Komplementa aktivācija un trombotiskā mikroangiopātija, kas saistīta ar monoklonālo gammopātiju: Nacionālā Francijas gadījumu sērija Ⅱ

Ārstēšana un rezultāti

Rezultāti atsevišķiem pacientiem ir sīkāk aprakstīti4. tabula. Četri pacienti, tostarp 3 ar hroniskiem TMA bojājumiem, nesaņēma specifisku ārstēšanu. Trīs no viņiem novērošanas laikā bija nepieciešama uzturošā hemodialīze. Viens pacients sasniedzahroniskas nieru slimības 3 stadijapēc 7 mēnešu novērošanas.

CISTANŠES EKSTRAKTS AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU INFEKTĀCIJAI

Četri pacienti saņēma plazmas apmaiņu atsevišķi (n=2) vai kopā ar steroīdiem (n=2). Starp tiem nepieciešami 3dialīzeārstēšanas sākumā un turpināja veikt dialīzi novērošanas laikā. Vienam pacientam bijahroniskas nieru slimības 2. stadijapēdējā novērošanā (7 mēneši).

Septiņi pacienti saņēma ekulizumabu (atsevišķi vai pēcterapeitiskā plazmas apmaiņa). Ekulizumabu sāka lietot vidēji 14 (diapazons, 6-38) dienas pēc pasniegšanas. Lietojot ekulizumabu, visiem pacientiem TMA laboratoriskie pierādījumi pilnībā uzlabojās, un 3 no 4 pacientiem ar ekstrarenālām izpausmēm simptomi uzlabojās. Visiem 7 ar ekulizumabu ārstētajiem pacientiem ārstēšanas sākumā bija nepieciešama dialīze. Pēdējā novērošanā 4 no 7 pacientiem bija pārtraukuši dialīzi; pārējie 3 neatguva nieru darbību. Pēdējā novērošanas reizē neviens no 11 pacientiem, kuri tika ārstēti ar plazmas apmaiņu vai ekulizumabu, nebija miris.

Deviņi (38%) pacienti saņēma uz klonu mērķētu ķīmijterapiju, kas tika ievadīta kopā ar plazmas apmaiņu (n=6) vai ārstēšanu ar ekulizumabu (n=1). Hematoloģiskie traucējumi šiem 9 pacientiem bija nenoteiktas nozīmes monoklonāla gammopātija (n=5), multiplā mieloma (n=2), hroniska limfoleikēmija (n=1) un Valdenstrema makroglobulinēmija (n=1). Ķīmijterapijas pamatā bija alkilējoši līdzekļi (n=2) un/vai proteasomu inhibitori (n=5), bendamustīns (n ​​= 1) un/vai rituksimabs (n=3). . Ķīmijterapijas sākumā 6 pacientiem bija nepieciešama dialīze. Vienam pēc ārstēšanas izdevās pārtraukt dialīzi.

Pēc vidēji 17 (diapazons, 2-216) mēnešu ilgas novērošanas 7 no 24 (29%) pacientiem ar monoklonālu gammopātiju saistītu TMA bija miruši, tostarp 6, kuriem diagnozes noteikšanas laikā bija ekstrarenālas izpausmes. Seši no mirušajiem tika ārstēti ar uz klonu vērstu terapiju. Agrīna nāve notika 5 pacientiem neiroloģisko simptomu pasliktināšanās (n=2), hematoloģiskās progresēšanas (n=1), ķīmijterapijas infekcijas komplikāciju (n=1) unsirds un asinsvadu komplikācijasaņemot uzturošo dialīzi (n=1). Pēc 84 un 22 mēnešiem attiecīgi 2 pacienti, kuriem tika veikta uzturošā dialīze, nomira no kardiovaskulāra iemesla un hematoloģiskās slimības progresēšanas. Pēdējā novērošanā 14 no 24 (58%) pacientiem bija nieru mazspēja. Visā sērijā vidējā nieru dzīvildze bija 20 mēneši. Sešiem pacientiem tika veikta nieres transplantācija. Diviem pacientiem, kuri saņēma profilaktisko ekulizumaba terapiju, pēc 5 un 6 gadu novērošanas tika veikts funkcionāls alotransplantāts (9. un 21. pacientiem), neskatoties uz pastāvīgu monoklonālo imūnglobulīnu nieru transplantācijas laikā. No 4 pacientiem, kuri nesaņēma pēctransplantācijas profilaksi ar ekulizumabu, 2 piedzīvoja agrīnu slimības recidīvu (1 un 2 mēnešus pēc transplantācijas), savukārt 2 pārējiem pacientiem transplantāta funkcija bija saglabājusies pēc 3 un 14 gadu novērošanas.

Diskusija

Šeit mēs aprakstām klīnisko unimūnpatoloģiskas pazīmes, ieskaitotdetalizēta komplementa analīze, no 24 pacientiem ar TMA ar nieru iesaistīšanos monoklonālās gammopātijas gadījumā. Šī retrospektīvā gadījumu sērija izceļ slimības smagumu ar lielu biežumuekstrarenālas izpausmes(īpaši ādas bojājumi) un slikta nieru un vispārējā dzīvildze.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% pacientu ar monoklonālu gammopātiju saistītu TMA un zemu C3 līmeni C3 patēriņš palika neizskaidrojams, ņemot vērā to, ka nav konstatētas iegūtas vai ģenētiskas komplementa anomālijas. Tas liecināja par citu ģenētiskā komplementa anomāliju ieguldījumu, kas nav aprakstītas aHUS, vai monoklonālā imūnglobulīna tiešu lomu komplementa aktivācijā, kā dažiem pacientiem ar monoklonālu gammopātiju saistītu C3 glomerulopātiju.20 Tāpēc mēs izvirzījām hipotēzi, ka pacientiem ar monoklonālu gammopātiju. TMA, monoklonālais imūnglobulīns, var izraisīt komplementa aktivāciju endotēlija šūnās, izraisot TMA. Inkubējot normālu cilvēka serumu, kas papildināts ar kopējo IgG, kas attīrīts no plazmas pacientiem ar monoklonālu gammopātiju saistītu TMA, izraisīja C3 un C5b-9 nogulšņu palielināšanos endotēlija šūnās 57% pārbaudīto gadījumu, kas liecina par imūnglobulīna mediētu. komplementa pārmērīga aktivizēšana. Jāatzīmē, ka C3 un C5b-9 nogulsnes netika novērotas kopējā IgG klātbūtnē no veseliem donoriem vai pacientiem ar aHUS. Tomēr vēl ir jāpierāda AP un monoklonālo imūnglobulīnu īpašais ieguldījums komplementa aktivācijā.

Ar monoklonālo gammopātiju saistīta TMA ir ārkārtīgi rets stāvoklis, un tikai 15 gadījumi ir nosūtīti uz mūsu iestādi komplementa pētījumiem pēdējo 10 gadu laikā. Mēs varam aprēķināt, ka ar monoklonālo gammopātiju saistītās TMA ar nieru iesaistīšanos biežums ir 13 reizes mazāks nekā aHUS, kas sākas pieaugušajiem, un 4 reizes mazāks nekā aHUS pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem. 2017. gadā Ravindran et al atklāja līdzīgu 21% monoklonālās gammopātijas izplatību pacientiem ar aHUS, kuri bija vecāki par 50 gadiem Mayo klīnikas reģistrā.5 Lai gan pamatā esošais klonālais traucējums vairumam pacientu ir labdabīgs, klīniskā izpausme ir īpaši smaga, 70% pacientu diagnozes laikā bija nepieciešama dialīze, un vidējā nieru dzīvildze ir 20 mēneši. Ar monoklonālu gammopātiju saistīta TMA bieži ir sistēmiska slimība ar biežām ekstrarenālām izpausmēm, kas var negatīvi ietekmēt vispārējo dzīvildzi. Jāatzīmē, ka ādas iesaistīšanās, kas liecina par TMA, ir brīdinājuma zīme pacientiem ar monoklonālu imūnglobulīnu, jo tā var būt pirms smagas TMA attīstības.

Plazmas terapijas izmantošanas pamatojums aHUS ir mutantu komplementa komponentu vai anti-faktora H antivielu noņemšana. Ar MGRS saistītu nieru slimību, īpaši krioglobulīniskā vaskulīta, gadījumā tiek uzsākta plazmaferēze, lai attīrītu cirkulējošo patogēno monoklonālo imūnglobulīnu. Lai gan monoklonālajiem imūnglobulīniem, visticamāk, būs izšķiroša loma ar monoklonālo gammopātiju saistītā TMA, mūsu rezultāti liecina, ka monoklonālā imūnglobulīna klīrenss, izmantojot plazmas apmaiņu, nav pietiekams, lai ilgstoši kontrolētu slimību. Neskatoties uz ekulizumaba efektivitāti TMA kontrolē, starp 8 pacientiem, kuri saņēma ekulizumabu, komplementa inhibīcija būtiski neuzlaboja nieru dzīvildzi. Lai gan, ņemot vērā nelielo pacientu skaitu, nav jāizdara stingrs secinājums, ekulizumaba efektivitātes trūkums var būt saistīts ar tā novēlotu ievadīšanu, kas ir faktors, kas ir saistīts ar nelabvēlīgiem nieru darbības rezultātiem aHUS.1 Tomēr mūsu rezultāti liecina par labvēlīgu ietekmi uz ekstrarenālas izpausmes, kas liecina, ka pacientiem ar sistēmisku slimību jāapsver ekulizumaba lietošana. Tā kā mūsu rezultāti liecina par patogēnu saikni starp monoklonālo imūnglobulīnu un TMA rašanos, tie arī liek apšaubīt uz klonu mērķētas ķīmijterapijas izmantošanu. Ir pierādīts, ka ar monoklonālo imūnglobulīnu saistītās C3 glomerulopātijas gadījumā klonālo traucējumu (gandrīz vienmēr plazmacītisku) nomākšana var būt efektīva stratēģija, jo ātra hematoloģiskās atbildes reakcija cieši korelē ar nieru izdzīvošanas uzlabošanos bez papildu smagiem nevēlamiem notikumiem. Pašreizējā gadījumu sērija, no nedaudzajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar mērķtiecīgu ķīmijterapiju, 1 pacientam bija daļēja hematoloģiska atbildes reakcija un 2 bija ļoti laba daļēja atbildes reakcija, bet nevienam nebija nieru atveseļošanās. Atšķirībā no C3 glomerulopātijas, ar monoklonālo gammopātiju saistīta TMA izpaužas ar akūtu un smagāku pavājinātu nieru darbību, kas varētu būt par iemeslu hematoloģiskās reakcijas mazāk izteiktai ietekmei uz nieru iznākumu. Turklāt divas trešdaļas pacientu, kas tika ārstēti ar ķīmijterapiju, nomira, uzsverot šo pacientu vājo stāvokli. Jāatzīmē, ka vairumā gadījumu nāve nebija tieši saistīta ar ķīmijterapiju.

Mūsu sērijai ir vairāki ierobežojumi, tostarp nelielais pacientu skaits, ņemot vērā ārkārtīgi zemo ar monoklonālo gammopātiju saistītās TMA izplatību. Mūsu pētījuma retrospektīvais raksturs apgrūtināja piekļuvi pietiekamiem asins paraugiem un garengriezuma testu veikšanu. Tāpēc, neskatoties uz sniegtajiem novērojumiem, kas izklāsta ticamu lomu komplementa disregulācijai ar monoklonālo gammopātiju saistītā TMA, mēs nesniedzām īpašus pierādījumus, kas liecinātu par AP vai pierādītu tiešu saikni starp monoklonālo imūnglobulīnu un komplementa izraisītiem endotēlija bojājumiem. Nieru bojājumu smagums apvienojumā ar to, kas parasti ir aizkavēta potenciāli efektīvas terapijas ieviešana, apgrūtina vadlīniju ierosināšanu par šī stāvokļa pārvaldību.

Noslēgumā jāsaka, ka ar monoklonālo gammopātiju saistītā TMA ir unikāla vienība ar sliktu nieru iznākumu un biežu smagu ārpusnieru izpausmju, īpaši ādas bojājumu, rašanos. Mūsu atklājumi liecina, ka TMA monoklonālā imūnglobulīna iestatījumos, iespējams, ir komplementa mediēts. Mums ir aizdomas, ka AP disregulāciju izraisa monoklonālais imūnglobulīns, bet precīza monoklonālā imūnglobulīna loma vēl ir jāpierāda. Ir nepieciešami perspektīvi sadarbības pētījumi, lai noteiktu komplementa blokatoru vai uz klonu mērķētas terapijas efektivitāti ar monoklonālo gammopātiju saistītās TMA ārstēšanā.

Atsauces

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolītiski urēmiskais sindroms.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Anti-complement-factor H-associated glomerulopathies.Nat Rev Nefrols. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P u.c. Termināla komplementa inhibitors ekulizumabs netipiskā hemolītiski-urēmiskā sindroma gadījumā.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD u.c. Ar monoklonālu gammopātiju saistīta trombotiskā mikroangiopātija.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Trombotiskā mikroangiopātija, kas saistīta ar monoklonālu gammopātiju.Kidney Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Komplementa atkarīga, ar monoklonālu gammopātiju saistīta trombotiskā mikroangiopātija.Kidney Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Šovē S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F u.c. B šūnu traucējumu ārstēšana uzlabo nieru iznākumu pacientiem ar monoklonālu gammopātiju saistītu C3 glomerulopātiju.Asinis. 2017;129(11):1437-1447. doi:10,1182/asinis-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F u.c. Netipisks hemolītiski urēmiskais sindroms un C3 glomerulopātija: secinājumi no a

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

IEGŪT DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU INFEKTĀCIJAI