Faremus personalizētās neiromodulācijas ietekme uz kortikospinālā trakta homoloģiju, mazinot nogurumu multiplās sklerozes gadījumā: koncepcijas pierādījums, 1. daļa

Abstrakts: Mērķi: Nogurums multiplās sklerozes (MS) gadījumā ir biežs un nederīgs simptoms, ko var mazināt ar neinvazīvu neiromodulāciju, kas rada tikai niecīgas blakusparādības. 5-dienas transkraniālā līdzstrāvas stimulācija, 15 minūtes dienā, anodiski mērķējot uz visa ķermeņa somatosensoro attēlojumu pret lielāku pakauša katodu, bija efektīva pret MS nogurumu (noguruma mazināšana multiplās sklerozes gadījumā, Faremus ārstēšana). Šajā koncepcijas pierādījuma pētījumā tika pārbaudīta darba hipotēze, ka Faremus S1 neiromodulācija maina dominējošās un nedominējošās kortikospinālās (CST) ķēdes komplektēšanas homoloģiju. Metodes: CST homoloģija tika novērtēta, izmantojot Fréchet attālumu starp motoro potenciālu (MEP) morfoloģijām, ko izraisīja transkraniāla magnētiskā stimulācija homologajos kreisās un labās rokas muskuļos 10 nogurušiem MS pacientiem pirms un pēc Faremus. Rezultāti: tā kā MEP īpašībās nemainījās vai nu kā atšķirības starp abām ķermeņa pusēm, vai kā ārstēšanas efekts, Faremus mainīja CST homoloģiju fizioloģiskā virzienā. Faremus ietekme uz homoloģiju bija acīmredzamāka nekā darbā pieņemšanas izmaiņas dominējošā un nedominējošā pusē. Secinājumi: ar Faremus saistītās CST izmaiņas paplašina puslodes homologu līdzsvara atbilstību homoloģijai starp ķermeņa pusēm. Ar šo darbu mēs veicinām jaunu tīklu jutīgu pasākumu izstrādi, kas var sniegt jaunu ieskatu neironu funkcionālās modelēšanas mehānismos, kas ir attiecīgo simptomu pamatā.

Cistanche var darboties kā pretnoguruma un izturības uzlabotājs, un eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka Cistanche tubulosa novārījums var efektīvi aizsargāt aknu hepatocītus un endotēlija šūnas, kas ir bojātas peldošām pelēm, kas nes svaru, pārregulē NOS3 ekspresiju un veicina aknu glikogēna veidošanos. sintēzi, tādējādi nodrošinot pretnoguruma efektivitāti. Ar feniletanoīdu glikozīdiem bagātais Cistanche tubulosa ekstrakts var ievērojami samazināt kreatīnkināzes, laktāta dehidrogenāzes un laktāta līmeni serumā, kā arī paaugstināt hemoglobīna (HB) un glikozes līmeni ICR pelēm, un tam varētu būt pretnoguruma nozīme, samazinot muskuļu bojājumus. un pienskābes bagātināšanas aizkavēšana enerģijas uzglabāšanai pelēm. Savienotās Cistanche Tubulosa tabletes ievērojami pagarināja peldēšanas laiku ar svaru, palielināja glikogēna rezervi aknās un samazināja urīnvielas līmeni serumā pēc slodzes pelēm, parādot tā pretnoguruma efektu. Cistanchis novārījums var uzlabot izturību un paātrināt noguruma novēršanu vingrojošām pelēm, kā arī var samazināt kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanos serumā pēc slodzes un uzturēt normālu peļu skeleta muskuļu ultrastruktūru pēc slodzes, kas liecina, ka tam ir ietekme. fiziskā spēka palielināšanai un noguruma novēršanai. Cistanchis arī ievērojami pagarināja ar nitrītiem saindētu peļu izdzīvošanas laiku un uzlaboja toleranci pret hipoksiju un nogurumu.

Noklikšķiniet uz Noguruma cēloņi

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Atslēgvārdi: transkraniālā līdzstrāvas stimulācija (tDCS); transkraniālā elektriskā stimulācija (tES); transkraniālā magnētiskā stimulācija (TMS); kortikospinālais trakts; multiplā skleroze (MS); precīzās zāles

1. Ievads

1.1. MS nogurums

Multiplā skleroze (MS) ir hroniska neirodeģeneratīva slimība, ko galvenokārt izraisa iekaisuma procesi, kā rezultātā visā centrālajā nervu sistēmā baltajā un pelēkajā vielā ir nosakāmi demielinizējoši bojājumi [1]. Slimība parasti sākas vecumā no 20 līdz 40 gadiem, un tās visizplatītākā klīniskā izpausme, kas pazīstama kā recidivējoša-remitējoša MS (RRMS), notiek ar akūtu atgriezenisku neiroloģisku deficītu, kas ilgst vairākas dienas vai nedēļas, bet nelielai daļai pacientu. , pakāpeniski progresē slimība, kas pazīstama kā primāri progresējoša MS (PPMS). Neatkarīgi no slimības klīniskās izpausmes un stadijas hronisks nogurums ir viens no satraucošākajiem simptomiem, kas apgrūtina ikdienas dzīvi līdz pat 80% pacientu [2]. Nogurums, kas definēts kā "fiziskās un/vai garīgās veiktspējas samazināšanās, ko izraisa izmaiņas centrālajos, psiholoģiskajos un/vai perifērajos faktoros" [3,4], rada izaicinājumu gan tā diagnostiskai novērtēšanai, gan ārstēšanai, kas joprojām ir aprobežojas ar zālēm, ar maz pierādījumu par efektivitāti, vienlaikus uzrādot arī nepatīkamas blakusparādības [5].

1.2. Kāpēc MS noguruma ārstēšanā izmantot ierosinošu neiromodulāciju, nevis S1

Ņemot vērā MS noguruma funkcionālās neironu iezīmes [6], literatūrā valda vienprātība par plaši izplatītām neironu elektriskās aktivitātes izmaiņām sensoromotora tīkla līmenī [7]. Konkrēti, MS noguruma pacientiem ir samazināta primāro somatosensoro un postcentrālo tīklu uzbudināmība [8–11] pretstatā hiperaktivācijai un pārmērīgai uzbudināmībai, kas novērota frontālās zonās [12] un primārajās motoriskajās garozās (M1) gan miera stāvoklī, gan motora izpildes laikā. [13–15]. Tāpēc hronisks nogurums kopā ar daudzām slimībām un simptomiem, kas izriet no izmainītas neironu elektriskās aktivitātes, izceļas kā piemērots mērķis terapeitiskām iejaukšanās darbībām, izmantojot elektroceutiskos līdzekļus [16,17], jaunu, jaunu ierīču klasi, kas ārstē kaites, izmantojot piegādi. elektrisko strāvu, arī izmantojot invazīvas vai neinvazīvas neiromodulācijas. Starp neinvazīvām, transkraniālā līdzstrāvas stimulācija (tDCS) spēj modulēt neironu membrānas uzbudināmību, kas pieder pie plašiem garozas tīkliem, piegādājot vāju elektrisko strāvu caur elektrodiem, kas novietoti uz skalpa, galu galā izraisot izmaiņas garozas uzbudināmībā. pietiekami ilgu laiku [18–21]. tDCS ir plaši izmantots, lai ārstētu MS nogurumu [22, 23], pierādot tā piemērotību, risinot funkcionālās izmaiņas, kas ir šī simptoma pamatā, attiecībā uz citām neirofizioloģiskām metodēm ar fokālākiem darbības mehānismiem, piemēram, atkārtotu transkraniālo magnētisko stimulāciju (rTMS), kas ir bijusi šajā stāvoklī ir pierādīts, ka to pielietojums ir ierobežots [24].

Saskaņā ar iepriekš minēto literatūru par MS noguruma smadzeņu elektriskās aktivitātes pazīmēm, kas izraisa traucētu parietālo un frontālo funkcionālo savienojumu, mēs pielāgojām tDCS shēmu, kas jau bija panākusi veselu cilvēku izturības pret nogurumu uzlabošanos [25], īstenojot elektroceitisku iejaukšanos pret. nogurums MS, ko sauc par Faremus (noguruma mazināšana multiplās sklerozes gadījumā) [23,26–28].

Faremus ir personalizēta 5-dienas anoda tDCS (1,5 mA, 15 min dienā), kas ir vērsta uz visa ķermeņa primāro somatosensoro zonu (S1), izmantojot dokumentētu anodālā elektroda (35 cm2) veidošanas procedūru, pamatojoties uz MRI- radīja individuālu centrālās rieviņas garozas locījumu, lai primārā motoriskā garoza (M1) un pirmscentrālās zonas netiktu stimulētas [29–31]. Katods virs divpusējām pakauša vietām ir dubultā laukuma elektrods (7 × 10 cm²), lai izvairītos no inhibējošas iedarbības uz redzes garozām.

Nogurums MS ir vērsts uz dažādiem intervences protokoliem, izmantojot tDCS, ar dažādiem stimulācijas parametriem un kortikālajiem mērķiem [32, 33]. No tiem visvairāk pētītā ir dorsolaterālā prefrontālā garoza, M1 un S1. Tomēr atšķirības sesiju skaita, pašreizējās intensitātes un ilguma, izlases lieluma un iznākuma mērījumu neviendabīguma dēļ neļauj noteikt, kuri tDCS parametri ir vēlami. Tomēr Gianni et al. nesenā kvantitatīvā un metaanalīzes pārskata rezultāti. [23], koncentrējoties uz 1. klases RCT, kas ietver tDCS iejaukšanos pret simptomiem, kas galvenokārt saistīti ar neironu elektrisko nelīdzsvarotību, atklāja, ka Faremus divpusējā S1 anodālā stimulācija konsekventi uzrādīja klīnisku efektivitāti, īpaši mazinot nogurumu [23, 26–28].

1.3. Līdzsvars starp puspusējiem homologiem ir kritisks funkcionālajām spējām

Veselīga smadzeņu darbība ir atkarīga no līdzsvara starp puslodes homologajiem apgabaliem, ko nodrošina galvenais smadzeņu starppusložu inhibīcijas mehānisms, kas ir visuresoša smadzeņu darbības iezīme, ko īsteno ar šķērsām veicinošām projekcijām, kas ietekmē apkārtējos/sānu inhibīcijas tīklus, kuru mērķis ir atbalstīt kontrastu uzlabojošas un integrējošas funkcijas. līdzsvarojot abu pusložu darbību [34]. Tādējādi mijiedarbību starp homologu puslodes zonu aktivitāti var uzskatīt par visuresošu strukturāli funkcionālu mehānismu, kas atbalsta smadzeņu plastisko adaptāciju un mācīšanās procesus [35,36], kas iekļūst inhibīcijas un ierosmes mehānismu regulējumā, kas atbalsta smadzeņu funkcionalitāti. ķermeņa segmentu viņi kontrolē.

Kā jau iepriekš tika novērots, MS noguruma pacientiem ir elektrofizioloģiskais profils, kas ir savietojams ar lokālām fizioloģisko ierosinošo-inhibējošo mehānismu izmaiņām [7, 13–15], kas ir sekundāras vai izraisa nogurumu, kas atspoguļo arī starpsfēru funkcionālo attiecību nelīdzsvarotību starp sensoromotoriem. reģioni gan miera stāvoklī [37], gan kustības izpildes laikā [38–40]. Šie pierādījumi, kas savieno paaugstinātus noguruma simptomus ar mainītu dinamisku mijiedarbību starp homologiem garozas apgabaliem, ja nav strukturālu parenhīmas izmaiņu, vēl vairāk atbalsta sensoromotorās sistēmas primārās funkcionālās izmaiņas MS noguruma gadījumā. Proti, somatosensorās zonas, kas iesaistītas noguruma ģenēzē un ārstēšanā, izmantojot Faremus, ir daļa no CST izcelsmes. Apmēram 60% šķiedru, kas veido CST, nāk no pirmscentrālā žirusa [41] un aptuveni 30% no primārajām somatosensorajām zonām [42] un parietālās operkulas [43]. Turklāt iepriekšējais pētījums par Faremus terapijas darbības mehānismiem [11] parādīja, ka noguruma līmeņa samazināšanās bija saistīta ar funkcionālās savienojamības līdzsvarošanu galvenajos sensoromotora tīkla mezglos (divpusējais S1 un M1), kā rezultātā galvenais pastiprinājums mijiedarbībai starp diviem homologiem M1 apgabaliem.

Pamatojoties uz šiem pamatiem, var sagaidīt, ka Faremus S1 neiromodulācijas ietekme, kuras mērķis ir normalizēt aktivācijas modeļus primārajā sensoromotorajā sistēmā, var būt nosakāma visā centrālajā un perifēriskajā CST ceļiem, ko izsaka TSM izraisītās MEP pazīmes [ 44,45].

1.4. Kortikospinālie trakti un EP deputāta morfoloģija

Viena impulsa virssliekšņa TMS virs M1 tiek plaši izmantots, lai novērtētu CST funkcionalitāti pulsa izplatīšanās rezultātā gar muguras smadzenēm, kas konstatētas kontralaterālā muskuļu līmenī ar virsmas elektrodiem kā motora izraisīto potenciālu (MEP) [46] .

Lai novērtētu savstarpējo (dominējošo un nedominējošo) homoloģiju, mēs ieguvām mērījumu kā ķēdes komplektēšanas modeļu līdzību, kā to darījām attiecībā uz somatosensoriem izraisītiem potenciāliem (SEP) [47] un laukiem (SEF) [48, 49], izmantojot ierosinātās atbildes morfoloģiju, EP deputāti šajā izmeklēšanā. Līdzīgi un saskaņā ar nesenajiem liela mēroga MEP morfoloģijas novērtējumiem [50], šeit mūsu mērķis bija kvantitatīvi noteikt, kā ārstēšana ar Faremus maina CST piesaistes līdzsvaru starp dominējošām un nedominējošām ķermeņa pusēm, ko novērtē pēc kreisās puses morfoloģiskās līdzības. - un labās rokas muskuļu deputāti. Šim nolūkam mēs izmantojām divu līkņu līdzības mēru, Fréchet attālumu [51, 52], kā jau to darījām veseliem brīvprātīgajiem [53].

1.5. Studiju mērķis

Izmantojot šo koncepcijas pierādījumu, mēs izvirzām darba hipotēzi, ka Faremus fizioloģiskā virzienā mainīs homoloģiju starp diviem CST. Mēs arī novērtēsim starppuses MEP morfoloģijas līdzības saistību ar iekšējo pusi gan dominējošajiem, gan nedominējošajiem CST. Vienkāršības labad mēs atsauksimies uz dominējošo CST, ti, no kreisās puslodes uz labo roku, kā DxDx un, līdzīgi, SnSn un DxSn iekšpuses nedominējošajiem un starppuses CST, attiecīgi.

Izmaiņu gadījumā pirms un pēc Faremus, mēs pārbaudīsim, vai pastāv korelācija starp Faremus terapijas izraisītajām izmaiņām un noguruma simptomu mazināšanu.

2. Metodes

Visas metodes tika veiktas saskaņā ar Helsinku deklarāciju. Ētikas komiteja Lazio1—San Camillo Forlanini apstiprināja eksperimentālos protokolus (023/CE Lazio1, 2016. gada 11. janvāris). Visi pacienti pirms uzņemšanas parakstīja informētas piekrišanas veidlapu.

2.1. Studiju dizains

Šajā koncepcijas pierādījuma pētījumā galvenā uzmanība pievērsta Faremus darbības mehānismiem, savukārt tā efektivitāte, kas pārbaudīta divos neatkarīgos dubultmaskētos, fiktīvi kontrolētos, krusteniski randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT) jau ir publicēta [26, 27]. RCT rezultāts bija noguruma līmeņa samazinājums, ko mēra ar modificēto noguruma ietekmes skalu (IFIS), apstiprinātu anketu ar 21 vienumu, kas novērtē hronisku nogurumu, kā arī fizisko, kognitīvo un psihosociālo dimensiju [54].

Šis pētījums, kas papildina galvenos RCT par Faremus efektivitāti MS noguruma mazināšanā, novērtē Faremus ietekmi uz CST homoloģiju (1. attēls). Mēs novērtējām kreisās un labās puses MEP morfoloģiju līdzību pirms un pēc Faremus.

TMS protokols tika izpildīts sākotnējā stāvoklī (T{{0}}; pirms Faremus, pirmās tDCS lietošanas dienā un pirms stimulācijas) un pēc Faremus (T1; 8 pacientiem TMS tika izpildīts piektajā dienā, gaidot 4 stundas pēc pēdējās tDCS stimulācijas, un 2 pacientiem tā tika veikta nākamajā pirmdienā, ti, 7 dienas pēc T0). Katram pacientam tika savākti TMS izraisītie MEP no abām ķermeņa pusēm (sk. 1. un 2. attēlu).

Pacienti tika pieņemti darbā, ja viņiem tika diagnosticēta recidivējoša-remitējoša MS saskaņā ar Mc-Donald's kritērijiem [55], un tie atbilda tālāk norādītajiem atbilstības kritērijiem.

Iekļaušanas kritēriji bija šādi:

• klīnisku vai radioloģisko slimības aktivitātes pierādījumu (NEDA) trūkums vismaz 3 mēnešus pirms pētījuma;

• Zema invaliditātes pakāpe, kas aprēķināta pēc paplašinātās invaliditātes statusa skalas (EDSS, Kurtzke 1983) < 2,5;

• Nogurums pēc mFIS > 30.

• Izslēgšanas kritēriji bija šādi:

• Pašreizēja vai iepriekšēja (mazāk nekā 12 nedēļu laikā pirms uzņemšanas) psihotropo zāļu(-u) (antidepresantu, anksiolītisku, antipsihotisko līdzekļu, pretkrampju un miorelaksantu) iedarbība;

• cita(-u) stāvokļa(-u) līdzāspastāvēšana, kas potenciāli saistīti ar nogurumu (ti, anēmija un grūtniecība);

• Pašreizējā vai iepriekšēja (mazāk nekā 4 nedēļu laikā pirms uzņemšanas) pretnoguruma līdzekļu iedarbība;

• Epilepsijas anamnēzē

Neirologs apkopoja klīnisko vēsturi, kas ietvēra slimības ilgumu un ikgadējo recidīvu biežumu, EDSS un Beck depresijas uzskaiti (BDI).

Faremus ārstēšana (5-Dienas anodālais tDCS ar personalizētu S1 elektrodu)

Kā aprakstīts [26, 27], no katra pacienta smadzeņu anatomiskā MRI tika izveidots individualizēts elektrods (reģionālais personalizētais elektrods, RePE), lai tas atbilstu centrālajam vagonam un mērķētu uz visa ķermeņa somatosensorajām reprezentācijas zonām (1. attēls). 5 dienas pēc kārtas RePE anods tika pareizi novietots, izmantojot neironavigāciju [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Boloņa, Itālija)] virs centrālās vagas (5 mm uz priekšu, 15). mm aizmugurē), un tDCS tika lietots 15 minūtes dienā, piegādājot 1,5 mA strāvu pa RePE anodu (35 cm2) un taisnstūrveida pakauša katodu, kas centrēts uz starptautiskās elektroencefalogrāfijas sistēmas Oz, ar garo malu garenvirzienā ( 10 × 7 cm2).

2.2. EP deputātu kolekcija un analīze

Stimulācijas un ierakstīšanas iestatīšana

Pārbaudāmais gulēja uz ērta atzveltnes krēsla klusā telpā. Labās un kreisās rokas pretinieka pollicis (OP) muskuļu signāli (elektromiogramma, EMG) tika uztverti ar diviem virsmas elektrodiem (2, 5 cm attālumā viens no otra) vēdera un cīpslu montāžā. Mēs veicām viena impulsa TMS, izmantojot standarta fokusa spoli, kas savienota ar SuperRapid moduli (The Magstim Company Ltd., Vitlenda, Apvienotā Karaliste). Katram subjektam mēs meklējām spoles pozīciju, kas izsauc optimālo MEP no kontralaterālās OP, un novērtējām motora atpūtas slieksni (RMT), kas saskaņā ar starptautiskajiem standartiem definēts kā intensitāte, kas izraisa MEP 50 mikroV amplitūdas skalā aptuveni 50% gadījumu. 16 secīgi izmēģinājumi [56]. TMS tika izmantots ar intensitāti, kas pielāgota 120% no RMT. TMS stimuli tika izraisīti ar starpimpulsu intervālu, kas nejauši mainījās no 4 s līdz 6 s, savācot aptuveni 20 atkārtojumus katrā pusē [57, 58]. Pieejamie EP deputāti bija vidēji 18 katrā pusē.

2.3. EP deputāta morfoloģijas līdzība

Mēs izmantojām Fréchet attāluma aprēķinu, kas ieviests Matlab [59]. Fréchet attālums nosaka minimālo auklas garumu, kas ir pietiekams, lai savienotu divus punktus, kas virzās uz priekšu pa divām atšķirīgām līknēm, ņemot vērā, ka pārvietošanās ātrums nevienā no punktiem ne vienmēr ir vienāds.

Lai novērtētu individuālo līdzību starp diviem CST pusķermeņiem, mēs novērtējām Fréchet attālumus starp katru no 18 labajiem un 18 kreisajiem OP deputātiem, iegūstot 324 DxSn MEP Fréchet attālumus. Līdzīgi, iekšējās aplēses sastāvēja no (n k ) ar n=18 un k=2, kā rezultātā tika iegūti 153 Fréchet attālumi (katram DxDx un SnSn)

2.4. Statistiskā analīze

Ņemot vērā lielo vērtību skaitu, mēs nepaļāvāmies uz Shapiro-Wilk testu normālumam. Pārbaudot sadalījumu, mēs atradām milzīgu skaitu novirzes, un šī iemesla dēļ mēs pārveidojām sākotnējās Fréchet attāluma vērtības, izmantojot naturālo logaritmisko funkciju. Gausa montāžas uzlabošana nebija apmierinoša; tādējādi analīzes tika veiktas ar neparametriskiem Vilkoksona saskaņotiem pāru paraksta ranga testiem.

Mēs ziņojām par efekta nozīmīguma rezultātu pie p < 0.050.

Lai atbilstu pašreizējai literatūrai, mēs novērtējām arī EP deputātu latentumu un amplitūdu abās ķermeņa pusēs un starpsānu atšķirību, īpaši koncentrējoties uz iekšējās un starplaterālās amplitūdas dispersiju, pārbaudot hipotēzi, ka Faremus mainīs homoloģiju starp diviem CST, modulējot MEP līdzību fizioloģiskā virzienā.

Statistiskā analīze tika veikta, izmantojot SPSS 27.

2.5. Datu pieejamība

EP deputāti, Fréchet algoritmi, personīgie un klīniskie anonimizētie dati būs pieejami pēc pieprasījuma.

3. Rezultāti

Šajā pētījumā piedalījās desmit pacienti ar MS, kas cieš no noguruma. Noguruma līmeņi samazinājās pēc aptuveni pirms Faremus (1. tabula, divpusējs t-tests pāru paraugiem, t(9)=2.556, p=0.031) ar vidēji 27% uzlabošanos. , ko izsaka mFIS procentuālās izmaiņas, ti, starpība starp mFIS rezultātiem pirms un pēc Faremus, dalīta ar mFIS rezultātu pirms tā (1. tabula).

3.1. Faremus ietekme uz EP deputātu morfoloģijas līdzību kā divu CST homoloģijas indekss

Neparametriskais Vilkoksona vienpusējas parakstīto rangu tests (Pre > Post) liecināja, ka starpmalu DxSn Fréchet attālums pirms Faremusa (vidējais rangs=5,414) bija augstāks nekā pēc Faremusa (vidējais rangs {{6). }}.061, Z=1.886, p=0.032; 3.A attēls).

Iekšējie salīdzinājumi neparādīja, ka Frešē attālums pirms Faremusa bija lielāks nekā pēc Faremusa ne DxDx (Z= 1.478, p=0.080), ne SnSn salīdzinājumā (Z{{5}). }.255, p=0.423; attēls 3B, C).

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】