Diferenciālie VHL mutāciju modeļi divpusējo skaidru šūnu RCC izšķir neatkarīgus primāros audzējus un kontralaterālo metastātisku slimību

Mērķis

Lai novērtētu, vai divpusējas, multifokālas skaidras šūnu nieru šūnu karcinomas (ccRCC) pacientus ar VHL mutāciju analīzi var diferencēt gadījumos, kas atspoguļo vai nu vairākus neatkarīgi radušos primāros audzējus, vai vienu primāro audzēju, kas izplatījies ipsilaterāli, kā arī uz kontralaterālo nieri. Nieru vēža multifokalitātes raksturs ārpus zināmiem iedzimtiem sindromiem vēl ir slikti izprotams.

materiāli un metodes

DNS no vairākiem audzējiem katram pacientam tika novērtēta attiecībā uz somatisko VHL gēnu mutāciju un hipermetilāciju. Audzēju apakškopa ar kopīgām VHL mutācijām tika analizēta ar mērķtiecīgiem nākamās paaudzes sekvencēšanas testiem.

Rezultāti

Šajā kohortā bija 5 pacienti ar vairākiem audzējiem, kuriem bija kopīga somatiska VHL mutācija, kas atbilst metastātiskajai izplatībai, tostarp uz kontralaterālo nieri. Vairākos gadījumos tas tika pamatots ar papildu kopīgām somatiskām mutācijām ar ccRCC saistītajos gēnos. Turpretī pārējie 14 pacienti ar vairākiem audzējiem uzrādīja unikālas, nedalītas VHL izmaiņas katrā analizētajā audzējā, kas atbilst neatkarīgi radušajiem nieru audzējiem. Nevienam no šiem pēdējiem pacientiem nebija pierādījumu par lokālu izplatīšanos vai attālām metastāzēm.

Secinājums

VHL izmaiņu spektrs novērtētos divpusējos, daudzfokālos ccRCC audzējos no viena pacienta var atšķirt vairākus neatkarīgus audzēju augšanu un metastāzes. To var veikt, izmantojot pašlaik pieejamos klīniskos ģenētiskos testus, un tas uzlabos pacienta diagnozes un prognozes precizitāti, kā arī informēs atbilstošu vadību.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche priekšrocības

Ievads

Skaidro šūnu nieru šūnu karcinoma (ccRCC) ir visizplatītākais nieru vēža veids, kas veido 75 procentus gadījumu. ccRCC pacientu prognoze un ārstēšana ir atkarīga no klīniskās stadijas. Ja slimība tiek atklāta agri un joprojām ir lokalizēta nierēs, ķirurģiska rezekcija ir saistīta ar 95% 5-10-gadu izdzīvošanas līmeni. Tomēr, ja audzējs ir izplatījies lokāli vai sistēmiski, 5-gadu izdzīvošanas rādītāji samazinās līdz attiecīgi 67 procentiem vai 12 procentiem. Skaidru šūnu RCC visbiežāk raksturo von-Hippel Lindau audzēja supresora gēna VHL bialēliskais zudums. Mehāniski tas tiek panākts, zaudējot vienu hromosomas 3p eksemplāru, ieskaitot reģionu, kas kodē VHL, kombinācijā ar otras VHL kopijas mutāciju vai promotora hipermetilāciju. Somatiskās VHL gēnu izmaiņas tiek novērotas aptuveni 90 procentos sporādisku ccRCC, gēnu mutācijas novērotas vairāk nekā 80 procentos ccRCC un CpG salu promotora hipermetilācija novērota aptuveni 8 procentos ccRCC.

Lai gan lielākajā daļā sporādisku ccRCC gadījumu vienā nierē ir tikai viens bojājums, daļai ir vairāki bojājumi vienā vai abās nierēs. Šiem pacientiem ir divpusējs multifokāls (BMF) ccRCC, un šo vairāku audzēju raksturs var ietekmēt diagnozi un pacienta ārstēšanu. Prezentācija varētu attēlot vienu primāro audzēju, kas ir izplatījies ipsilaterālajā nierē vai metastāzē uz kontralaterālo nieri. Vairākos pētījumos ir pētīti multifokālas ccRCC gadījumi, salīdzinot 3p zuduma pakāpi vai hromosomu izmaiņu spektru starp audzējiem vienā un tajā pašā pacientā, lai parādītu, ka tiem ir kopīga klonālā izcelsme, kas atbilst metastātiskajai izplatībai, vai ka katrs audzējs ir neatkarīgi notikums. . Šo jutību var izraisīt vides ietekme, piemēram, trihloretilēna (TCE) iedarbība, vai dzimumšūnu ģenētiskās izmaiņas. Zināms divpusēja multifokāla nieru vēža cēlonis ir RCC jutības gēna, piemēram, VHL, MET, BAP1 vai FLCN, cilmes līnijas mutācija, kas saistīta ar iedzimtu audzēja predispozīcijas sindromu. Visizplatītākā no tām ir fon Hipela-Lindau (VHL) slimība, ko izraisa VHL gēna cilmes līnijas izmaiņas, kā rezultātā rodas nosliece uz divpusēju daudzfokālu ccRCC. Lai gan dažiem BMF ccRCC pacientiem būs VHL sindroms, daudziem pacientiem ar multifokālu divpusēju slimību nebūs diagnosticēta RCC jutības sindroma.

Novērtēt atšķirību starp metastātisku vai neatkarīgi radušos slimību ir iespējams ar audzēju ģenētisko analīzi, lai identificētu vai nu kopīgas kopīgas ģenētiskas izmaiņas metastāžu gadījumā vai atšķirīgas dažādas ģenētiskās izmaiņas neatkarīgu notikumu gadījumā. Lai pareizi ārstētu pacientu, ir svarīgi atšķirt šīs divas klīniskās izpausmes. Ja ir radušās metastāzes, pacients, visticamāk, tiks ārstēts no sistēmiskas slimības. Turpretim, ja visi audzēji būtu vairāki neatkarīgi notikumi nierēs(-ēs), pacients, iespējams, tiktu ārstēts no lokalizētas slimības un tiktu pētīts attiecībā uz dzimumšūnu ģenētiskiem traucējumiem, apsverot arī potenciāli riska ģimenes locekļu skrīningu.

Šajā pētījumā mēs izmantojām VHL gēnu mutāciju analīzi ccRCC kā ģenētisku marķieri, lai salīdzinātu audzējus katrā pacientā divpusēju daudzfokālu ccRCC pacientu grupā, kuriem nebija zināmu dzimumšūnu ģenētisko izmaiņu. Tika identificētas divas pacientu populācijas: tie, kuriem bija neatkarīgi audzēji, un tie, kuriem ir metastāze kontralaterālajā nierē.

Cistanche efekti

materiāli un metodes

1. Pacienti

Pacienti tika novēroti Nacionālā vēža institūta (NCI), Nacionālo veselības institūtu (NIH) Uroloģiskās onkoloģijas nodaļā (UOB), lai veiktu klīnisku novērtējumu. Tika uzskatīts, ka pacientiem ir ģimenes anamnēze, ja viņiem ir vismaz viens pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar skaidru šūnu RCC anamnēzi, un agrīna parādīšanās, ja viņi tika diagnosticēti 46 gadu vecumā vai jaunāki. Šo pētījumu apstiprināja Nacionālā vēža institūta Institucionālā pārskata padome, un visi pacienti sniedza rakstisku informētu piekrišanu Uroloģiskās onkoloģijas nozares protokoliem. Visiem pacientiem tika piešķirts laboratorijā piešķirts deidentificēts 6-ciparu numurs iekšējai atsaucei.

2. PCR un DNS sekvencēšana

DNS tika ekstrahēta no asinīm un audzēja audiem, izmantojot Promega Maxwell 16 Blood and Tissue DNS Purification Kits (Promega, WI,). DNS sekvencēšana tika veikta ar PCR, izmantojot Qiagen Taq PCR Core Kit (Qiagen, MD) saskaņā ar ražotāja specifikācijām, kam sekoja divvirzienu sekvencēšana, izmantojot Big Dye Terminator v.1.1 cikla sekvencēšanas komplektu (Applied Biosystems, CA) saskaņā ar ražotāja specifikācijām. un palaist ar ABI 3130xl vai 3730 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, CA). Sangera sekvencēšana tika veikta CCR Genomics Core Nacionālajā vēža institūtā, NIH, Bethesda, MD 20892. Tiešās un reversās sekvences tika novērtētas, izmantojot Sequencher 5.0.1 (Genecodes, MI).

3. DNS metilēšanas analīze

DNS tika pakļautas bisulfīta apstrādei, izmantojot Qiagen EpiTect bisulfīta komplektu (Qiagen, MD) saskaņā ar ražotāja specifikācijām. Tika izstrādāti divi primeru pāri, kas VHL promotora tuvumā varētu savienoties gan ar metilētu, gan ar nemetilētu / bisulfītu pārveidotu DNS. PCR tika veikta, kā minēts iepriekš, ar ārējiem primeriem, kam sekoja otrā PCR kārta ar iekšējiem primeriem, un produkti tika pakļauti divvirzienu sekvencēšanai, kā norādīts iepriekš.

4. Oncomine un TruSight Oncology 500 analīze

Atsevišķi audzēji no klīniski norādītām operācijām tika izvēlēti analīzei, izmantojot Oncomine Comprehensive Assay v3 (ThermoFisher, MA) vai jaunāku, TruSight Oncology 500 (Illumina, CA), nākamās paaudzes sekvencēšanas testus, kas spēj noteikt viena nukleotīda variācijas, kopiju skaita variācijas, gēnu saplūšana un indels attiecīgi no 161 līdz 523 vēža vadītāja gēniem. Formalīnā fiksētos, parafīnā iestrādātos paraugus apstrādāja NCI Patoloģijas laboratorijas Molekulārās diagnostikas nodaļa.

Standartizēta Cistanche

Diskusija

Spēja labāk raksturot pacientus ar divpusējiem multifokāliem nieru audzējiem ļaus labāk pārvaldīt pacientus un var radīt jaunus ieskatus skaidras šūnu nieru šūnu karcinomas ģenētiskajā dabā. Kopumā ir salīdzinoši maz zināms par divpusējo daudzfokālo ccRCC attīstību. Divpusēja un/vai multifokāla RCC biežums vai nu prezentācijas brīdī, vai gada laikā pēc sākotnējās audzēja atklāšanas ir salīdzinoši zems, un ziņotais biežums ievērojami atšķiras no 0,8 procentiem līdz 5,4 procentiem. Lai noskaidrotu precīzu BMF ccRCC biežumu, ir nepieciešami turpmāki lielāku kohortu pētījumi ar universāliem diagnostikas kritērijiem. Wiklund et al ziņoja, ka BMF RCC ir biežāk sastopams jaunākiem pacientiem, un Syed et al uzrādīja palielinātu sastopamību ar ilgāku novērošanu. Dažos pētījumos ir pētīts, vai multifokāls RCC atspoguļo lokālas metastāzes vai neatkarīgi radušos notikumus, salīdzinot vai nu 3p zuduma pakāpi, vai hromosomu izmaiņu spektru starp audzējiem vienā un tajā pašā pacientā. Gan Miyake et al, gan Junkers et al uzrādīja kopīgus hromosomu 3p zuduma vai hromosomu izmaiņu modeļus starp audzējiem vienā un tajā pašā pacientā, kas atbilst metastātiskajai izplatībai, savukārt Ji et al uzrādīja dažādas 3p zuduma pakāpes starp 2 dažādu pacientu audzējiem, kas atbilst neatkarīgi rašanās gadījumiem. audzēji abos gadījumos. Daži gadījumu ziņojumi liecina par metastātisku izplatīšanos no vienas nieres uz kontralaterālo nieri, virsnieru vai nieru reģionu.

Pašreizējā pētījumā visiem pacientiem attīstījās audzēji abās nierēs. Metahronā slimība bija biežāka (4/5; 80 procenti) grupā, kurai bija kontralaterālās metastāzes, nekā tajās, kurās audzēji auga neatkarīgi (3/14; 21 procents), taču abās grupās tika novērota gan sinhronā, gan metahronā kontralaterālā slimība. . Katra pacienta audzēju VHL mutācijas modeļa analīze ļāva visiem pacientiem noteikt, ka viņiem ir bažas par metastātisku slimību vai lokalizētiem divpusējiem nieru audzējiem, kas, iespējams, radušies neatkarīgi. Pacientiem ar metastātisku slimību visiem audzējiem bija kopīgas VHL izmaiņas, savukārt pacientiem ar neatkarīgi radušos nieru audzējiem bija atšķirīgas VHL izmaiņas dažādos audzējos.

Pacienti, kuriem bija kopīga VHL mutācija vairākos nieru audzējos, varēja rasties no dzimumšūnu mozaīkas VHL mutācijām, nevis metastāzēm. Šajā gadījumā dzimumšūnu mutācija var būt tikai nieru šūnās vai pat nieru šūnu daļā, bet ne balto asinsķermenīšu, kas novērtēti asins analīzē, vai vaigu šūnās no vaigu uztriepes. Standarta pārbaudēs pacientam šķitīs negatīvs dzimumšūnu līnija, bet tā pati VHL mutācija varētu būt vairākos neatkarīgi radušos audzējos. Šis princips nesen tika pierādīts Vilmsa audzēju pacientiem, kuriem agrīnā attīstības stadijā bija mutācijas, kas izraisīja divpusējus multifokālus audzējus ar kopīgu vadītāja mutāciju. Svarīgi, ka tika arī parādīts, ka šajā scenārijā neatkarīgiem audzējiem, audzējam attīstoties, attīstīsies unikālas papildu mutācijas. Kopumā mozaīcisms ir rets notikums un maz ticams šajā pētījumā, jo 3 pacientiem bija audzēji ar kopīgām papildu somatisko gēnu mutācijām (MTOR un ARID1A 3. pacientam; PBRM1, SETD2 un NFE2L2 4. pacientam; PBRM1 un KDM5C 5. pacientam). varētu dalīties tikai metastāžu, nevis mozaīkas dēļ. Turklāt 2 pacientiem ar kopīgām VHL mutācijām (2. un 3. pacienti) tika veikta sekvencēšana arī blakus esošajiem normālajiem nieru audiem, kas neliecināja par VHL mutāciju. Visbeidzot, 4 no 5 pacientiem (pacientiem no 1 līdz 4) attīstījās metastāzes ārpus nierēm

Jāatzīmē, ka 5. pacients vēl nav pierādījis tālu metastāžu pierādījumus. Lai gan viņa lielākais audzējs bija 4,8 cm, un viņu varētu uzskatīt par pakļautu lielākam metastātiskas izplatības riskam, novērojums, ka visiem 7 viņa nesen izoperētajiem audzējiem ir kopīgas VHL mutācijas un lielākajai daļai ir PBRM1 un KDM5C mutācijas, vēl vairāk rada aizdomas par attālām metastāzēm. Rezultātā šis pacients tiks īpaši rūpīgi un rūpīgi novērots turpmāk.

Cistanche tabletes un sausais Cistanche

Pacienti ar neatkarīgi radušos nieru audzējiem pierādīja bagātināšanos gan ar nieru vēža ģimenes anamnēzi, gan agrīnu slimību, kas abi ir iedzimtu dzimumšūnu izmaiņu indikatori. Visiem pacientiem bija negatīvs skrīnings attiecībā uz zināmām nieru vēža gēnu patogēnām variācijām, kas liecina, ka varētu būt alternatīvi nezināmi ģenētiski cēloņi. Ir pierādīts, ka dzimumšūnu translokācija, kas ietver hromosomu 3p, palielina ccRCC risku un ir saistīta ar divpusēju daudzfokālu slimību. Translokācijas nav nosakāmas ar mērķtiecīgiem gēnu blokiem, un tām ir nepieciešama kariotipa analīze. Tādējādi pacienti ar patstāvīgi veidotiem nieru audzējiem, kas ir bez mutācijām zināmajos RCC jutības gēnos, arī jāpārbauda attiecībā uz 3p hromosomas translokācijām. Kariotipa analīze šajā pētījumā bija pieejama 12 no 14 pacientiem ar patstāvīgi radušos nieru audzējiem, taču netika novērota atbilstoša translokācija. Turpmāka šo pacientu novērtēšana, lai noteiktu papildu dzimumšūnu izmaiņas, varētu identificēt jaunus RCC jutības gēnus, un VHL mutāciju spektra analīze ļauj atlasīt šos pacientus.

Arvien biežāk tiek veikta mērķtiecīga vēža gēnu mutāciju analīze pacientu audzējiem vai biopsijām, un šīs analīzes bieži ietver VHL gēnu, kā arī papildu ar ccRCC saistītus gēnus, piemēram, PBRM1, BAP1, SETD2 un ARID1A. Tāpēc regulāras divpusējas divpusējas nieru masas biopsijas var nodrošināt vienkāršu un efektīvu metodi, lai atšķirtu kontralaterālās metastāzes un neatkarīgi radušos multifokālos audzējus, pretstatā iepriekš veiktajām analīzēm, kuru pamatā ir hromosomu izmaiņas, kas ļauj veikt turpmāku apstiprinājumu pacientiem ar metastātiska slimība. Vairāki neseni pētījumi ir uzsvēruši intratumorālo neviendabīgumu ccRCC, un tas varētu sajaukt biopsijas analīzi, jo parauga apgabalā var nebūt mutācijas, kas ir tikai dažos audzēja apgabalos un sniedz neprecīzus rezultātus. VHL mutācijas novērtēšanas priekšrocība ir tā, ka tā ir sastopama lielākajā daļā ccRCC un ir agrīna truncal mutācija, kas būtu visā audzējā, tāpēc biopsijām gandrīz vienmēr jābūt informatīvām.

Lai atšķirtu pacientus ar metastātisku slimību vai lokalizētu, neatkarīgi radušos nieru audzēju, ir svarīgi, lai tie tiktu pārvaldīti atšķirīgi un tiem varētu būt izteikti atšķirīgi rezultāti. Lai gan pierādījumi par metastāzēm ārpus nierēm ir pārliecinoši, pacientu, kuriem ir BMF ccRCC, attēlveidošana neļauj precīzi noteikt. Šajā pētījumā šo problēmu vislabāk raksturo 4., 9. un 19. pacienti, jo visiem 3 bija divpusēja slimība ar lielu audzēju vienā nierē un mazāku audzēju vai audzējiem kontralaterālajā nierē, un nav sinhronu pierādījumu par bojājumiem ārpus nieres. nieres. Neveicot VHL mutāciju analīzi, vienīgā pamanāmā iezīme ir tāda, ka 19. pacientam bija jaunākais sākums 36 gadu vecumā, bet 9. pacientam jaunākais bija 62 gadu vecumā. VHL mutāciju spektra novērtējums parādīja, ka gan 9., gan 19. pacientam bija atšķirīgas VHL izmaiņas dažādi audzēji, kas atbilst neatkarīgi radušos nieru audzējiem. Un otrādi, 3. pacientam visos audzējos bija vienāda VHL mutācija, kas atbilst kopējai izcelsmei un kontralaterālām metastāzēm. To apstiprināja kopīgu papildu somatisko mutāciju klātbūtne MTOR un ARID1A visos 3. pacienta audzējos. Tādējādi 9. un 19. pacientu varēja ārstēt ar audzēju ķirurģisku izgriešanu un regulāru uzraudzību, savukārt 3. pacientu var ārstēt ar sistēmisku terapiju, kas piemērota pacientam ar metastātisku slimību.

Visbeidzot, VHL izmaiņu analīze BMF ccRCC var palīdzēt atšķirt kontralaterālus metastātiskus nieru audzējus un lokalizētus, neatkarīgi radušos nieru audzējus, un to var izmantot, lai ietekmētu pacienta vadību un iznākumu.

Atsauces

1. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. Nieru vēža ģenētiskais pamats. J Urols. 2003; 170 (6 Pt 1): 2163–2172.

2. Chin AI, Lam JS, Figlin RA, Belldegrun AS. Uzraudzības stratēģijas nieru šūnu karcinomas pacientiem pēc nefrektomijas. Kungs Urols. 2006;8:1–7.

3. Shao N, Wan F, Abudurexiti M, Wang J, Zhu Y, Ye D. Nieru šūnu karcinomas nāves cēloņi un nosacīta izdzīvošana. Priekšējais Oncol. 2019; 9:591.

4. Gnarra JR, Tory K, Weng Y u.c. VHL audzēja supresora gēna mutācijas nieru karcinomas gadījumā. Nats Ženē. 1994;7:85–90.

5. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y u.c. Uzlabota von Hippel-Lindau gēna izmaiņu identificēšana skaidru šūnu nieru audzējos. Clin Cancer Res. 2008; 14:4726–4734.

6. Vēža genoma atlanta pētījumi n. skaidru šūnu nieru šūnu karcinomas visaptverošs molekulārais raksturojums. Daba. 2013; 499:43–49.

7. Zbar B, Brauch H, Talmadge C, Linehan M. Loci alēļu zudums 3. hromosomas īsajā rokā nieru šūnu karcinomas gadījumā. Daba. 1987;327:721–724.

8. Ricketts CJ, Linehan WM. Daudzu reģionu sekvencēšana izskaidro skaidru šūnu nieru šūnu karcinomas attīstību. Šūna. 2018; 173:540–542.

9. Syed JS, Nguyen KA, Holford TR, Hofmann JN, Shuch B. Riska faktori metahronai divpusējai nieru šūnu karcinomai: uzraudzība, epidemioloģija un rezultātu analīze. Vēzis. 2019; 125:232–238.

10. Crispen PL, Lohse CM, Blute ML. Multifokāla nieru šūnu karcinoma: audzēju klīniskās patoloģiskās pazīmes un rezultāti

11. Wiklund F, Tretli S, Choueiri TK, Signoretti S, Fall K, HO Adami. Divpusēja nieru šūnu vēža risks. J Clin Oncol. 2009; 27:3737–3741.

12. Ji Z, Zhao J, Zhao T, Han Y, Zhang Y, Ye H. Neatkarīga audzēja izcelsme divos sinhronas divpusējas skaidras šūnu nieru šūnu karcinomas gadījumos. Sci Rep. 2016;6:29267.

13. Miyake H, Nakamura H, Hara I u.c. Multifokāla nieru šūnu karcinoma: pierādījumi par kopīgu klonu izcelsmi. Clin Cancer Res. 1998; 4:2491–2494.

14. Junker K, Thrum K, Schlichter A, Muller G, Hindermann W, Schubert J. Multifokālas nieru šūnu karcinomas klonālā izcelsme, kas noteikta ar mikrosatelītu analīzi. Uroloģijas žurnāls. 2002;168:2632–2636.

15. Wells GM, Schroth W, Brauch H, Ross EA. Divpusēja nieru šūnu karcinoma, kas saistīta ar iegūto VHL mutāciju un ilgstošu trihloretilēna iedarbību. Klins Nefrols. 2009;71:708–713.

16. Linehan WM. Divpusējā nieru vēža ģenētiskais pamats: ietekme uz novērtēšanu un pārvaldību. J Clin Oncol. 2009; 27:3731–3733.

17. Linehan WM, Srinivasan R, Schmidt LS. Nieru vēža ģenētiskais pamats: vielmaiņas slimība. Nats Revs Urols. 2010; 7:277–285.

18. Linehan WM, Ricketts CJ. Nieru vēža vielmaiņas pamats. Semin Cancer Biol. 2013;23:46–55.

19. Latif F, Tory K, Gnarra J u.c. Von Hippel-Lindau slimības audzēja supresora gēna identificēšana. Zinātne. 1993;260:1317–1320.

20. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. von Hippel-Lindau slimība: ģenētiskās, klīniskās un attēlveidošanas pazīmes. Radioloģija. 1995;194:629–642.

21. Kechrid M, Malik GH, Al-Mohaya S u.c. Kontralaterālās nieres nieru šūnu karcinoma ar sekundāriem gadījumiem žultspūslī astoņus gadus pēc nefrektomijas. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000;11:587–592.

22. Wang K, Wang J, Sun JI u.c. Nieru šūnu karcinoma ar metahronām metastāzēm uz kontralaterālo virsnieru dziedzeri un urīnpūsli: gadījuma ziņojums. Oncol Lett. 2015; 10:2749–2752.

23. Ahmed HK, Bapir R, Abdula GF, Hassan KMS, Ali RM, Salih MA. Nieru šūnu karcinomas atsevišķa kontralaterāla virsnieru metastāzes 15 gadus pēc radikālas nefrektomijas: gadījuma ziņojums un literatūras apskats. Int J Surg Case Rep. 2019;58:33–36.

24. Coorens THH, Treger TD, Al-Saadi R u.c. Vilmsa audzēja embrionālie prekursori. Zinātne. 2019; 366:1247–1251.

25. Foulkes WD, Polak P. Divpusēji audzēji – iedzimti vai iegūti? N Engl J Med. 2020; 383:280–282.

26. Cohen AJ, Li FP, Berg S u.c. Iedzimta nieru šūnu karcinoma, kas saistīta ar hromosomu translokāciju. N Engl J Med. 1979;301:592–595.

27. Foster RE, Abdulrahman M, Morris MR u.c. Ar nieru šūnu karcinomu saistītās 3; 6 translokācijas raksturojums. Gēni Hromosomas Vēzis. 2007;46:311–317.

28. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J u.c. Skaidru šūnu nieru šūnu karcinomu genoma arhitektūra un evolūcija, ko nosaka daudzu reģionu sekvencēšana. Nats Ženē. 2014;46:225–233.

29. Turajlic S, Xu H, Litchfield K u.c. Deterministiskās evolūcijas trajektorijas ietekmē primārā audzēja augšanu: TRACERx Renal. Šūna. 2018; 173:595–610. e511.

Ketija D. Voka, Kristofers Dž. Rikets, Ādams R. Metvalli, Pīters A. Pinto, Rabindra Gautams, Marks Refelds, Marija Dž. Merino, Marks V. Bols un V. Mārstons Linehans