Zāļu izstrāde palīdz uzlabot IgA nefropātijas ilgtermiņa prognozi

IgA nefropātija (IgAN) pašlaik ir visizplatītākais primārais glomerulonefrīts Ķīnā un pat pasaulē. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka vairāk nekā viena trešdaļa Ķīnas pieaugušo IgAN pacientu 20 gadu laikā progresēs līdz beigu stadijas nieru slimībai (ESKD)[1]. Pašlaik IgAN klīniskās ārstēšanas metodes ir ļoti ierobežotas, un pastāv milzīga neapmierināta klīniskā vajadzība.

Noklikšķiniet uz organiskās cistanche nieru slimībām

Globālās nieru rezultātu uzlabošanas organizācijas (KDIGO) 2021. gada klīniskās prakses vadlīnijas glomerulāro slimību ārstēšanai [2] noteica proteīnūrijas kontroles mērķi.<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Kā vēl vairāk samazināt proteīnūriju IgAN pacientiem, stabilizēt nieru darbību un uzlabot slimības prognozi ilgtermiņā, tas ir kļuvis par kopēju ārstu un pacientu uzmanības centrā. Šis raksts ir balstīts uz profesora Džonatana Barrata pētījumu un ar IgAN saistīto zāļu izpētes progresu, kas atklāts 2023. gada Eiropas Nefroloģijas biedrības (ERA) ikgadējā sanāksmē. Mēs aicinām nozares ekspertus analizēt pašreizējo IgAN ārstēšanas statusu Ķīnā, cerēt uz nākotni un izpētīt optimālo IgAN risinājumu.

Jaunākie uz pierādījumiem balstītie pētījumi atklāj patiesību par IgAN pacientu ilgtermiņa prognozēm[3]

IgAN ir galvenais hroniskas nieru slimības (HNS) un ESKD cēlonis, un lielākajai daļai pacientu tas attīstās jauniem pieaugušajiem (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 gadus vecajai Ķīnai joprojām trūkst ilgtermiņa novērtējuma datu par ilgtermiņa slimību prognozēm, kas ilgst gadu desmitiem.

Lai labāk izprastu IgAN pacientu ilgtermiņa prognozes, profesors Džonatans Barats, pasaulē slavens nefrologs, analizēja saistību starp proteīnūriju un aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) slīpumu un ESKD risku mūža garumā, pamatojoties uz IgAN pacientu klīniskajiem datiem. no Reto nieru slimību reģistra (RaDaR). Pētījumā tika iekļauti 2439 IgAN pacienti (IgAN apstiprināts ar nieru biopsiju, proteīnūrija > 0,5 g/d vai eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), tostarp 2299 pieaugušie un 140 nepilngadīgie.

Pētījuma rezultāti parādīja, ka IgAN pacientu prognozes ilgtermiņā nav optimistiskas. Pēc vidēji 5,9 gadu novērošanas (3.{5}}.5) 50 procentiem pacientu attīstījās ESKD vai viņi nomira. Vidējais nieru izdzīvošanas periods bija 11,4 (10.5-12.5) gadi, un vidējais ESKD/nāves vecums bija tikai 48 gadi.

Pamatojoties uz eGFR un vecumu diagnozes noteikšanas brīdī, gandrīz visiem pacientiem ir risks slimības progresēšanai līdz ESKD viņu dzīves ilguma laikā. Konkrēti, pacientiem ar eGFR slīpumu, kas ir lielāks vai vienāds ar 3 ml/min/1,73 m2/gadā un kuru vecums diagnozes brīdī ir mazāks vai vienāds ar 40 gadiem, ESKD risks mūža garumā ir 100 procenti; savukārt pacientiem ar eGFR slīpumu 1 ml/min/1,73 m2/gadā un vecumu diagnozes noteikšanas brīdī, kas ir mazāks vai vienāds ar 50 gadiem, ESKD risks mūža garumā ir aptuveni 40 procenti.

Pētījums arī atklāja saistību starp proteīnūriju un nieru iznākumiem. Laika vidējā proteīnūrijas analīze parādīja, ka jo augstāka ir vidējā laika proteīnūrija, jo sliktāka ir nieru izdzīvošana un ātrāka eGFR samazināšanās. Konkrēti, IgAN pacientiem ar laika vidējo proteinūriju 0.44-0,88 g/d ESKD risks 10 gadu laikā bija 30 procenti; pacientiem ar vidējo proteīnūriju<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Jo īpaši pētījumā tika atzīmēts, ka tiem pacientiem, kas parasti tiek uzskatīti par "zemu risku", ti, proteīnūrija<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 Profesora Džonatana Barata kohortas pētījums, kas balstīts uz Lielbritānijas iedzīvotājiem, parādīja, ka lielākajai daļai IgAN pacientu 10-15 gadu laikā progresēs līdz ESKD, un klīniskais rezultāts kopumā ir slikts. Apvienojumā ar šiem datiem, lūdzu, vai jūs varētu runāt par pašreizējo IgAN pacientu ilgtermiņa ārstēšanas stāvokli Ķīnā?

Profesors Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5 g/d vai eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) pārietu uz ESKD pēc 10 gadiem.

Šie divi Ķīnas kohortas pētījumi liecina, ka IgAN pacientu prognoze Ķīnā var būt sliktāka nekā Rietumu pacientiem. Tas mums atgādina, ka mums ir jāstrādā pie IgAN daudzos veidos:

1. Optimizēt pašreizējo ārstēšanas stratēģiju un veicināt diagnostikas un ārstēšanas standartizāciju;

2. Uzlabot pacientu prognozes, turpināt stiprināt jaunu medikamentu izpēti;

3. Veiciet nieru biopsijas laiku, lai pēc iespējas vairāk panāktu agrīnu diagnostiku un ārstēšanu.

Q2 Profesora Džonatana Barata pētījuma rezultāti liecina, ka "zema riska" IgAN pacientiem ar proteīnūriju<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesors Lu Jicheng:

Pārvaldības mērķis samazināt proteīnūriju līdz<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 No profesora Džonatana Barrata pētījuma mēs zinām, ka stingrai proteīnūrijas līmeņa kontrolei ir liela nozīme, lai uzlabotu IgAN pacientu ilgtermiņa prognozi. Lai labāk sasniegtu mērķi uzlabot pacientu ilgtermiņa prognozes, kā mums vajadzētu optimizēt klīnisko praksi un pētījumu plānošanu?

Profesors Lu Jicheng: Lai labāk kontrolētu proteīnūriju pacientiem, mēs varam strādāt pie šādiem trim aspektiem.

1. Pievērsiet uzmanību pacientu ilgtermiņa vadībai. Nieres ir "kluss orgāns", un slimības progresēšana bieži notiek nemanāmi, tāpēc pacientu slimības ārstēšanu nevar veikt, pamatojoties tikai uz klīniskiem simptomiem. Pacientu ārstēšanas laikā pacienti ir pilnībā jāinformē, lai viņi apzinātos asinsspiediena paškontroles, regulāras urīna proteīna kontroles (vismaz ik pēc 3 mēnešiem ar stabilu kontroli) nozīmi un regulāras nieru darbības uzraudzības nozīmi.

2. Optimizēšana, pamatojoties uz tradicionālo ārstēšanu, lai pēc iespējas vairāk kontrolētu proteīnūrijas līmeni. Kohortas pētījums parādīja, ka esošo ārstēšanas stratēģiju, piemēram, diētas un asinsspiediena kontroles, un adekvātas RAS blokatoru (RASi) atbalstošas ​​ārstēšanas optimizēšana var ievērojami uzlabot proteīnūriju pacientiem.

3. Pievērsiet uzmanību jaunu zāļu izpētei un izstrādei. Esošie ārstēšanas pasākumi joprojām nespēj apmierināt ārstēšanas vajadzības. Saskaņā ar pētījuma TESTING rezultātiem nieru mazspējas risks nākotnē katru gadu palielinās par 7,8 procentiem pacientiem, kuru proteīnūrija pēc atbalstošās terapijas nav labi kontrolēta, tas ir, gandrīz 80 procentiem pacientu 10 gadu laikā attīstīsies nieru mazspēja. . Pēc kombinētās hormonterapijas ārstnieciskais efekts ir acīmredzams, bet nevēlamās blakusparādības palielinās. Lai gan hormonu terapija samazina nieru mazspējas risku par 40 procentiem, atlikušās nieru mazspējas risks joprojām palielinās par 4,9 procentiem gadā, tas ir, 50 procentiem pacientu ESKD joprojām attīstās 10 gadu laikā. Tāpēc mums ir steidzami vajadzīgas efektīvākas zāles tirgū, lai samazinātu atlikušo 4,9 procentu gada nieru mazspējas risku līdz zem 1 procentam vai mazākam gadā.

Q4 Pamatojoties uz profesora Džonatana pētījumu sniegto apgaismību un pašreizējo klīnisko diagnozi un ārstēšanas statusu, kādi zāļu izpētes un attīstības virzieni, jūsuprāt, ir sagaidāmi nākotnē?

Profesors Lu Jicheng:

Tradicionālā IgAN ārstēšana galvenokārt balstās uz nespecifiskām ārstēšanas metodēm, piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, RASi, hormoniem utt. Tagad tās pamatā ir IgAN patoģenēze, un jaunu zāļu izstrāde galvenokārt ietver trīs kategorijas.

Pirmajai zāļu klasei ir terapeitiska nozīme, inhibējot augšpus IgA veidošanos, galvenokārt ietverot monoklonālās antivielas, kas vērstas pret proliferāciju izraisošu ligandu (APRIL), vērstas pret B šūnu aktivācijas faktoru (BAFF) / APRIL dubultajiem inhibitoriem un zarnu imūnsupresantiem.

Otrās klases narkotiku mērķi papildina. Pēc imūnkompleksa izveidošanās un nogulsnēšanās nierēs tas aktivizēs komplementu un izraisīs nieru bojājumus. Tāpēc ir aktīvi pētītas dažādas zāles, kuru mērķis ir komplements, galvenokārt tostarp B faktora inhibitors LNP023, antisense nukleotīdi un zāles, kas vērstas pret mannānu saistošiem lektīnu saistītās serīna proteāzes -2 (MASP-2) inhibitoriem.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 procenti.

Mums ir pamats prognozēt, ka nākotnē ir paredzams, ka iepriekš minēto trīs veidu medikamentu kombinēta lietošana būtiski samazinās atlikušās nieru mazspējas risku pacientiem ar IgAN.

Skatiet cerības no ERA 2023 IgAN zāļu progresa

Lai gan IgAN nefropātijas kontroles status quo joprojām ir vājš, cerību rītausma mirgo uz priekšu. ERA 60. kongresā, kas notika 2023. gadā, turpina parādīties pētījumi par jaunām zālēm, kuru mērķis ir dažādi mērķi, lai uzlabotu IgAN ārstēšanu.

To izmanto "četrkāršā trāpījuma" avotā, lai mērķētu uz augšup esošā Gd-IgA ražošanu, un tas ir piesaistījis lielu uzmanību kā terapeitiskas zāles. Tika izlaista Zigakibart (BION-1301), jauna humanizēta monoklonāla antiviela (mAb), kas saistās un bloķē APRIL [4] Jaunākā I/II fāzes klīniskā pētījuma starpposma analīzes rezultāti parādīja, ka visiem pacientiem kombinētajā grupā. 1. un 2. kohortas analīze, BION-1301 ārstēšana var samazināt proteīnūriju vidēji par 20 procentiem 12. nedēļā, par 39 procentiem 24. nedēļā un par 67 procentiem 52. nedēļā. Tajā pašā laikā pētījums arī parādīja, ka ilgstoša ārstēšana ar BION-1301 var sniegt ilgstošu klīnisku ieguvumu pacientiem: pēc 76 ārstēšanas nedēļām vidējā proteīnūrija 7 pacientiem samazinājās par 67 procentiem; pēc 100 ārstēšanas nedēļām vidējā proteīnūrija 5 pacientiem samazinājās par 72 procentiem.

Zāles VIS649, kas arī ir anti-APRIL monoklonāla antiviela, arī uzrādīja labu efektivitāti proteīnūrijas mazināšanā. Tās II fāzes pētījuma starpposma analīzes rezultāti parādīja, ka, salīdzinot ar placebo grupu, VIS649 terapija 36 nedēļas ievērojami samazināja proteīnūriju par 43 procentiem [5].

Turklāt B šūnu aktivējošā faktora (BAFF)/APRIL dubultā inhibitora Atacicept klīniskā pētījuma (ORIGIN) rezultāti IgAN pacientu ārstēšanā parādīja, ka pēc 36 nedēļu ārstēšanas ar Ataciceptu proteīnūrijas izmaiņas tika novērtētas ar UPCR. tika samazināti vidēji par 35 procentiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni [6].

2-gadu novērošanas rezultāti III fāzes NeflgArd pētījumam par budezonīda aizkavētas darbības kapsulām zarnu imunitātei (Nefecon) parādīja, ka salīdzinājumā ar placebo grupu Nefecon 16 mg grupā bija ievērojami zemāks UPCR salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (30,7). procents pret 1 procentu )[7], un ievērojami mazāks eGFR samazinājums no sākotnējā līmeņa (-6,11 pret -12.00 ml/min·1,73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentāns, kas ir vērsts uz A tipa (ETA) endotelīna receptoriem un bloķē tos, ir pētniecības zāles, kas šajā jomā ir piesaistījušas lielu uzmanību. Šajā ERA konferencē tika paziņots par ASSIST pētījuma plānu, kurā tika pētīta Atrasentan un SGLT2i [8] kombinētā terapija, kas, domājams, vēl vairāk bagātinās IgAN neimunoterapijas stratēģiju. Atrasentāns ir daudzsološs jauns IgAN medikaments. Tās II fāzes klīniskā pētījuma (AFFINITY) rezultāti liecina, ka Atrasentāns var nepārtraukti un ievērojami samazināt proteīnūriju, vidēji proteīnūriju samazinot par 54,7 procentiem pēc 24 nedēļu ilgas ārstēšanas, un tas ir drošs un labi panesams[9].

Profesora Džonatana Barata kohortas pētījums ir devis mums daudz pārdomām. Šis pētījums parāda, ka tradicionāli tiek uzskatīti par "zema riska" pacientiem ar proteīnūriju<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Šobrīd dažādas jaunas zāles ar dažādiem mehānismiem nes mums cerību. Šīs zāles ietver mērķtiecīgas APRIL monoklonālās antivielas, BAFF/APRIL dubultos inhibitorus un zarnu imūnsupresantus, kas inhibē augšpus IgA ražošanu; mērķēšana uz komplementa zālēm — B faktora inhibitoriem un MASP-2 inhibitoriem; jaunas nespecifiskas zāles, ko var izmantot ilgstošai ārstēšanai - endotelīna receptoru blokatori Atrasentan, Sparsentan un SGLT2i uc Šīs zāles ir pierādījušas labu efektivitāti proteīnūrijas mazināšanā pētījumā. Tiek uzskatīts, ka, attīstot vairāk klīnisko pētījumu, klīniski tiks izmantots vairāk jaunu zāļu, kas noteikti "pārtrauks" pašreizējo IgAN ārstēšanas dilemmu un uzlabos IgAN pacientu ilgtermiņa prognozi.

Atsauce:

[1]Le W, et al. Nephrol Dial transplantācija. 2012. gada aprīlis, 27. punkts (4):1479-1485.

[2] 2021. gada Pasaules nieru rezultātu uzlabošanas organizācijas (KDIGO) IgA nefropātijas klīniskās prakses vadlīnijas.

[3] Metējs D u.c. Clin J Am Soc Nephrol. 2023. gada 13. apr.

[4] Pēc "laulības" ar Novartis Chinook atnesa divus galvenos aktīvus, lai "uzspridzinātu lauku" ERA ikgadējā sanāksmē. Medicīna Rubika kubs, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5]Kieran McCafferty, et al. Covid vakcīnas reakcijas IgA nefropātijas (IgAN) ārstēšanas laikā ar sibeprenlimamabu: pagaidu analīze. Prezentēts ERA2023.

[6] Ričards Lafajets u.c. 36-Atacicepta 150 mg nedēļas efektivitāte un drošība ORIGIN randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 2.b fāzes IgAN un pastāvīgas proteīnūrijas pētījumā. Prezentēts ERA2023.

[7] Ričards Lafajets u.c. Ilgtermiņa ieguvums nierēm 2 gadu laikā, lietojot Nefecon, pārbaudīts: NefIgArd III fāzes pilnie izmēģinājuma rezultāti. Prezentēts ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink u.c. ASSIST pētījuma dizains: nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, krustenisks atrasentāna pētījums pacientiem ar IgA nefropātiju (IgAN) uz SGLT2i. Prezentēts ERA2023.

[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.

[10] WCN'23 norises vieta pauž 丨 3 svarīgus pētījumu rezultātus ir atjaunināti, un klīniskā iedvesma turpinās. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html