. Visas procedūras tika veiktas licencētās dzīvnieku iestādēs NUI Golvejas un Barselonas Universitātē.
Endotoksēmijas LPS modelim tika izmantotas 10-12 nedēļu vecas C57BL/6 peļu tēviņš no Charles River Ltd., Kenta, Apvienotā Karaliste. Pelēm ip injicēja 5 ug/g LPS (LPS 0111:B4, kataloga nr. L2630, Sigma Aldrich, UK) 100 ul sterila fizioloģiskā šķīduma. Pētījuma laikā peles tika izmitinātas grupās pa 3-5 pelēm/būrī individuāli ventilējamos būros. 4 stundas pēc LPS injekcijām tika ievadītas atsevišķas ip injekcijas 2,5 × 105 hUC-MSC vai vienāda tilpuma nesēja (sterils sāls šķīdums). Dzīvnieki tika uzraudzīti ik pēc 4 stundām līdz pētījuma beigām, izmantojot briesmu punktu lapu un atbalsta pasākumus saskaņā ar iepriekš noteiktu protokolu. Humāna eitanāzija tika veikta noteiktajā eksperimenta beigu punktā vai agrāk, ja dzīvnieki pārsniedza iepriekš noteikto smaguma pakāpes slieksni. Eitanāzijas laikā peritoneālie eksudāti tika savākti plūsmas citometrijas analīzei, uzmanīgi ievelkot 5 ml sterila PBS vēderplēves dobumā un no tā.
Cecal ligation un punkcija (CLP) tika veikta {{0}} nedēļu vecām, vīriešu kārtas C57BL/6 pelēm (Charles River Ltd., Apvienotā Karaliste). Peles saņēma buprenorfīnu {{1{{2{23}}}}},1 mg/kg (Richter Pharma AG, Austrija) subkutāni 25-30 min pirms procedūras un tika anestēzētas ar 1.{{8} }} procenti izoflurāna (ar O2 plūsmu 0,5 L/min) NUI Galway vai ar Anesketin (100 mg/mL; Dechra Veterinary Products SLU, Spānija) un Rampun (20 mg/mL; Bayer, Vācija) Barselonas Universitātē. Vēdera lejasdaļa tika noskūta un notīrīta ar 4% hlorheksidīna vai povidona-joda un iegriezta 1 cm vertikāli gar viduslīniju. Cecum tika eksternalizēta un distālā 50 procenti tika ligatēti, izmantojot 4.0- 6.0 M šuves. Cekāls materiāls tika atbrīvots ar caurduršanu ar 21-mēra adatu, un tika izvadīts fekāliju piliens, pirms cecum tika atjaunots vēderplēves dobumā un aizvērts muskuļi un āda. Ar fiktīvu operāciju pelēm tika veikta identiska procedūra, ieskaitot vēderplēves atvēršanu un zarnu atsegšanu, bet bez aklās zarnas nosiešanas un perforācijas. Peles saņēma 0,5 ml Gelofusine (Braun Melsungen AG, Vācija) ip instilācijas veidā pirms brūces aizvēršanas. Pēcoperācijas atbalsts sastāvēja no buprenorfīna, kas tika atšķaidīts subkutāni (sc) ik pēc 8-12 h līdz iepriekš noteiktiem beigu punktiem (48 vai 72 h atsevišķiem eksperimentiem). 1 × 106 hUC-MSC vai līdzvērtīga tilpuma nesēja (sterils sāls šķīdums) ievadīšana tika veikta iv caur astes vēnu 4 stundas vai 4 un 28 stundas pēc CLP. Bieža uzraudzība un atbalsts tika veikts saskaņā ar ētiski apstiprinātu protokolu. Humāna eitanāzija tika veikta noteiktajā eksperimenta beigu punktā vai agrāk, ja dzīvnieki pārsniedza iepriekš noteiktu smaguma pakāpes slieksni.
Šūnu devas diviem pētījumā izmantotajiem dzīvnieku modeļiem tika izvēlētas, pamatojoties uz iepriekšējiem ziņojumiem par cilvēka MSC pretiekaisuma iedarbību līdzīgos modeļos [9, 13, 14, 28, 29]. Grupu lielumi LPS pētījumam tika izvēlēti empīriski, pamatojoties uz attiecīgiem iepriekšējiem ziņojumiem par šo modeli [30, 31]. Grupu lielumi CLP pētījumam tika noteikti primārajam NGAL iznākumam plazmā 24 stundas pēc operācijas. Izmantojot izmēģinājuma eksperimenta datus, tika aprēķināts 9 dzīvnieku izlases lielums katrā grupā, lai nodrošinātu 90% jaudu, pieņemot 5% nozīmīguma līmeni un divpusēju testu (http://www.3rs-reduction.co.uk/html). /6__power_un_sample_size.html). Lai atlasītu galīgo grupas lielumu n=10, tika piemērots paredzamais nodiluma rādītājs 10 procentu apmērā.
Cistanche ekstrakts
3. Asins paraugu ņemšana un audu iegūšana
Venozās asins paraugi ar maksimālo tilpumu 20 μL tika periodiski ņemti no astes un sejas vēnām, izmantojot aseptisku metodi, izmantojot 25-21 izmēra adatas, un savākti heparīnu (VWR International, Dublina, Īrija) saturošās mēģenēs. Eitanāzijas laikā ar sirds punkciju tika paņemts gala asins paraugs. Serums tika savākts mikromēģenēs ar seruma želeju un recēšanas aktivatoru (Sarstedt, Wexford, Īrija). Plazmas un seruma paraugi tika sagatavoti, centrifugējot ar ātrumu 10, 000 × g 10 minūtes. Seruma paraugus uzglabāja -80 grādu temperatūrā un pēc tam NationWide Laboratories (Lancashire, UK) analizēja bioķīmiskos parametrus. Liesa, plaušas, nieres un aknas tika izgrieztas tūlīt pēc eitanāzijas.
4. Imūntesti
Ar plazmas neitrofilu želatināzi saistītā lipokalīna (NGAL) koncentrācija tika kvantitatīvi noteikta, izmantojot peles Lipocalin-2/NGAL Duo-Set ELISA izstrādes komplektu (R&D Systems, Mineapolisa, MI, ASV) saskaņā ar ražotāja ieteikto protokolu (sīkāka informācija sadaļā Papildu metodes ). Citokīnu un ķemokīnu daudzkārtējai kvantitatīvai noteikšanai serumā tika izmantots Bio-Plex Pro peles citokīnu standarta 23-plex tests (Bio-Rad, Accuscience) saskaņā ar ražotāja norādījumiem. Paraugi tika analizēti ar Bioplex 200 multiplekso ELISA sistēmu (BioRad, Accuscience).
5. Nieru audu sekciju puskvantitatīvā vērtēšana
Iekrāsotās nieres sekcijas tika analizētas aklā veidā ar gaismas mikroskopiju ar 40x palielinājumu, izmantojot Olympus BX43 spilgta lauka mikroskopu (Olympus, Center Valley, PA) un ar IS TCapture programmatūru (Tucsen Photonics Co., Fujian, Ķīna). Katrai nierei tika fiksēti divdesmit nepārklājoši iekrāsotas sekcijas lauki, un akls novērotājs pozitīvi iekrāsoto laukumu novērtēja (A) cauruļveida dilatācijas, ģipša un nekrozes (PAS) un (B) NGAL ekspresijas noteikšanai [32] Vērtēšana tika veikta pēc 0-4 daļēji kvantitatīvās vērtēšanas skalas (sīkāka informācija papildu metodēs). Katrai nierei tika aprēķināti vidējie rādītāji, un galīgie rezultāti tika izteikti kā grupas vidējie ± SD.
Cistanche pulveris
Diskusija
Sepse un tās biežā komplikācija SA-AKI ir lielas sabiedrības veselības problēmas, jo joprojām trūkst efektīvas ārstēšanas un neapmierinoši rezultāti no vēlīnās stadijas klīniskajiem pētījumiem [2, 3]. Vairākos nesenos pirmsklīniskajos pētījumos ir ziņots par rezultātiem, kas liecina, ka dažādu avotu MSC un to produkti pozitīvi ietekmē slimības smagumu un izdzīvošanu sepses un AKI modeļos [7, 8, 11–15]. Neskatoties uz to, MSC klīniskie ieguvumi sepses un SA-AKI gadījumā joprojām nav pierādīti, jo ir pieejami tikai ierobežoti dati par cilvēkiem [5]. Līdz šim klīniskajos pētījumos ir dokumentēts, ka vienas devas iv MSC infūzija LPS ievadīšanas, sepses un ARDS apstākļos ir droša un iespējama [16–19], taču tā acīmredzami nesamazina nāvi no ar sepsi saistītas orgānu mazspējas [17]. . Šajā pētījumā mēs salīdzinājām atsevišķa cilvēka MSC terapeitiskā produkta (CD362- atlasītā hUC-MSC) vienas un dubultās devas iv ievadīšanas ietekmi polimikrobiālās sepses peles CLP modelī. Sākotnēji, ievērojot nesen ziņotos rezultātus par šo pašu MSC produktu bakteriālās pneimonijas un sepses žurku modeļos [23, 24], mēs apstiprinājām hUC-MSC agrīnas ievadīšanas iespēju, lai modulētu LPS izraisītu sistēmisku iekaisumu pelēm. Tomēr polimikrobiālās sepses peles CLP modelī mūsu rezultāti liecināja, ka atsevišķas hUC-MSC devas, kas tika ievadītas iv 4 stundas pēc fekālo peritonīta indukcijas, nepārprotami labvēlīgi ietekmēja sistēmisku iekaisumu vai orgānu specifisku (nieru) audu bojājumu. Turpretim hUC-MSC otrās iv devas ievadīšana 24 stundas vēlāk izraisīja vairākus signālus par iekaisuma un nieru bojājumu mazināšanu 48 stundas pēc sepses sākuma. Neskatoties uz to, ieguvums dzīvildzei, lietojot dubultu devu, netika pierādīts. Mūsu rezultāti uzsver, cik svarīgi ir veikt MSC terapeitisko produktu in vivo pētījumus vairākos modeļos un ziņot gan par pozitīviem, gan negatīviem pirmsklīniskajiem rezultātiem, lai labāk informētu par klīnisko tulkojumu un izmēģinājumu plānošanu. Kopumā mūsu rezultāti sniedz arī pierādījumus tam, ka sepses pētījumos ir ierobežots vai nepastāvošs ieguvums no agrīnas, vienas devas pretiekaisuma MSC produktu lietošanas shēmām, ko var vismaz daļēji pārvarēt ar atkārtotu devu.
Peles LPS modelī viena, agrīna hUCMSC deva modulēja gan iedzimto, gan adaptīvo iekaisuma mediatoru sistēmiskos līmeņus vismaz 72 stundas, lai gan bez acīmredzamas ietekmes uz smaguma rādītājiem un izdzīvošanu. Peritoneālo makrofāgu fenotipiskā analīze sniedza pierādījumus tam, ka hUC-MSC ievadīšana bija saistīta ar paredzamu lokālu imūnmodulējošu efektu – makrofāgu novirzīšanos uz M2 polarizāciju, kas ir saistīta ar iekaisuma ievainojumu izzušanu un audu atjaunošanās veicināšanu [29, 35] un Visticamāk, to veicina MSC savstarpēja saruna ar rezidentu mieloīdām šūnām [36]. Patiešām, jaunākie pētījumi ir ziņojuši, ka MSC terapeitiskā imūnmodulācija sepses gadījumā var būt atkarīga no to fagocitozes, ko veic mieloīdās šūnas (mononukleārie fagocīti), kuras pēc tam tiek alternatīvi aktivētas, kā rezultātā veidojas IL-10 un citi parakrīna anti- iekaisuma mediatori [7, 27, 37]. Lai gan būtu bijis interesanti noteikt, vai šādas imūnmodulācijas priekšrocības pastiprina atkārtotas hUC-MSC devas pēc LPS ievadīšanas, mēs uzskatījām, ka eksperimentālam modelim, kas labāk atspoguļotu sepses attīstību, būtu lielāka klīniska nozīme. Tādējādi, apstiprinot hUC-MSC bioloģisko aktivitāti pelēm, izmantojot LPS ievadīšanu, peles CLP modelis tika izmantots, lai raksturotu pretiekaisuma iedarbību, kas saistīta ar atkārtotu hUC-MSC dozēšanu un nierēm raksturīgās iedarbības kvantitatīvo noteikšanu polimikrobu sepses gadījumā. un SA-AKI. Mūsu rokās šis modelis bija saistīts ar vidēji smagu sepsi (aptuveni 70 procenti, 50 procenti un 40 procenti izdzīvošanas attiecīgi 48, 96 un 168 stundās neārstētiem dzīvniekiem) bez atklātas aknu un nieru mazspējas. Mūsu novērojumi par modeli, tostarp mirstības rādītāji un seruma aknu parametru un albumīna tendences, atbilst ļoti visaptverošajam peles CLP profilam, par ko ziņoja Li et al. [38], kas arī dokumentē samazinātu ķermeņa temperatūru, asinsspiedienu un sirdsdarbības ātrumu pirmajās 48 stundās pēc CLP. Interesanti, ka Li et al. dokumentēts paaugstināts kreatinīna līmenis serumā un urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs 8 un 16 stundas pēc CLP, to rezultāti liecina, ka šie nieru funkcionālie biomarķieri bija samazinājušies līdz normālam (vai zem normas) līmenim par 48 stundām, iespējams, atspoguļojot izmainītā metabolisma/muskuļu masas ietekmi uz šie biomarķieri, modelim attīstoties [38]. Atbilstoši tam seruma / plazmas un nieru audu analīze 48 stundās liecināja par nozīmīgu sistēmisku iekaisumu un nieru bojājumu reakciju bez acīmredzamiem išēmisku bojājumu / nekrozes pierādījumiem. Šīs pēdējās analīzes sniedza skaidrākos pierādījumus par dubultās devas hUCMSC režīma modulējošo ietekmi uz polimikrobiālās sepses smagumu, salīdzinot ar vienas devas ievadīšanu, kas, atšķirībā no rezultātiem, kas nesen tika ziņots žurku CLP modelī [24], nebija atšķirami. no ar fizioloģisko šķīdumu apstrādātās CLP grupas visos pārbaudītajos rādītājos. Konkrēti, klīniski nozīmīgais AKI biomarķieris NGAL izrādījās vērtīgs sepses smaguma un ārstēšanas efekta diskriminators šajā modelī un var būt nozīmīgs biomarķieris turpmākajos klīniskajos pētījumos par šūnu terapiju sepses un SA-AKI gadījumā [33, 39 ].
Mūsu rezultāti par iv MSC ietekmi uz izdzīvošanu mazo sepses dzīvnieku modeļos ir pretstatā dažiem citiem ziņojumiem [28, 40], bet jo īpaši tie atbilst novērotajai alogēnu MSC ietekmei cilvēku klīniskajos pētījumos [5, 16– 18, 41]. Šajā sakarā mēs vēlamies uzsvērt iespējamo publicēšanas aizspriedumu lomu, jo īpaši selektīvu rezultātu publicēšanu, kas atspoguļo pozitīvu ietekmi, kā svarīgu virzītājspēku nereālām cerībām attiecībā uz vienas devas MSC shēmu un citu progresīvu terapiju efektivitāti klīniskās agrīnās stadijās. tulkojums [42]. Patiešām, Sun et al., nesenā metaanalīzē par 29 pētījumiem ar dzīvniekiem par MSC terapijas efektivitāti sepses gadījumā, šajos pirmsklīniskajos ziņojumos atklāja nozīmīgu publikāciju novirzi un skaidrības trūkumu par optimālo šūnu devu [43]. Neskatoties uz to, mēs ziņojam arī par atšķirīgiem pozitīviem atklājumiem, kas var palīdzēt sasniegt UC-MSC translācijas mērķus sepses vai citu sistēmisku un orgānu specifisku iekaisuma slimību, piemēram, AKI, aknu vai elpošanas ceļu slimību gadījumā. Abos modeļos šīs molekulārās izmaiņas norāda uz sarežģītu hUC-MSC mijiedarbību ar Th1 un Th2 imūnreakciju. Šādai ietekmei uz T-efektoru šūnu aktivāciju un T-helpera fenotipa līdzsvaru var būt galvenā loma sepses akūtās fāzes modulācijā, jo nekritiska, neregulēta imūno efektoru aktivācija, kā rezultātā augsts cirkulējošo citokīnu līmenis veicina vairāku orgānu mazspēju [44] un T-šūnu gadījumā var sekot plaši izplatīta apoptoze un sekojoši imūndeficīti [45]. Ir arī pierādīts, ka MSC ievadīšana var samazināt lokalizētu audu iekaisumu, regulējot citokīnu homeostāzi un samazinot imūno šūnu pārvietošanos orgānos [44]. Saskaņā ar to mūsu kvantitatīvā analīze par virkni intrarenālo imūnšūnu populāciju 48 stundas pēc CLP izraisītas sepses atklāja sepses izraisītus trūkumus, kas ietekmē gan iedzimtos, gan adaptīvos efektorus, tostarp dubultnegatīvo T šūnu zudumu, par ko nesen ziņots. lai ātri reaģētu uz AKI [46]. Konkrēti, ar dubultu, bet ne vienu devu hUC-MSC ārstētiem dzīvniekiem bija pierādījumi par intrarenālo imūnšūnu samazināšanos. Tā kā līdzīgas tendences tika novērotas arī plaušās un liesā, mūsu rezultāti liecina par iespējamu atkārtotu MSC iv dozēšanu, lai kopumā atvieglotu imūno šūnu samazināšanos no ne-limfoīdiem un limfoīdiem orgāniem – sepses aspektu, kas ir saistīts ar turpmāko mirstību. sekundārā infekcija [47, 48]. Pamatojoties uz papildu novērojumiem par palielinātu šūnu nāvi intrarenālo CD45 plus šūnu vidū neapstrādātiem CLP dzīvniekiem, ir ticams, ka tas atspoguļo hUC-MSC tiešo vai netiešo ietekmi uz mitohondriju disfunkcijas un pro-apoptotisko signālu samazināšanu [49–51]. Tomēr būs nepieciešami mērķtiecīgāki eksperimenti, lai pilnībā noskaidrotu mehānismus, ar kuriem sistēmiskā MSC ievadīšana saglabā mieloīdo un / vai limfoīdo šūnu skaitu sepses gadījumā un lai noteiktu, vai tos var izmantot terapeitiski.
Cistanche kapsulas
Ņemot vērā raksturīgo mainīgumu, mēs un citi novērojam ar individuāliem rezultātiem peles CLP modelim, mēs izvirzījām hipotēzi, ka kvantitatīvo rādījumu hierarhiskā klasterizācijas analīze virknei cirkulējošo ar iekaisumu saistītu mediatoru pēc 48 stundām palīdzētu labāk definēt atšķirīgu "reaģētāja parakstu". ar MSC ārstētiem dzīvniekiem. Lai gan 60 procenti no dubultdevu grupām apvienojās tādā veidā, kas tos atdalīja no lielākās daļas vienreizējas devas un neārstētu grupu un bija tuvāk fiktīvai grupai, nevarēja noteikt ļoti skaidru slimības modulācijas daudzu analītu profilu. Galveno komponentu analīzes (PCA) pieeja deva līdzīgu secinājumu (dati nav parādīti). Jāatzīst, ka datus par dzīvniekiem, kuri nespēja izdzīvot līdz 48 stundām, iegūt nevarēja, un ir iespējams, ka analīzes vienā vai vairākos agrākos laika punktos varētu nodrošināt atšķirīgāku reaģētāju/neatbildētāju atdalīšanu. Neskatoties uz to, šī analīze uzsver starpindividuālo variāciju sarežģītību, kas raksturīga sepses un šūnu terapijas dzīvnieku modeļiem, pat ja tiek pievērsta liela uzmanība labas eksperimentālās plānošanas principiem [52, 53], un kas atspoguļo līdzīgas problēmas, ar kurām saskaras klīniskā pielietošana. jaunas sepses terapijas [18, 20, 41, 54, 55].
Jāatzīst daži pētījuma ierobežojumi. Pirmkārt, mēs esam koncentrējušies uz CD{0}}izvēlēto hUC-MSC ietekmes in vivo izpēti, jo šim šūnu produktam tiek veikti klīniskie pētījumi par citām iekaisuma izraisītām slimībām, tostarp ar COVID-19-saistītām ARDS. Šis pētījuma plāns neļāva gūt plašāku ieskatu par šūnu produkta salīdzinošo iedarbību sepses un SA-AKI gadījumā, kas pārbaudīta ar neizvēlēto hUC-MSC vai ar MSC, kas iegūts no kaulu smadzenēm vai citiem audiem. Otrkārt, tā kā izmantotās šūnu devas tika izvēlētas, pamatojoties uz iepriekšējiem pētījumiem par cilvēka MSC pretiekaisuma iedarbību ar pelēm, nav iespējams noteikt, vai lielāka vai mazāka šūnu skaita vairākkārtēja ievadīšana sniedz lielāku labumu. Visbeidzot, tā kā grupu lielumi CLP modeļa eksperimentiem tika izmantoti, lai risinātu hUC-MSC ietekmi uz sepses/SA-AKI smaguma pakāpes sistēmisku iekaisuma biomarķieri, iespējams, ka lielākiem grupu izmēriem būtu skaidrāk definēta atkārtotu devu ietekme uz izdzīvošanu. Lai gan šie jautājumi vēl vairāk uzsver nepieciešamību pēc secīgiem pirmsklīniskiem eksperimentiem, kas pēc iespējas cieši atbilst galvenajiem parametriem, kas nepieciešami optimālai klīnisko pētījumu plānošanai, šeit sniegtie rezultāti apstiprina nepārtrauktu koncentrēšanos uz daudzu devu pretiekaisuma MSC shēmām sepses un SA-AKI.
Atsauces
1. Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M., Bellomo, R., Bernard, GR, Chiche, JD, Coopersmith, CM, Hotchkiss , RS, Levy, MM, Marshall, JC, Martin, GS, Opal, SM, Rubenfeld, GD, van der Poll, T., Vincent, JL un Angus, DC (2016). Trešā starptautiskā vienprātības definīcija sepsei un septiskajam šokam (sepse-3). The Journal of the American Medical Association, 315(8), 801–810. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287
2. Hoste, EA, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honore, PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, AM, Lavrentieva, A., Mehta, RL, Palevsky, P., Roessler, E., Ronco, C., et al. (2015). Akūtu nieru bojājumu epidemioloģija kritiski slimiem pacientiem: daudznacionālais AKI-EPI pētījums. Intensive Care Medicine, 41(8), 1411–1423. https://doi.org/ 10.1007/s{10}}
3. Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR, Colombara, DV, Ikuta, KS, Kissoon, N., Finfer, S., Fleischmann-Struzek, C ., Machado, FR, Reinhart, KK, Rowan, K., Seymour, CW, Watson, RS, West, TE, Marinho, F., Hay, SI u.c. (2020). Globālā, reģionālā un valsts mēroga sepses sastopamība un mirstība, 1990-2017: globālā slimību sloga pētījuma analīze. Lancet, 395(10219), 200–211. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7
4. Arutyunyan, I., Elchaninov, A., Makarov, A., & Fatkhudinov, T. (2016). Nabassaite kā perspektīvs avots uz mezenhimālo cilmes šūnu balstītai terapijai. Stem Cells International, 2016, 6901286. https://doi.org/10.1155/2016/6901286
5. Fazekas, B., & Grifn, MD (2020). Uz mezenhimālām stromas šūnām balstītas terapijas akūtu nieru bojājumu gadījumā: progress pēdējā desmitgadē. Kidney International, 97(6), 1130–1140. https://doi.org/10. 1016/j.kint.2019.12.019
6. Hickson, LJ, Herrmann, SM, McNicholas, BA un Grifn, MD (2021). Progress ceļā uz mezenhimālo stromas šūnu un citu slimību modulējošu reģeneratīvo terapiju klīnisko pielietojumu: piemēri no nefroloģijas jomas. Nieres360, 2(3), 542–557. https://doi.org/10.34067/kid.0005692020
7. Weiss, ARR, Lee, O., Eggenhofer, E., Geissler, E., Korevaar, SS, Soeder, Y., Schlitt, HJ, Geissler, EK, Hoogduijn, MJ un Dahlke, MH (2020). Siltuma inaktivēta, sekrēcijas deficīta msc un metaboliski aktīvā msc diferenciālā ietekme sepses un alogēnas sirds transplantācijas gadījumā. Cilmes šūnas, 38(6), 797–807. https://doi.org/10.1002/stem.3165
8. Jerkics, M., Gagnon, S., Rabani, R., Ward-Able, T., Masterson, C., Otulakowski, G., Curley, GF, Marshall, J., Kavanagh, BP un Lafey, JG (2020). Cilvēka nabassaites mezenhimālās stromas šūnas daļēji vājina sistēmisko sepsi, pastiprinot peritoneālo makrofāgu baktēriju iznīcināšanu ar hēma oksigenāzes -1 indukciju žurkām. Anestezioloģija, 132(1), 140–154. https://doi.org/10.1097/ ALN.0000000000003018
9. Wu, KH, Wu, HP, Chao, WR, Lo, WY, Tseng, PC, Lee, CJ, Peng, CT, Lee, MS un Chao, YH (2016). Maksas līdzīgo receptoru 4 signālu laikrindu ekspresija septiskām pelēm, kas apstrādātas ar mezenhimālām cilmes šūnām. Šoks, 45(6), 634–640. https://doi. org/10.1097/SHK.0000000000000546
10. Chang, CL, Leu, S., Sung, HC, Zhen, YY, Cho, CL, Chen, A., Tsai, TH, Chung, SY, Chai, HT, Sun, CK, Yen, CH un Yip , HK (2012). Apoptotisko tauku iegūto mezenhimālo cilmes šūnu ietekme uz orgānu bojājumu mazināšanu un mirstības samazināšanu žurku sepses sindromā, ko izraisa cecal punkcija un ligēšana. Journal of Translational Medicine, 10, 244. https://doi. org/10.1186/1479-5876-10-244
11. Hall, SR, Tsoyi, K., Ith, B., Padera Jr., RF, Lederer, JA, Wang, Z., Liu, X., & Perrella, MA (2013). Mezenhimālās stromas šūnas uzlabo izdzīvošanu sepses laikā, ja nav hēma oksigenāzes-1: neitrofilu nozīme. Cilmes šūnas, 31(2), 397–407. https://doi.org/10.1002/stem.1270
12. Zhang, G., Zou, X., Huang, Y., Wang, F., Miao, S., Liu, G., Chen, M., & Zhu, Y. (2016). No mezenhimālajām stromas šūnām iegūtās ekstracelulārās pūslīši aizsargā pret akūtu nieru bojājumu, izmantojot antioksidāciju, uzlabojot nrf2/are aktivāciju žurkām. Nieru un asinsspiediena pētījumi, 41(2), 119–128. https://doi.org/10. 1159/000443413
13. Luo, CJ, Zhang, FJ, Zhang, L., Geng, YQ, Li, QG, Hong, Q., Fu, B., Zhu, F., Cui, SY, Feng, Z., Sun, XF un Chen, XM (2014). Mezenhimālās cilmes šūnas uzlabo ar sepsi saistītu akūtu nieru bojājumu pelēm. Šoks, 41(2), 123–129. https://doi. org/10.1097/SHK.0000000000000080
14. Condor, JM, Rodrigues, CE, Sousa Moreira, R., Canale, D., Volpini, RA, Shimizu, MH, Camara, NO, Noronha Ide, L., & Andrade, L. (2016). Ārstēšana ar cilvēka Vartona želejā iegūtajām mezenhimālajām cilmes šūnām mazina sepses izraisītu nieru bojājumu, aknu bojājumu un endotēlija disfunkciju. Stem Cells Translational Medicine, 5(8), 1048–1057. https://doi.org/10.5966/sctm. 2015-0138
15. Zullo, JA, Nadel, EP, Rabadi, MM, Baskind, MJ, Rajdev, MA, Demaree, CM, Vasko, R., Chugh, SS, Lamba, R., Goligorsky, MS un Ratliff, BB (2015) ). Hidrogelko iegulto endotēlija cilmes šūnu un mezenhimālo cilmes šūnu sekrēcija instruē makrofāgu polarizāciju endotoksēmijas gadījumā. Stem Cells Translational Medicine, 4(7), 852–861. https://doi.org/10. 5966/sctm.{8}}
16. Perlee, D., van Vught, LA, Scicluna, BP, Maag, A., Lutter, R., Kemper, EM, van 't Veer, C., Punchard, MA, Gonzalez, J., Richard, MP , Dalemans, W., Lombardo, E., de Vos, AF un van der Poll, T. (2018). Cilvēka tauku mezenhimālo cilmes šūnu intravenoza infūzija maina saimniekorganisma reakciju uz lipopolisaharīdu cilvēkiem: randomizēts, vienmaskēts, paralēlu grupu, placebo kontrolēts pētījums. Cilmes šūnas, 36(11), 1778–1788. https://doi.org/10.1002/stem.2891
17. Genādijs Galstjans, PM, Parovichnikova, E., Kuzmina, L., Troitskaya, V., Gemdzhian, E., & Savchenko, V. (2018). Viena centra izmēģinājuma randomizētā Krievijas klīniskā pētījuma rezultāti par mezenhimālajām stromas šūnām smagi neitropēniskiem pacientiem ar septisku šoku (RUMCESS). International Journal Blood Research and Disorders, 5(1), 33. https://doi.org/10.23937/2469-5696/1410033
18. McIntyre, LA, Stjuarts, DJ, Mei, SHJ, Courtman, D., Watpool, I., Granton, J., Marshall, J., Dos Santos, C., Walley, KR, Winston, BW, Schlosser, K., Fergusons, DA, un Kanādas kritiskās aprūpes izmēģinājumu grupa un Kanādas kritiskās aprūpes translācijas bioloģijas grupa. (2018). Šūnu imūnterapija septiskajam šokam. I fāzes klīniskais pētījums. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 197(3), 337–347. https://doi.org/10. 1164/rccm.{8}}OC
19. Matthay, MA, Calfee, CS, Zhuo, H., Thompson, BT, Wilson, JG, Levitt, JE, Rogers, AJ, Gotts, JE, Wiener-Kronish, JP, Bajwa, EK, Donahoe, MP, McVerry , BJ, Ortiz, LA, Exline, M., Christman, JW, Abbott, J., Delucchi, KL, Caballero, L., McMillan, M. u.c. (2019). Ārstēšana ar alogēnām mezenhimālām stromas šūnām vidēji smaga vai smaga akūta respiratorā distresa sindroma gadījumā (START pētījums): randomizēts 2.a fāzes drošības pētījums. The Lancet Respiratory Medicine, 7(2), 154–162. https://doi.org/10. 1016/S2213-2600(18)30418-1
20. Swaminathan, M., Staford-Smith, M., Chertow, GM, Warnock, DG, Paragamian, V., Brenner, RM, Lellouche, F., FoxRobichaud, A., Atta, MG, Melby, S., Mehta, RL, Wald, R., Verma, S., Mazer, CD, & Investigators, A.-A. (2018). Alogēnās mezenhimālās cilmes šūnas AKI ārstēšanai pēc sirds operācijas. Journal of the American Society of Nephrology, 29(1), 260–267. https://doi.org/10.1681/ASN.2016101150
21. Gotts, JE un Matthay, MA (2018). Šūnu terapija sepses gadījumā. Soli tuvāk. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 197(3), 280–281. https://doi.org/10.1164/rccm. 201710-2068ED
22. Griffin, MD un Swaminathan, S. (2020). Redakcija: Inovatīvi bioloģiskie līdzekļi un zāles nieru iekaisuma apkarošanai. Frontiers in Pharmacology, 11, 38. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00038
23. Horie, S., Masterson, C., Brady, J., Loftus, P., Horan, E., O'Flynn, L., Eliman, S., Barry, F., O'Brien, T. , Lafey, JG un O'Toole, D. (2020). No nabassaites iegūtas CD362( plus ) mezenhimālās stromas šūnas e. coli pneimonija: devas režīma, pasāžas, kriokonservācijas un antibiotiku terapijas ietekme. Stem Cell Research & Therapy, 11(1), 116. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01624-8
24. Gonzalez, H., Keane, C., Masterson, CH, Horie, S., Elliman, SJ, Higgins, BD, Scully, M., Lafey, JG un O'Toole, D. (2020). No nabassaites iegūtās CD362 (plus) mezenhimālās stromas šūnas mazina polimikrobiālo sepsi, ko izraisa aklās zarnas nosiešana un punkcija. International Journal of Molecular Sciences, 21(21). https://doi.org/10.3390/ijms21218270
25. Lewis, AJ, Seymour, CW un Rosengart, MR (2016). Pašreizējie sepses peļu modeļi. Surgical Infections, 17(4), 385–393. https://doi.org/10.1089/sur.2016.021
26. Remick, DG, & Ward, PA (2005). Endotoksīnu modeļu novērtējums sepses izpētei. Šoks, 24 (1. papildinājums), 7.–11. https:// doi.org/10.1097/01.shk.0000191384.34066.85
27. de Witte, SFH, Luk, F., Sierra Parraga, JM, Gargesha, M., Merino, A., Korevaar, SS, Shankar, AS, O'Flynn, L., Eliman, SJ, Roy, D. , Betjes, MGH, Newsome, PN, Baan, CC un Hoogduijn, MJ (2018). Terapeitisko mezenhimālo stromas šūnu (MSC) imūnmodulāciju izraisa monocītu šūnu msc fagocitoze. Cilmes šūnas, 36(4), 602–615. https://doi.org/10.1002/stem.2779
28. Zhao, X., Liu, D., Gong, W., Zhao, G., Liu, L., Yang, L., & Hou, Y. (2014). Maksai līdzīgie receptoru 3 ligandi poli(I:C) uzlabo imūnsupresīvo funkciju un mezenhimālo cilmes šūnu terapeitisko iedarbību uz sepsi, inhibējot mir-143. Cilmes šūnas, 32(2), 521–533. https://doi.org/10.1002/stem.1543
29. Nemeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., Robey, PG, Leelahavanichkul, K., Koller, BH, Brown, JM, Hu, X., Jelineks, I., Star, RA, & Mezey, E. (2009). Kaulu smadzeņu stromas šūnas vājina sepsi, izmantojot no prostaglandīna E(2) atkarīgu saimnieka makrofāgu pārprogrammēšanu, lai palielinātu to interleikīna-10 veidošanos. Dabas medicīna, 15(1), 42–49. https://doi.org/10.1038/nm.1905
30. Fletcher, AL, Elman, JS, Astarita, J., Murray, R., Saeidi, N., D'Rozario, J., Knoblich, K., Brown, FD, Schildberg, FA, Nieves, JM, Heng , TS, Boyd, RL, Turley, SJ un Parekkadan, B. (2014). Limfmezglu fibroblastisko retikulāro šūnu transplantācijas uzrāda spēcīgu terapeitisko efektivitāti peļu sepses gadījumā ar augstu mirstības līmeni. Science Translational Medicine, 6(249), 249ra109. https:// doi.org/10.1126/scitranslmed.3009377
31. Gonzalez-Rey, E., Anderson, P., Gonzalez, MA, Rico, L., Buscher, D., & Delgado, M. (2009). Pieauguša cilvēka cilmes šūnas, kas iegūtas no taukaudiem, aizsargā pret eksperimentālo kolītu un sepsi. Gut, 58(7), 929–939. https://doi.org/10.1136/gut.2008. 168534
32. Kaucsar, T., Godo, M., Revesz, C., Kovacs, M., Mocsai, A., Kiss, N., Albert, M., Krenacs, T., Szenasi, G., & Hamar, P. (2016). Ar urīna / plazmas neitrofilu želatināzi saistītā lipokalīna attiecība ir jutīgs un specifisks subklīnisku akūtu nieru bojājumu marķieris pelēm. PLoS One, 11(1), e0148043. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0148043
33. Park, HK, Kim, S., Lee, S.-S., Kim, H.-J., Ahn, H.-S., Song, JY, Um, T.-H., Cho, C .-R., Jung, H., Koo, H.-K., Sim, YS, Song, J.-U., & Park, J.-H. (2015). Vai plazmas NGAL palīdz prognozēt akūtu nieru bojājumu sepses pacientiem?: sistemātisks pārskats un metaanalīze. European Respiratory Journal, 46 (pielikums 59), PA2148. https://doi.org/10.1183/13993003.congr ess-2015.PA2148
34. Koeze, J., van der Horst, ICC, Keus, F., Wiersema, R., Dieperink, W., Kootstra-Ros, JE, Zijlstra, JG, & van Meurs, M. (2020). Ar plazmas neitrofilu želatināzi saistītais lipokalīns intensīvās terapijas nodaļā kā akūtas nieru traumas progresēšanas prognozētājs. Clinical Kidney Journal, 13(6), 994–1002. https://doi. org/10.1093/ckj/sfaa002
35. Lee, KY (2019). Makrofāgu M1 un M2 polarizācija: neliels pārskats. Medicīnas bioloģijas zinātne un inženierzinātnes, 2(1), 1.–5. https://doi.org/10.30579/mbse.2019.2.1.1
36. Eggenhofer, E., Luk, F., Dahlke, MH, & Hoogduijn, MJ (2014). Mezenhimālo cilmes šūnu dzīve un liktenis. Frontiers in Immunology, 5, 148. https://doi.org/10.3389/fmmu.2014.00148
37. Luk, F., de Witte, SF, Korevaar, SS, Roemeling-van Rhijn, M., Franquesa, M., Strini, T., van den Engel, S., Gargesha, M., Roy, D. , Dor, FJ, Horwitz, EM, de Bruin, RW, Betjes, MG, Baan, CC un Hoogduijn, MJ (2016). Inaktivētas mezenhimālās cilmes šūnas saglabā imūnmodulācijas spēju. Cilmes šūnas un attīstība, 25(18), 1342–1354. https://doi.org/10.1089/scd. 2016.0068
38. Li, JL, Li, G., Jing, XZ, Li, YF, Ye, QY, Jia, HH, Liu, SH, Li, XJ, Li, H., Huang, R., Zhang, Y., & Wang, H. (2018). Ar klīnisko sepsi saistīto biomarķieru novērtējums septiskās peles modelī. Journal of International Medical Research, 46(6), 2410–2422. https://doi.org/10.1177/0300060518764717
39. Cai, L., Rubin, J., Han, W., Venge, P., & Xu, S. (2010). Vairāku molekulāro formu izcelsme urīnā HNL/NGAL. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 5(12), 2229–2235. https://doi.org/10.2215/CJN.00980110
40. Capcha, JMC, Rodrigues, CE, Moreira, RS, Silveira, MD, Dourado, P., Dos Santos, F., Irigoyen, MC, Jensen, L., Garnica, MR, Noronha, IL, Andrade, L. un Gomes, SA (2020).
41. Schlosser, K., Wang, JP, Dos Santos, C., Walley, KR, Marshall, J., Fergusson, DA, Winston, BW, Granton, J., Watpool, I., Stewart, DJ, McIntyre, LA, Mei, SHJ un Canadian Critical Care Trials, G. un Canadian Critical Care Translational Biology, G. (2019). Mezenhimālo cilmes šūnu ārstēšanas ietekme uz sistēmisko citokīnu līmeni septiskā šoka pacientu 1. fāzes devas palielināšanas drošības pētījumā. Critical Care Medicine, 47(7), 918–925. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003657
42. van Rhijn-Brouwer, FCC, Gremmels, H., Fledderus, JO un Verhaar, MC (2018). Mezenhimālo stromas šūnu īpašības un reģeneratīvais potenciāls sirds un asinsvadu slimībās: ietekme uz šūnu terapiju. Šūnu transplantācija, 27(5), 765–785. https:// doi.org/10.1177/0963689717738257
43. Sun, XY, Ding, XF, Liang, HY, Zhang, XJ, Liu, SH, Bing, H., Duan, XG un Sun, TW (2020). Mezenhimālo cilmes šūnu terapijas efektivitāte sepsei: preklīnisko pētījumu metaanalīze. Stem Cell Research & Therapy, 11(1), 214. https://doi.org/ 10.1186/s13287-020-01730-7
44. Laroye, C., Gibot, S., Reppel, L. un Bensoussan, D. (2017). Īss pārskats: mezenhimālās stromas / cilmes šūnas: jauna sepses un septiskā šoka ārstēšana? Cilmes šūnas, 35(12), 2331–2339. https://doi.org/10.1002/stem.2695
45. Brady, J., Horie, S. un Lafey, JG (2020). Adaptīvās imūnās atbildes loma sepsē. Intensive Care Medicine Experimental, 8 (Suppl 1), 20. https://doi.org/10.1186/s40635-020-00309-z
46. Martina, MN, Noel, S., Saxena, A., Bandapalle, S., Majithia, R., Jie, C., Arend, LJ, Allaf, ME, Rabb, H., & Hamad, AR (2016 ). Divkāršās negatīvās alfa-beta T šūnas ātri reaģē uz Aki, un tās ir atrodamas cilvēka nierēs. Journal of the American Society of Nephrology, 27(4), 1113–1123. https://doi.org/10.1681/ ASN.2014121214
47. Hotchkiss, RS, Tinsley, KW, Swanson, PE, Schmieg Jr., RE, Hui, JJ, Chang, KC, Osborne, DF, Freeman, BD, Cobb, JP, Buchman, TG un Karl, IE (2001) ). Sepses izraisīta apoptoze izraisa progresējošu dziļu B un CD4 un T limfocītu samazināšanos cilvēkiem. The Journal of Immunology, 166(11), 6952–6963. https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.11.6952
48. Condotta, SA, Cabrera-Perez, J., Badovinak, VP un Grifth, TS (2013). T-šūnu mediētā imunitāte un TRAIL loma sepses izraisītā imūnsupresijā. Critical Reviews in Immunology, 33(1), 23–40. https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.{12}}
49. Khosrojerdi, A., Soudi, S., Hosseini, AZ, Eshghi, F., Shafee, A., & Hashemi, SM (2021). Mezenhimālo cilmes šūnu imūnmodulējošā un terapeitiskā iedarbība uz orgānu disfunkciju sepses gadījumā. Šoks, 55(4), 423–440. https://doi.org/10.1097/SHK.{8}}
50. Nie, P., Bai, X., Lou, Y., Zhu, Y., Jiang, S., Zhang, L., Tian, N., Luo, P. un Li, B. (2021) . Cilvēka nabassaites mezenhimālās cilmes šūnas samazina oksidatīvos bojājumus un apoptozi diabētiskās nefropātijā, aktivizējot Nrf2. Stem Cell Research & Therapy, 12(1), 450. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02447-x
51. dos Santos, CC, Murthy, S., Hu, P., Shan, Y., Haitsma, JJ, Mei, SH, Stewart, DJ un Liles, WC (2012). Eksperimentālās sepses mezenhimālo cilmes šūnu ārstēšanas izraisīto transkripcijas reakciju tīkla analīze. American Journal of Pathology, 181(5), 1681–1692. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.08.009
52. von Kortzfeisch, VT, Karp, NA, Palme, R., Kaiser, S., Sachser, N., & Richter, SH (2020). Reproducējamības uzlabošana pētījumos ar dzīvniekiem, sadalot pētījuma populāciju vairākos “minieksperimentos”. Scientifc Reports, 10(1), 16579. https://doi.org/10. 1038/s41598-020-73503-4
53. Tanavde, V., Vaz, C., Rao, MS, Vemuri, MC, & Pochampally, RR (2015). Pētījumi, izmantojot mezenhimālās cilmes/stromas šūnas: kvalitātes metrika, lai izstrādātu atsauces materiālu. Citoterapija, 17(9), 1169–1177. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2015. 07.008
54. Pickkers, P., Heemskerk, S., Schouten, J., Laterre, PF, Vincent, JL, Beishuizen, A., Jorens, PG, Spapen, H., Bulitta, M., Peters, WH un van der Hoeven, JG (2012). Sārmainās fosfatāzes lietošana sepses izraisīta akūta nieru bojājuma ārstēšanai: prospektīvs randomizēts dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums. Critical Care, 16(1), R14. https://doi.org/10.1186/cc11159
55. Pickkers, P., Mehta, RL, Murray, PT, Joannidis, M., Molitoris, BA, Kellum, JA, Bachler, M., Hoste, EAJ, Hoiting, O., Krell, K., Ostermann, M. ., Rozendaal, W., Valkonen, M., Brealey, D., Beishuizen, A., Meziani, F., Murugan, R., de Geus, H., Payen, D., et al. (2018). Cilvēka rekombinantās sārmainās fosfatāzes ietekme uz 7-dienas kreatinīna klīrensu pacientiem ar ar sepsi saistītu akūtu nieru bojājumu: randomizēts klīniskais pētījums. The Journal of the American Medical Association, 320(19), 1998–2009. https://doi.org/10.1001/jama.2018.14283
Barbara Fazekas1 · Senthilkumar Alagesan2 · Lūks Vatsons2 · Olīvija Ng1,2 · Callum M. Conroy1,2 · Cristina Català3 · Maria Velascode Andres3 · Neema Negi1 · Jared Q. Gerlach4 · Šons O. Hainss5,6 · Francisco Lozano3,7,8 · Stīvens J. Elimens2 · Metjū D. Grifns1,9,10
1 Reģeneratīvās medicīnas institūts CÚRAM Medicīnas ierīču pētniecības centrā, Medicīnas skola, Īrijas Nacionālā universitāte Golveja, Golveja, Īrija
2 Orbsen Therapeutics Ltd., Golveja, Īrija
3 Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barselona, Spānija
4 Glycoscience Group, Nacionālais biomedicīnas inženierzinātņu centrs, Īrijas Nacionālā universitāte Golveja, Golveja, Īrija
5 Patoloģijas disciplīna, Medicīnas skola, Īrijas Nacionālā universitāte Golveja, Golveja, Īrija
6 Histopatoloģijas nodaļa, Golvejas universitātes slimnīcas, Golveja, Īrija
7 Servei d'Immunologia, Hospital Clínic de Barcelona, Barselona, Spānija
8 Biomedicīnas nodaļa, Barselonas Universitāte, Barselona, Spānija
9 Nefroloģijas nodaļa, Saltas Universitātes Veselības aprūpes grupa, Golvejas Universitātes slimnīcas, Golveja, Īrija
10 National University of Ireland Golveja, REMEDI, Biomedical Sciences, Corrib Village, Dangan, Golveja H91 TK33, Īrija
