Sazināties:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Mark R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alesandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sāra Blēve5 · Diāna Maslova3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · 1 Zoe Blake Massa 6 · Francija

Pieņemts: 2021. gada 26. novembrī

© Autors(-i), saskaņā ar Springer Nature Switzerland AG 2021 ekskluzīvu licenci

Cistanche var uzlabot nieru darbību

Abstrakts

FonsImūnskontrolpunktu inhibitori (ICI) ir pirmās vai otrās līnijas aprūpes standarts pacientiem arnierušūnu karcinoma (RCC). Protonu sūkņa inhibitori (PPI) ir vienas no visvairāk izrakstītajām zālēm visā pasaulē, un ir zināms, ka tie ietekmē zarnu mikrobiotu, kas arvien vairāk interesējas par to saistību ar rezultātiem pacientiem, kuri saņem ICI.

Mērķis Šī pētījuma mērķis bija novērtēt PSI ietekmi uz iznākumiem RCC pacientiem, kuri saņem imūnterapiju. Pacienti un metodes Mēs retrospektīvi apkopojām datus no pacientiem ar metastātisku RCC, kuri saņēma ipilimumaba un nivolumaba kombināciju pirmās izvēles ārstēšanai (1. kohorta) vai viena līdzekļa nivolumabu otrās vai trešās līnijas ārstēšanai (2. kohorta) no piecām starptautiskām. centri ar pieredzi RCC ārstēšanā. Tika apkopoti dati par klīnisko patoloģiskajām īpašībām, PSI lietošanu un ICI rezultātiem. Pētījuma beigu punkti bija objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR), dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS).

Rezultāti Analīzē tika iekļauti divi simti astoņpadsmit pacienti (71 procents vīriešu, vidējais vecums 61 gads), 62 1. grupā (tostarp 25 pacienti saņēma PSI) un 156 2. grupā (tostarp 88 pacienti, kas saņēma PSI), un tika novēroti. vidēji 42 mēneši. 1. kohortā netika novērotas atšķirības ORR (48 procenti pret 57 procentiem; p=0,203), PFS (12,2 pret 8,5 mēnešiem; p=0,928), vai OS (nav sasniegts [NR] pret 27,3 mēnešiem; p=0.84). 2. kohortā atšķirības netika novērotas ORR (32 procenti pret 28 procentiem; p=0.538), PFS (6,7 pret 9.0 mēneši; p=0,799), vai OS (16.0 pret 26,0 mēnešiem; p=0.324).

Secinājumi Pacientiem ar RCC vienlaicīga PSI lietošana neietekmēja ICI izdzīvošanas rezultātus ne kombinētās terapijas, ne monoterapijas veidā.K

Galvenie punkti

Mēs pētījām protonu sūkņa inhibitoru (PSI) ietekmi uz klīnisko iznākumunierušūnu karcinomas (RCC) pacientiem, kuri saņem imūnterapiju.

Saskaņā ar mūsu rezultātiem, šķiet, ka PSI neietekmēimūnskontrolpunkta inhibitoru aktivitāte RCC pacientiem, kas atbilst dažiem iepriekš pieejamajiem datiem.

1. Ievads

Nierušūnu karcinomas (RCC) sastopamība pieaug, un 2021. gadā Amerikas Savienotajās Valstīs (ASV) ir aptuveni 76 000 jauni gadījumi [1, 2].Imūnskontrolpunktu inhibitori (ICI) ir jauns aprūpes standarts metastātiskas RCC ārstēšanā gan monoterapijā, gan kombinācijā, un strauji mainīgā sistēmiskās terapijas ainava RCC ir mudinājusi klīnicistus apsvērt imūnterapijas paplašināšanu līdz agrākiem posmiem. slimības (piemēram, adjuvanta gadījumā). Ir konstatētas vairākas uz imūnsistēmu balstītas kombinācijas, tostarp divu kontrolpunktu blokāde (nivolumabs plus ipilimumabs) vai ICI plus tirozīna kināzes inhibitori (TKI) (pem-brolizumabs plus aksitinibs, avelumabs plus aksitinibs, nivolumabs plus kabozantinibs, pembrolizumabs) un lenvatinibs. saistīta ar labvēlīgiem rezultātiem pirmās līnijas ārstēšanā [3–7]. Pēc šo kombinēto pieeju rezultātiem metastātiskas RCC pirmās līnijas ārstēšana tika revolucionizēta, taču šo terapeitisko iespēju salīdzinājumi nav pieejami; tādējādi lēmumu pieņemšanas procesā tiek ņemti vērā vairāki prognostiskie un klīniskie faktori [8–10]. Vēlākos terapijas virzienos nivolumaba monoterapija bija pārāka par everolīmu, tādējādi kļūstot par vienu no galvenajām ārstēšanas stratēģijām iepriekš ārstētiem pacientiem [11].

Zarnu mikrobiota sastāv no plaša baktēriju un mikroorganismu spektra, kas fizioloģiski atrodas kuņģa-zarnu traktā un regulē vairākas funkcijas, tostarp zāļu metabolismu, kā arī pretaudzēju savienojumu aktivitāti un toksicitāti [12]. Preklīniskie un klīniskie pierādījumi liecina, ka ICI aktivitāti var mainīt kuņģa-zarnu trakta mikrobiota. Faktiski vairākas retrospektīvas un daži perspektīvi pētījumi parādīja, ka ārstēšana ar antibiotikām var ietekmēt ICI efektivitāti, mainot normālu baktēriju mikrovidi un līdz ar to arīimūnssistēmas darbība [13–15].

Protonu sūkņa inhibitori (PSI), ko plaši izmanto kuņģa-zarnu trakta traucējumu, tostarp kuņģa-barības vada refluksa vai kuņģa čūlu, ārstēšanai, iedarbojas, mainot kuņģa skābumu, inhibējot ūdeņraža-kālija sūkņus un pēc tam nomācot skābes veidošanos [16]. Šī kuņģa pH disregulācija izraisa zarnu mikrobiotas izmaiņas ar samazinātu alfa daudzveidību. Jo īpaši tika norādīts, ka PSI lietošana var palielināt Lactobacillu (īpaši Streptococcaceae), Actino-baktēriju (jo īpaši Actinomycetales) un Clostridiales (īpaši Ruminococcaceae) izplatību [17, 18]. Šis izmainītais mikrobiotas sastāvs var izraisīt ne tikai paaugstinātu Clostridium difcile infekciju risku, bet arī modificētu reakciju uz ICI, ko izraisa izmaiņasimūnssistēmas reakcija. Turklāt pacientu izkārnījumu paraugu kvantitatīvā metagenomika sniedza pierādījumus tam, ka dažas baktēriju sugas, šķiet, ir imunogēnākas, izraisot augstākuimūnsatbildes reakcijas, piemēram, Bifidobacterium, Akkermansia un Bacteroides [13, 19, 20]. Jo īpaši Akkermansia muciniphila klātbūtne ir saistīta ar labvēlīgiem rezultātiem pacientiem ar nesīkšūnu plaušu karcinomu vai RCC [13]. Mēs veicām retrospektīvu pētījumu, lai analizētu PSI ietekmi uz izdzīvošanas rezultātiem pacientiem ar metastātisku RCC, kuri saņēma nivolumabu plus ipilimumabu pirmās rindas ārstēšanā vai nivolumaba monoterapiju otrās vai trešās līnijas terapijā.

2 Pacienti un metodes

2.1. Pētījuma populācija

Mēs retrospektīvi analizējām datus no pacientiem, kuri ir vecāki par 18 gadiem vai vienādi ar tiem ar histoloģiski apstiprinātu RCC diagnozi un histoloģiski vai radioloģiski apstiprinātu metastātisku slimību, kuri tika ārstēti ar pirmās rindas nivolumaba un ipilimumaba vai nivolumaba kombināciju kā otro vai trešo. līnijas terapija. Šajā starptautiskajā reālās pasaules pētījumā tika apkopoti dati no piecām iestādēm no Itālijas un ASV, kas iesaistītas progresējošas RCC ārstēšanā (Boloņa — Itālija; Macerata —

Itālija; Ņūorleāna — ASV; Padova — Itālija; Meldola — Itālija).

Datu vākšana ietvēra datus no 2010. gada 1. janvāra līdz 2021. gada 21. jūlijam. Mēs retrospektīvi ieguvām datus no papīra un elektroniskām diagrammām. Katrai iestādei mēs izveidojām datubāzi un apkopojām pacientu datus par histoloģiju, nefrektomijas statusu, sākotnējo Austrumu kooperatīvās onkoloģijas grupas (ECOG) darbības statusu, Starptautiskā metastātiskās RCC datu bāzes konsorcija (IMDC) kritērijiem, metastāžu vietām un vienlaicīgu PPI. izmantot. Pacienti, kuriem nebija pietiekami daudz datu par audzēja novērtējumu vai reakciju uz terapiju, tika izslēgti no mūsu analīzes.

Pētījuma populācija tika sadalīta divās grupās: 1. grupā bija pacienti, kas saņēma nivolumaba un ipilimumaba kombināciju kā pirmās līnijas terapiju, un 2. grupā bija pacienti, kuri tika ārstēti ar nivolumaba monoterapiju kā otrās vai trešās līnijas terapiju.

Kā pirmās līnijas terapiju intravenozi ievadīja nivolumabu (3 mg uz kilogramu ķermeņa masas) plus ipilimumabu (1 mg/kg) ik pēc 3 nedēļām četrās devās, kam sekoja nivolumabs (3 mg/kg) ik pēc 2 nedēļām. Pacientiem, kuri saņēma otrās vai trešās līnijas imūnterapiju, tika ievadīta nivolumaba monoterapijas tauku deva 240 mg ik pēc 2 nedēļām vai 480 mg mēnesī. Ārstēšanas pārtraukumi tika veikti, ievērojot Nacionālā visaptverošā vēža tīkla (NCCN) vadlīnijas atbilstoši blakusparādību veidam un smagumam. Ārstēšana tika turpināta, līdz tika iegūti pierādījumi par audzēja klīnisku vai radioloģisku progresēšanu datortomogrāfijas (CT) vai magnētiskās rezonanses (MRI) skenēs, nepieņemamu toksicitāti vai nāvi. Uzraudzība tika veikta, veicot periodiskas fiziskās un laboratoriskās pārbaudes ik pēc 4–6 nedēļām. Attēlveidošana tika veikta pēc standarta vietējām procedūrām ik pēc 8–12 nedēļām.

Informācija par PPI terapiju kā vienlaicīgu medikamentu tika iegūta no medicīniskajiem ierakstiem un tika savākta katrā klīniskajā vizītē. PSI ievadīšana tika uzsākta pirms vai vienlaikus ar ICI sākumu; pacienti, kuri sāka lietot PSI imūnterapijas kursa laikā, tika izslēgti no pētījuma. Trūkstošas ​​vai nepilnīgas informācijas gadījumā pacienti tika izslēgti no pētījuma.

Pētījumu apstiprināja vietējās institūciju pārskata padomes, un tas tika veikts saskaņā ar Helsinku deklarācijas principiem (6. pārskatīšana, 2008).

2.2. Pētījuma galapunkti

Audzēja radioloģiskā attēlveidošana tika veikta, pamatojoties uz RECIST 1.1 kritērijiem [21]. Tika apkopoti un analizēti dati par audzēja reakciju (pilnīgas vai daļējas atbildes reakcijas, stabila vai progresējoša slimība). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) tika definēta kā laiks no ārstēšanas sākuma līdz progresēšanai vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Pacienti, kuriem nebija audzēja progresēšanas vai nāves vai kuriem analīzes laikā nebija novērošanas, tika cenzēti viņu pēdējā novērošanas datumā. Kopējā dzīvildze (OS) tika definēta kā laiks no terapijas sākuma līdz nāvei jebkura iemesla dēļ.

2.3. Statistiskā analīze

Lai novērtētu PFS un OS, tika izmantota Kaplan-Meier metode ar Rotmena 95 procentu ticamības intervāliem (CI), savukārt salīdzinājumi tika veikti, izmantojot log-rank testu. Vienfaktoru analīze tika veikta ar Koksa proporcionālo apdraudējumu modeļiem. Hī kvadrāta tests tika izmantots, lai salīdzinātu kategoriskos beigu punktus, un nozīmīguma līmeņi tika iestatīti uz vērtību 0,05, un visas p vērtības bija divpusējas. MedCalc versija 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) tika izmantots statistiskajai analīzei.

3 Rezultāti

3.1. Pētījuma populācija

Mūsu analīzē tika iekļauti divi simti astoņpadsmit pacienti. Vidējais vecums bija 61 gads (diapazons 29–83); 154 pacienti (71 procents) bija vīrieši. Audzēja histoloģijā pārsvarā bija skaidras šūnas (177, 81 procents); audzēja histoloģija 41 pacientam ar neskaidru šūnu RCC bija I un II tipa papilārs (16 pacienti), skaidra šūnu RCC ar sarkomatoīdu diferenciāciju (11 pacienti), hromofobs (6 pacienti), XP11.3 translocācija (1). pacients), un neklasificēts (7 pacienti). Metastātisko vietu skaits bija divas vai vairāk 147 pacientiem (62 procenti). Plaušas (62 procenti), limfmezgli (47 procenti) un kauli (30 procenti) bija visizplatītākās metastāžu vietas. Saskaņā ar IMDC kritērijiem 22 pacientiem (10 procenti) bija labvēlīgs risks, 146 (67 procentiem) bija vidējs risks un 50 (23 procenti) bija zema riska pazīmes. Pacientu īpašības ir apkopotas 1. tabulā.

1. grupā bija 62 pacienti, kuri bija saņēmuši nivolumaba un ipilimumaba kombināciju kā pirmās līnijas terapiju, savukārt 2. grupā bija 156 pacienti, kuri saņēma nivolumaba monoterapiju otrajā (71 procents) vai trešajā rindā (29 procenti). Kopā 113 pacienti (52 procenti) saņēma vienlaikus PSI; no tiem 25 (22 procenti) bija 1. kohortā un 88 (78 procenti) 2. kohortā. Netika konstatētas būtiskas atšķirības klīniski patoloģisko pazīmju ziņā starp pacientiem, kuri vienlaikus saņēma PSI abās grupās (1. tabula).

3.2. Reakcija uz terapiju

Simts trīs pacienti (46 procenti) bija miruši datu izgriešanas laikā. 1. kohortā 19 pacienti (30 procenti) saņēma nepārtrauktu ārstēšanu datu izgriešanas laikā, savukārt 22 (35 procenti) un 5 pacienti (8 procenti) saņēma attiecīgi otrās līnijas vai trešās līnijas terapiju (1. ). Mēs novērojām 33 daļējas atbildes reakcijas (53 procenti), 12 stabilas slimības (19 procenti) un 17 progresējošas slimības (28 procenti) kā vislabāko audzēja atbildes reakciju ar ORR 53 procentiem un slimības kontroles līmeni (DCR) 72 procenti. Daļēja atbildes reakcija uz nivolumaba un ipilimumaba kombināciju tika novērota 12 no 25 pacientiem, kuri vienlaikus saņēma PSI (48 procenti) un 21 no 37 pacientiem, kas nesaņēma PSI (57 procenti), lai gan tā nebija statistiski nozīmīga atšķirība (p { {27}}.203).

2. grupā 42 pacienti (30 procenti) turpināja ārstēšanu datu izgriešanas laikā; 43 pacienti (28 procenti), kas tika ārstēti ar nivolumabu kā otrās līnijas terapiju, saņēma secīgu trešās līnijas terapiju (1. tabula). Kopumā mēs reģistrējām 47 daļējas atbildes (30 procenti), no tām 37 (34 procenti) otrās rindas iestatījumos un 10 (22 procenti) trešās rindas iestatījumos. Stabila slimība tika novērota 48 pacientiem (31 procents), 31 (32 procentiem) ar nivolumabu kā otrās līnijas terapiju un 17 (37 procentiem) kā trešās līnijas terapiju. Progresējoša slimība bija labākā audzēja atbildes reakcija 50 pacientiem, 31 (34 procenti) otrajā un 19 (41 procents) trešās līnijas pacientiem. Par daļēju atbildes reakciju ziņots 28 no 88 pacientiem, kuri vienlaikus saņēma PSI (32 procenti) un 19 no 68 pacientiem, kuri nesaņēma PSI (28 procenti); šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga (p=0,538).

3.3. Izdzīvošanas analīze

Vidējais novērošanas laiks pēc RCC diagnozes bija 42,1 mēnesis (diapazons 35.0–159,1). Vidējā OS no nivolumaba un ipilimumaba terapijas sākuma bija 27,3 mēneši (95 procenti TI 17,8–28,1). Netika konstatētas būtiskas atšķirības starp pacientiem ar vai bez vienlaikus lietotiem PSI (nav sasniegts [NR], 95 procenti TI NR−NR pret 27,3 mēnešiem, 95 procenti TI 17,3–28,1; p=0,842, 1. attēls). Vienfaktoru analīzē tikai IMDC kritēriji bija OS prognozētāji, savukārt

IMDC Starptautiskais metastātisku RCC datu bāzu konsorcijs, PSI protonu sūkņa inhibitori, RCCnierušūnu karcinoma

vienlaicīga PSI ievadīšana nebija saistīta ar pacientu iznākumu (p=0.842, 2. tabula).

1. kohortā vidējais PFS no nivolumaba un ipilimumaba lietošanas sākuma bija 10,4 mēneši (95 procentu TI 5,9–21,5). Attiecībā uz OS būtiskas atšķirības netika novērotas starp pacientiem ar vai bez vienlaikus PSI (12,2 mēneši, 95 procenti TI 2,3–16,3 pret 8,5 mēnešiem, 95 procenti TI 5,8–21,5; p=0,928, 1. attēls). . Vienfaktoru analīzē netika konstatēts neviens faktors, kas būtu būtiski korelēts ar PFS (2. tabula).

1. att. Kopējā dzīvildze un dzīvildze bez slimības progresēšanas mRCC pacientiem, kuri tika ārstēti ar pirmās līnijas nivolumabu plus ipilimumabu (1. kohorta), pamatojoties uz pieņēmumu par vienlaikus lietotiem PSI. mRCC metastātisksnierušūnu karcinoma, PSI protonu sūkņa inhibitori

2. kohortā vidējā OS bija 20,8 mēneši (95 procenti TI 12,6–26,8). Turklāt tas bija 16.0 mēneši (95 procenti TI 9,4–23,5) pacientiem, kuri vienlaikus saņēma PSI, un 26.0 mēneši (95 procenti TI 14,5–47,0) pacientiem, kuri nesaņēma PSI (p { {22}}.324, 2. att.). Vienfaktoru analīzē tikai korelācija starp IMDC kritērijiem un OS tuvojās nozīmīgumam (p=0.068, 3. tabula).

Vidējais PFS bija 7,1 mēnesis (95 procenti TI 4,6–61,1) un ievērojami ilgāks pacientiem ar skaidru šūnu histoloģiju (8,9 mēneši, 95 procenti TI 6,1–61,1 pret 4,6 mēnešiem, 95 procenti TI 2,8–45,5; p {{). 22}}.004, S1 att. elektroniskajā papildu materiālā). Līdzīgi kā 1. kohortā, netika konstatētas būtiskas atšķirības starp pacientiem ar vai bez vienlaicīgas PSI lietošanas (6,7 mēneši, 95 procenti TI 4,6–61,5 pret 9,0 mēnešiem, 95 procenti TI 3,7–45,5; p=0,799, att.). 2). Veicot vienfaktoru analīzi, RCC histoloģija bija nozīmīgi saistīta ar PFS (p=0,004), savukārt vienlaikus PSI un citi analizētie faktori nebija korelēti (3. tabula).

4 Diskusija

Mēs novērtējām PSI lietošanas ietekmi uz ICI ārstēšanu pacientiem ar metastātisku RCC un parādījām, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar ICI kombinēto terapiju vai monoterapiju, OS, PFS un ORR ziņā nebija atšķirību starp pacientiem ar vai bez vienlaicīgas PSI lietošanas. .

PSI plaši izmanto klīniskajā praksē kuņģa-zarnu trakta traucējumu, kā arī simptomu, kas rodas pretvēža ārstēšanas laikā, tostarp zāļu vai audzēju izraisītas dispepsijas, ārstēšanai. Ir pierādīts, ka PSI izraisīta hipohlorhidrija maina zarnu mikrobiotu, samazinot tās alfa daudzveidību, kas savukārt ir saistīta ar samazinātu ieguvumu ICI vairāku vēža veidu gadījumā [17]. Ikdienas klīniskajā praksē antibiotiku lietošana 30 dienu laikā no ārstēšanas sākuma bija saistīta ar sliktākiem rezultātiem pacientiem, kurus skāruši dažādi audzēju veidi un kuri saņēma ICI, apstiprinot mikrobiotu mainošo zāļu negatīvo prognostisko lomu šajā komplektā. - ting [14]. Patiešām, PSI loma ICI aktivitātē pacientiem

2. attēls. Kopējā dzīvildze un dzīvildze bez slimības progresēšanas mRCC pacientiem, kuri tika ārstēti ar nivolumaba monoterapiju kā otrās vai trešās līnijas terapiju (2. grupa), pamatojoties uz pieņēmumu, ka vienlaikus tiek lietoti PSI. mRCC metastātisksnierušūnu karcinoma, PSI protonu sūkņa inhibitori

w

ar dažādiem cietiem audzējiem ir plaši pētīta retrospektīvās sērijās, lai gan rezultāti bija dažādi [22–27]. Jāatzīmē, ka atsevišķu dalībnieku datu analīze no IMvigor 210 [28] un IMvigor 211 [29] pētījumiem ar vienu līdzekli atezolizumabu 1360 pacientiem ar urotēlija karcinomu parādīja, ka PSI lietošana bija saistīta ar sliktāku OS

pacientiem, kuri saņem atezolizumabu, bet ne tiem, kuri saņem ķīmijterapiju, kas liecina par PSI negatīvu ietekmi uz ICI ārstētiem pacientiem ar urotēlija karcinomu [30].

PSI ietekme iepriekš tika pētīta pacientiem ar metastātisku RCC, kuri tika ārstēti ar TKI, kas daudzus gadus bija aprūpes standarts. Arī šajā populācijā PSI neietekmēja ārstēšanas reakciju, lai gan TKI ir perorāli lietojamas zāles, kuru kuņģa pH ir izšķiroša nozīme uzsūkšanās procesā [31]. Līdzīgi kā tika novērots pacientiem ar urotēlija karcinomu [30], zarnu mikrobiotas sastāva izmaiņas, ko izraisīja TKI un antibiotikas, retrospektīvā sērijā negatīvi ietekmēja ICI rezultātus pacientiem ar RCC [32]. Tomēr Kulkarni et al. pētīja antibiotiku un PSI lomu attiecīgi 148 un 55 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi un RCC, kuri saņēma ICI terapiju [25]. Lai gan tika konstatēts, ka antibiotiku lietošana ietekmē PFS, PSI lietošana neietekmēja rezultātus. Turklāt nesenā Li un kolēģu veiktā metaanalīze par PSI ietekmi uz ICI rezultātiem, kurā bija iekļauti pieci pētījumi, kuros kopumā piedalījās 1167 vēža pacienti, neuzrādīja PSI lietošanas ietekmi uz OS vai PFS [33]. Analīzei savāktajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi, melanomu, RCC un citiem audzējiem, kas sniedza kontrastējošus rezultātus [33–38]. Neskatoties uz to, ka ir iekļauti pacienti ar dažādiem audzēju veidiem un tikai neliela pacientu ar RCC apakškopa, šie rezultāti atbilst šī pētījuma rezultātiem un atbalsta mūsu konstatējumus lielākā populācijā.

Mūsu pētījuma galvenās priekšrocības ir lielais izlases lielums, kas sastāv tikai no pacientiem ar RCC, kā arī zināšanu līmenis par RCC ļaundabīgiem audzējiem, izmantojot iesaistītos onkoloģiskos centrus.

Mūsu pētījuma ierobežojumi galvenokārt ir saistīti ar tā retrospektīvo raksturu. Pirmkārt, mēs neveicām centralizētu radioloģiskās attēlveidošanas un histoloģijas pārskatu; turklāt netika apkopoti dati par tādu medikamentu, kas nav PSI, vienlaicīgu lietošanu, kas varētu ietekmēt imūnterapijas efektivitāti (piemēram, antibiotikas). 1. kohortas populācija bija ierobežota, tajā skaitā tikai 62 pacienti, jo salīdzinoši nesen klīniskajā praksē tika ieviesta nivolumaba un ipilimumaba kombinācija. Visbeidzot, nebija iepriekšēja parauga lieluma novērtējuma, kas būtu nepieciešams, lai novērtētu hipotēzi, ka PSI lietošana varētu mainīt ICI efektivitāti RCC pacientiem. Pamatojoties uz šīm pieņēmumiem, nozīmīgas ietekmes trūkums var tikai norādīt, ka izlases lielums un statistiskā jauda nebija pietiekama.

Turklāt vēl viens faktors, kas jāpatur prātā un kas būtu jāizpēta turpmākajos specifiskajos pētījumos, ir zarnu mikrobiotas izmaiņu ietekme uz ICI lietošanu PSI lietošanas dēļ, ņemot vērā sākotnējos pierādījumus, ka mikrobiotas sastāvs, šķiet, ir faktors, kas ietekmē reakciju. uz imūnterapiju. Šajā sakarā metagenomikas analīzes varētu vēl vairāk palielināt zināšanas par baktēriju sastāva izmaiņām, kas izriet no PSI lietošanas, un to saistību ar klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kuri ārstēti ar imūnterapiju.

5 Secinājums

Lai gan būtu vēlama mūsu konstatējumu perspektīva apstiprināšana, mūsu pētījums liecina, ka šķiet, ka PSI neietekmē ICI aktivitāti RCC pacientiem, kas atbilst dažiem iepriekš pieejamajiem datiem. Ņemot vērā šo zāļu plašo izmantošanu kuņģa-zarnu trakta toksicitātes un slimību ārstēšanai un profilaksei, šie atklājumi var būt noderīgi ikdienas klīniskajā praksē ārstiem, kuri ārstē RCC pacientus ar ICI.

Papildinformācija Tiešsaistes versijā ir papildu materiāls, kas pieejams vietnē https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Deklarācijas

Finansējums Šī manuskripta sagatavošanā netika izmantots ārējs finansējums.

Interešu konflikts Veronika Mollika, Matteo Santoni, Marks R. Matrana, Umberto Basso, Ugo de Džordži, Alesandro Rico, Marko Maru-

zzo, Andrea Marčeti, Matteo Rosellīni, Sāra Blēve, Diāna Maslova,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake un Francesco Massari paziņo, ka viņiem nav interešu konfliktu, kas varētu būt saistīti ar šī manuskripta saturu.

Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai nav nepieciešama. Informēta piekrišana nebija nepieciešama pētījuma retrospektīvā rakstura dēļ.

Datu un materiālu pieejamība Dati ir pieejami pēc pamatota pieprasījuma.

Koda pieejamība Nav piemērojams.

Autora ieguldījums Koncepcija un dizains: VM, MS un FM. pulkv.

datu iegūšana un apkopošana: VM, MS un FM. Studiju nodrošināšana

materiāls vai pacienti: visi autori. Datu analīze un interpretācija: MS un FM veica datu analīzi, visi autori interpretēja datus.

Manuskripta rakstīšana: VM, MS un FM. Manskripta melnraksta apskats: visi autori. Manuskripta galīgā apstiprināšana: visi autori. Atbildīgs par

visi darba aspekti: visi autori.