Jaunā gliomas mikrovides iezīme imunitātes novēršanā: pamatkoncepcija 2. daļa

T-šūnu anerģija

Ir pierādīts, ka GBM noārda T šūnas un desensibilizē tās pret audzēja klātbūtni [103]. Šī teorija balstījās uz konstatējumiem hroniskas limfocītu horiomeningīta vīrusa (LCMV) infekcijas gadījumos [104, 105], taču tagad ir pierādīts, ka tā notiek arī vēža gadījumā [106]. Pēc hroniskas antigēna iedarbības tika pastiprināti regulēti daudzi inhibējošie receptori [107]. Kontrolpunktu inhibitori bloķē inhibējošus signālus, kas regulē limfocītus; starp paaugstināti regulētajiem imūno kontrolpunktu inhibējošiem receptoriem ir citotoksiskais T-limfocītiem saistītais proteīns 4 (CTLA-4), PD-1 un PD-L1 (2. att.), kurus ir apstiprinājuši FDA kā uz T-šūnām balstītu vēža ārstēšanu [108].

Pirmkārt, imunitāte ir viena no mūsu ķermeņa galvenajām aizsardzības sistēmām pret infekcijām un slimībām. Ja mūsu imūnsistēma darbojas pareizi, tā var efektīvi identificēt un iznīcināt vīrusus un baktērijas, aizsargājot mūsu ķermeni no tiem. Tomēr, kad mūsu imūnsistēma ir novājināta, mēs kļūstam neaizsargāti pret dažādām slimībām, tostarp horiomeningītu.

Tāpēc, lai novērstu horiomeningītu, ir ļoti svarīgi uzturēt atbilstošu imunitāti. Ir daži veidi, kā uzlabot imunitāti, piemēram, labi ēšanas paradumi, pietiekama atpūta, mērena fiziskā slodze, stresa mazināšana, smēķēšanas atmešana utt. Turklāt mēs varam arī novērst noteiktas slimības, izmantojot vakcināciju, tostarp horiomeningītu.

Protams, ja jums jau ir horiomeningīts, ļoti svarīga ir arī agrīna ārstēšana. Savlaicīga ārstēšanas pasākumu veikšana var saīsināt slimības ilgumu un samazināt seku rašanos. Tajā pašā laikā pievērsiet uzmanību atpūtai, pareizam uzturam un diētai, lai palīdzētu ķermenim ātri atgūties.

Noslēgumā jāsaka, ka horiomeningīts ir cieši saistīts ar imunitāti. Adekvātas imunitātes uzturēšana un profilakses pasākumi ir svarīgi līdzekļi horiomeningīta profilaksei. Tajā pašā laikā pacientiem, kuri jau ir slimi, ļoti svarīga ir arī savlaicīga ārstēšana. Pievērsīsim uzmanību veselībai, piekopsim labu dzīvesveidu, novērsīsim un ārstēsim slimības un sagaidīsim gaišu nākotni. No šī viedokļa mūsu Xu Ya var uzlabot imunitāti, un cistanche var ievērojami uzlabot imunitāti, jo gaļas pastai ir arī pretvīrusu un pretvēža iedarbība, kas var stiprināt imūnsistēmas spēju cīnīties un uzlabot ķermeņa imunitāti.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

PD-1 ir virsmas receptors, kas kalpo kā imunoloģisks kontrolpunkts. Šis receptors tiek ekspresēts uz aktivēto T šūnu, NK šūnu, B limfocītu, makrofāgu, DC un monocītu virsmas [109]. PD-1 nomāc imūno šūnu iekaisuma aktivitātes, kad tās ir pievienotas ligandam PD-L1 [110]. Nduom un kolēģi pārbaudīja PD-L1 ekspresiju 94 pacientiem un atklāja, ka tas ir slikts GBM prognozēšanas faktors [111]. Tomēr Vans un kolēģi izmantoja transkripta datus, lai novērtētu 976 gliomas paraugus, un atklāja, ka PD-L1 ekspresija ir pozitīvi saistīta ar augstāku PVO gliomu klasifikāciju (3. att.) [112].

Šķiet, ka fosfoinositīda 3-kināze (PI3K), AKT [113] un rapamicīna (mTOR) zīdītāju mērķis ietekmē PD-L1 ekspresiju (PI3K/AKT/mTOR ceļš) [114]. Turklāt ir zināms, ka šis ceļš modulē dažādas citas vēža īpašības, lai optimizētu audzēja izdzīvošanu [115]. Kā liecina pētījums par kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem, tiek uzskatīts, ka PD-1/PD-L1 veicina CD8 un apoptozi [116]. MAPK signalizācijas ceļš ir signalizācijas mehānisms, kas veicina gliomas imūnsupresīvās īpašības. Nesenie pētījumi ir pievērsuši lielāku uzmanību saistībai starp PD-1/PD-L1 asi un MAPK ceļu. Stutvoet un kolēģi pierādīja, ka MAPK ceļa inhibēšana samazināja PD-L1 proteīna indukciju plaušu vēža šūnās ar epidermas augšanas faktoru (EGF) un interferonu (IFN) [117]. Patiešām, IFN, ko izdala audzēju piepūšošie limfocīti (TIL), ir spēcīgs PD-L1 ekspresijas aktivators gliomā [108].

Imūnsupresīva T-šūnu vervēšana, izmantojot kemokīnus

CXCR2 un CXCL8 ir divi no visizplatītākajiem ķemokīniem gliomas mikrovidē [118]. Tika konstatēts, ka abu ķemokīna receptoru regulēšana ir saistīta ar sliktu iznākumu [118]. GBM ekspresē augstu CXCR2 līmeni, kas galvenokārt ir pazīstams ar savu lomu angiogenēzē [119]. No otras puses, CXCL8 izraisa lokālu un sistēmisku imūnsupresiju [120], kas ļauj GBM izvairīties no saimnieka imūnsistēmas uzraudzības. Ar GBM saistīta sistēmiskā imūnsupresija ir saistīta ar imūnsupresīvo T šūnu, piemēram, Treg un mieloīdās izcelsmes nomācošo šūnu (MDSC) pieaugumu [121, 122]. MDSC iedarbojas, nomācot T-šūnu proliferāciju un aktivāciju. MDSC regulē iekaisuma reakcijas normālā populācijā, tādējādi novēršot autoimūnas slimības [123, 124]. Ir pierādīts, ka GBM CXCL8 ekspresija regulē MDSC iekļūšanu audzēja vidē caur CXCR2 receptoru [125].

Regulējošās T-šūnas (Tregs) un T-šūnu apoptoze

Daudzos pētījumos par daudzām vēža formām ir konstatēts, ka Tregs ir iesaistīts imūnsupresijā [126, 127]. Tregi ir fizioloģiska CD4 un T šūnu frakcija, kas inhibē T un B šūnu [128, 129], sešu dažādu DC [130–132], monocītu vai makrofāgu [132] un NK šūnu [133, 134] darbību. Funkcionālie Tregs pauž CD4 plus , CD25 plus un Foxp3 [126]. Gliomas mikrovidē tiek samazināts gan CD4 plus T šūnu skaits, gan funkcija, ar neparasti lielu Tregu īpatsvaru [135].

In vivo pētījumā [136] smadzeņu audzējos tika novērots no laika atkarīgs Tregs pieaugums. Hussains un kolēģi izolēja un iezīmēja imūnās šūnas no cilvēka glioblastomas audiem, lai noteiktu to fenotipus [26]. Viņi atklāja, ka gliomai specifiskie CTL fenotipiski bija CD8 plus un CD25−, norādot, ka tie bija neaktīvi. Lielākajai daļai gliomas T šūnu bija CD4 plus , kas liecina par Treg dominējošo stāvokli, par ko liecina pozitīva intracelulārā Foxp3 krāsošana [26]. Citā pētījumā tika salīdzināti GBM un normālie smadzeņu audi un atklāts, ka CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus Tregs bija tikai GBM audos [137]. Ķīmokīns CXCR2 inducē Treg migrāciju gliomas mikrovidē [138].

Ir pierādīts, ka tregs in vitro izraisa T-šūnu nāvi. T-šūnas tika audzētas ar Tregs 72 stundas, un apoptoze tika demonstrēta, izmantojot transmisijas elektronu mikroskopiju [139]. Ir izvirzītas daudzas hipotēzes, lai izskaidrotu, kā Tregs izraisa T-šūnu nāvi, tostarp neatbilstoša T-šūnu aktivācija [140–142] un citokīnu atņemšana T šūnām [139]. Pirmā metode veicina agresīvu apoptozi, bet otrā - klusu apoptozi. Citokīnu atņemšanas izraisītā apoptoze tika atklāta preklīniski, kad izdzīvošanas citokīni pasargāja T šūnas pret apoptozi. Turklāt tika pierādīts, ka T šūnas mirst pakāpeniski 3–4 dienu laikā, nevis uzreiz, kā citolīzē. Turklāt in vitro pētījums parādīja, ka citokīnu koncentrācija kultūrās, kas satur Tregs, bija zemāka nekā kultūrās, kas satur kontroles T šūnas [139].

Vēl viens veids, kā T šūnas var pakļaut apoptozi, ir Fas mediētais ceļš. GBM uz tās virsmas ekspresē Fas ligandu (CD95L), kas izraisa T-šūnu nāvi, saistoties ar Fas (CD95/APO-1) uz T šūnām [143]. Fas mediētā apoptoze ir vispāratzīta šūnu nāves koncepcija. Kad Fas saistās ar savu ligandu, tas piesaista ar Fas saistītus proteīnus DD (FADD). Šis proteīns ir atbildīgs par šūnu nāvi, piesaistot kaspazi-8 un kaspāzi-10 [144]. Vēl viena T-šūnu apoptozes metode notiek, kad CD70 uz GBM šūnām mijiedarbojas ar CD27 uz T šūnām. Ir pierādīts, ka šī savienojuma inhibēšana daļēji aizsargā T šūnas pret GBM šūnu izraisītu nāvi [145].

Ārpusšūnu matrica

Daudzi cietie audzēji satur bagātīgas ekstracelulārās matricas (ECM) molekulas, tostarp fibrilāros kolagēnus, fibronektīnu, elastīnu un laminīnus [146]. Līdz 60 procentiem no daudzu audzēju masas veido ārpusšūnu matrica [146]. Pašas audzēja šūnas, bet vēl lielākā mērā ar vēzi saistītie fibroblasti (CAF) ir šo ECM molekulu avots [147]. CAF atbalsta audzēja šūnas, izmantojot parakrīno stromas šūnu atvasinātu faktoru-1 (SDF1) un pārveidojot augšanas faktora beta (TGF) signālus, veicinot ne tikai ļaundabīgāku audzēja fenotipu, veicinot pāreju no epitēlija uz mezenhimālu (EMT), bet arī inducējot kolagēna un citu ECM molekulu ražošanu [148].

Molekulārās ekspresijas profils var iedalīt daudzus vēža veidus, kas cēlušies no tiem pašiem audiem [148]. Šie molekulārie apakštipi sniedz daudz informācijas par audzēja metabolismu, izdzīvošanas un apoptozes ceļu disregulāciju un specifisku proteīnu esamību vai neesamību [148]. Daudzu vēža veidu gadījumā ar ECM saistīto gēnu ekspresijas profils ir arī vērtīgs prognostiskais faktors [148]. Papildus imūnsupresijas marķieriem augsta Col3a1, Col4a1 un Col5a2 ekspresija ir saistīta ar sliktu glioblastomas prognozi [148].

Metastāžu rašanās neizbēgami ietekmē ārstēšanas iespējas un terapeitiskos rezultātus. EMT ir saistīta gan ar palielinātu metastāzēm, gan ķīmisko rezistenci. EMT vēža gadījumā ir saistīta ar cilmes šūnām līdzīgu īpašību attīstību [149]. EMT raksturīgs epitēlija polarizācijas zudums, kas saistīts ar epitēlija slāņu nostiprināšanos uz bazālās membrānas [149]. Turklāt ECM bija nozīme gliomas invāzijā. Glikozilētie hondroitīna sulfāta proteoglikāni (CSPG), kas ir galvenā ECM sastāvdaļa smadzenēs, veicina gliomas invāziju.

Eksosomas

Eksosomām ir būtiska loma imunitātes novēršanā un audzēja progresēšanas izraisīšanā. Eksosomas, ko atbrīvo DC, ekspresē audzēju vai stimulējošus antigēnus, lai aktivizētu citotoksiskās T-šūnu reakcijas [32]. Iepriekšējie pētījumi ir pētījuši audzēju radīto eksosomu kritisko lomu pret imunitāti. Eksosomām, ko atbrīvo traucēti DC, ir lielāka ietekme hipoksijas gadījumā. Eksosomas, ko izdala hipoksiskas kaulu smadzeņu izcelsmes mezenhimālās cilmes šūnas (BMSC) TEM, izraisa vēža šūnu invāziju un epitēlija-mezenhimālo pāreju [150]. Eksosomas veicina arī cilvēka nabas vēnu endotēlija šūnu proliferāciju, invāziju un migrāciju barības vada plakanšūnu karcinomā hipoksijas apstākļos [151]. Gliomu gadījumā nesen veikts pētījums parādīja, ka eksosomālie konneksīni 43 (Cx43) veicina gliomas angiogenēzi, ko izraisa eksosomas hipoksijas apstākļos [152]. Turklāt no hipoksiskas glioblastomas iegūtas eksosomas izjauc asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​caurlaidību [153].

Diskusija

Kopumā neoplastisku šūnu attīstības un veidošanās cēlonis ir kļūdas šūnas genomā. Audzēja mikrovide satur vairākus faktorus, kas veicina un uztur tā augšanu. Turklāt rezistence pret pielietotajām terapijām ir arī audzēja neviendabīguma un tā pastāvīgo izmaiņu rezultāts [154, 155]. Tomēr vēzis ir izstrādājis vairākus imūnās uzraudzības izvairīšanās mehānismus. Tie ietver izvairīšanos no atpazīšanas, samazinot MHC regulēšanu, traucētu līdzstrāvas funkciju, imūnsupresīvus TAM, Natural Killer (NK) šūnu inhibīciju, T-šūnu anerģiju, imūnsupresīvu T-šūnu piesaisti, izmantojot kemokīnus, regulējošās T-šūnas (Tregs), T-šūnu apoptoze un ārpusšūnu matrica. Vairāki no šiem mehānismiem veicina progresēšanu, to vides radīšanu šūnu attīstībai un šūnu nāvi labvēlīgā vidē [156–158]. Līdzīgi kā citi vēža veidi, gliomas vājina imūnsistēmu, izmantojot dažādus ceļus.

Gliomas imūnsupresīvajai spējai ir būtiska loma gliomas izdzīvošanā. Tika konstatēts, ka IL-10, IL-6, TGF un PGE-2 ir imūnsupresīvi faktori gliomas mikrovidē. Turklāt virsmas molekulas GARP klātbūtne ļauj gliomai izdzīvot ilgāku laiku, aktivizējot Treg šūnas [53, 112]. Turklāt gliomas izraisīta audzēja progresēšana, vājinot BBB integritāti. Tas izraisīs asinsvadu ģenēzes paātrināšanos un artēriju darbības traucējumus, kas izraisa hipoksiju un veicinās audzēja attīstību [153, 159]. Glioma arī izjauca EK VEGF rezultātā [43, 44]. Visi šie ceļi bieži ir savstarpēji saistīti, kā rezultātā rodas apburtais cikls, kas veicina gliomas izdzīvošanu un progresēšanu. Izpratne par to, kas notiek gliomas mikrovidē un kuri mehānismi ir atbildīgi par gliomas attīstību un progresēšanu, atklās, kā glioma varētu pasargāt sevi no imūnsistēmas.

GBM imūnterapijas koncepcija

Samazināta MHC ekspresija GBM bieži korelē ar sliktāku prognozi. MHC-I pazemināšanās iepriekš tika attiecināta uz epiģenētiskām un transkripcijas disregulācijām, kas saistītas ar NFkB, interferona regulējošo faktoru (IRF) un NODlike receptoru saimes CARD domēnu saturošā proteīna 5 (NLRC5) stabilizāciju. Šīs disregulācijas, iespējams, ir atgriezeniskas, kas nozīmē iespēju mainīt MHC-I pazeminātu regulējumu vēža gadījumā. Turklāt STAT3 inhibīcija, STING aktivācija, ķīmijterapija un starojums var stimulēt MHC-I ekspresiju [160]. Tomēr ir daži pētījumi, kuru mērķis ir MHC-I gliomās.

Kā minēts iepriekš, traucēta līdzstrāvas proliferācija vēl vairāk pasliktinās CTL funkciju [45]. Līdzstrāvas vakcīnas (DCV) ir imūnterapijas veids, kura mērķis ir uzlabot līdzstrāvas aktivitātes. DCV ietvēra imūnstimulējošus APC, kas izveidoti in vitro, izmantojot CD14 monocītus, kas kultivēti ar GM-CSF un IL-4. Īsāk sakot, DCV ir DC, kas ielādēti ar audzēja antigēniem un injicēti pacientam [161]. Kā antigēni tika izmantots autologs audzēja lizāts, kultivētas audzēja šūnas no ķirurģiskiem paraugiem, apstarotās autologās audzēja šūnas, audzēja RNS vai ar audzēju saistīti peptīdi. II fāzes GBM vakcīnas eksperimentā Vīlers un kolēģi ziņoja, ka 53 procentiem GBM pacientu pēc vakcinācijas novēroja 15-kārtīgu citokīnu atbildes reakciju. Reaģētājiem uz vakcināciju ir ilgāka vidējā dzīvildze nekā tiem, kas nereaģē (642 dienas un 430 dienas) [162]. Ir nepieciešams liels III fāzes klīniskais pētījums, lai apstiprinātu DCV efektivitāti un drošību gliomas gadījumā, jo ir publicēti arī rezultāti, kas noliedz tās priekšrocības [162].

Gliomu gadījumā TAM infiltrācijā dominē audzēju atbalstošie M2 makrofāgi. Tā kā TAM diferenciācijai un izdzīvošanai ir nepieciešams koloniju stimulējošais faktors (CSF), BLZ945, CSF-1 inhibitors, tika izmantots, lai mērķētu uz TAM peļu GBM modeļos. CSF-1 inhibīcija var samazināt M2 makrofāgu daudzumu, izraisot audzēja regresiju [163]. PLX3397 ir CSF-1 inhibitors, kas var šķērsot BBB un samazināt TAM, tādējādi mazinot audzēja invazivitāti GBM peļu modeļos [163]. Uz TAM mērķēta imūnterapija var būt noderīga GBM ārstēšanā. Tomēr šobrīd šī terapeitiskā modalitāte joprojām ir ierobežota ar in vivo modeļiem [162].

NK šūnām ir ievērojama pretvēža iedarbība, īpaši, ja CTL funkcija ir samazināta. Lai gan NK šūnu skaits GBM tiek uzskatīts par zemu, tās saglabāja citotoksisku aktivitāti [80]. NK šūnu onkolītiskās spējas uzlabošanu var panākt, neitralējot to inhibīciju, tas ir, samazinot saistīšanos starp MHC molekulām un killer imūnglobīna receptoriem (KIR) [95]. Ishikawa un kolēģi demonstrēja audzēja tilpuma samazināšanos, izmantojot autologās NK šūnas. Turklāt viņi ierosināja, ka šo reakciju varētu uzlabot, kombinējot autologās NK šūnas ar IL-2 devu vai staru terapiju [164]. Vēl viena iespēja ir izmantot alogēnās NK šūnas, kuru izcelsme ir no nesaistīta donora un ir aprīkota ar KIR receptoru, kas nespēj atpazīt MHC I klases molekulas. Alogēnās NK šūnās KIR receptors neatpazīst audzēja MHC molekulas, kā rezultātā nav NK šūnu inhibīcijas [95].

Anti-CTLA-4 un Anti-PD-1 terapija galvenokārt ir pētīta T šūnās to tiešās imunoloģiskās ietekmes dēļ (2. attēls). Tiek pieņemts, ka terapijas, kuru mērķis ir CTLA-4 un PD-1, ir imūnsistēmas kontrolpunkts, tās spēj "atbrīvot" T šūnas no inhibīcijas, lai cīnītos ar audzēja šūnām. CTLA-4 (CD152) ir inhibējošs receptors, kas samazina T-šūnu funkciju [165, 166]. Šis receptors galvenokārt tiek ekspresēts uz Tregs, bet tas var tikt regulēts citās T šūnu apakšgrupās patoloģiskos apstākļos, piemēram, vēzis. CTLA-4 nomāc imūnsistēmu netieši, inhibējot signālus caur kostimulatoro receptoru CD28. CTLA-4 samazina imunoloģiskās atbildes reakcijas uz vājiem antigēniem, piemēram, paš- un audzēja antigēniem, palielinot T šūnu aktivācijas slieksni [167]. PD-1 saistīšanās ar PD-L1 galvenokārt ir iesaistīta inhibējošā imūnsignalizēšanā. Lai gan lielākajai daļai cirkulējošo T šūnu trūkst PD-1, to ekspresiju var stimulēt citokīnu, piemēram, IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} un TGF- [167].

Neoantigēni, kas veidojas no audzējam specifiskām proteīnu kodējošām mutācijām, ir imūnstimulējoši un var darboties kā bona fde antigēni, kas palīdz audzēja atgrūšanā. T-šūnu aktivācija un sekojoša audzēja līze, ko virza neoantigēnu vakcīnas, piedāvā pievilcīgu precīzas medicīnas stratēģiju. Personalizētas neoantigēna vakcinācijas izstrādes process sākas ar ģenētisko datu salīdzināšanu, kas saņemti no pacienta perifēro asiņu mononukleārajām šūnām (PBMC) un izgrieztajiem audzēja audiem [168]. Pēc pielāgotu vakcināciju ievadīšanas APC nonāk saskarē ar vakcīnā esošajiem neoantigēniem, tādējādi uzsākot neoantigēna MHC prezentācijas procesu [169]. Imūnās atbildes reakcijas, ko mediē T šūnas, tiek aktivizētas, kad noteikts T šūnu receptors atpazīst noteiktu neoantigēnu. Turklāt šie neoantigēnam specifiskie T limfocīti paplašinās, virzās uz audzēja vietu un pēc tam nonāk audzējā. Var konstatēt CD4 pozitīvas (kas pastiprina imūnreakciju) vai CD8 pozitīvas (kam ir citotoksiska iedarbība). Izvadītās audzēja šūnas rada adaptīvu imunoloģisko atmiņas reakciju, atbrīvojot neoantigēnus [170].

Adoptīvā T šūnu terapija, kas ietver antigēniem specifisku T šūnu klonu atlasi un attīstīšanu ex vivo, ļauj uzlabot antigēnu specifisko imunitāti bez in vivo ierobežojumiem, kas saistīti ar uz vakcīnām balstītām metodēm. Lai gan vakcīnu pētījumos ir konstatētas dažas klīniskas atbildes reakcijas, inducētās T-šūnu atbildes reakcijas amplitūda bieži ir bijusi maza vai nenosakāma, un tai ir bijusi vāja korelācija ar klīniskajām atbildēm. Salīdzinājumā ar vakcinācijas metodēm adoptīvās ārstēšanas procedūras spēj apiet in vivo ierobežojumus, kas ierobežo mērķa atbildes reakcijas amplitūdu un aviditāti. T šūnas ar noteiktu specifiskumu, funkciju un afinitāti pret audzēju var atlasīt in vitro un pēc tam paplašināt, lai sasniegtu in vivo perifēro asiņu frekvences, kas ir augstākas par tām, kas tiek sasniegtas ar pašreizējām imunizācijas shēmām un atbilst līmenim, kas paredzēts mediē audzēja elimināciju peļu audzēju terapijas modeļos [171].

DC, ņemot vērā to spēju iegūt, apstrādāt un uzrādīt antigēnus T šūnām, tie ir būtiska imunizācijas sastāvdaļa. Kamēr nenobrieduši DC perifēros audos viegli iegūst antigēnus, antigēnu prezentācija parasti izraisa imunoloģisku toleranci kostimulējošu molekulu trūkuma dēļ [172]. Imūntolerance tiek ierosināta, izmantojot dažādas metodes, tostarp T šūnu dzēšanu un Treg šūnu augšanu [173]. DC, kas piekrauti ar aktivizētiem (nobriedušiem) antigēniem, izraisa antigēnam specifisku T šūnu diferenciāciju efektoru T šūnās ar atšķirīgām lomām un citokīnu profiliem. Līdzstrāvas nobriešana ir saistīta ar dažādām šūnu izmaiņām, tostarp (1) samazinātu antigēnu uztveršanas aktivitāti, (2) paaugstinātu virsmas MHC II klases molekulu un kostimulējošo molekulu ekspresiju, (3) ķīmokīna receptoru, piemēram, CCR7, iegūšanu, kas virza to migrāciju. un (4) spēja izdalīt dažādus citokīnus, kas regulē T šūnu diferenciāciju, tostarp IL-12 [174].

Pašreizējais gliomas imūnterapijas stāvoklis

DCVax-L® ir uzrādījis labdabīgu drošības profilu 3. fāzes pētījumā, jo tas konsekventi tika darīts iepriekšējos agrīnās stadijas pētījumos un lielai pacientu grupai. Liau un kolēģu veiktais pētījums parādīja, ka tikai 7 no 331 pacienta, kurš bija paredzēts ārstēties (ITT), piedzīvoja jebkādas 3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības, kas vismaz, iespējams, bija saistītas ar ārstēšanu. Ar šādu drošības profilu DCV izskatās daudzsološs un, iespējams, var tikt kombinēts ar virkni citu ārstēšanas veidu, tostarp imūnās kontrolpunkta inhibitoriem un mērķtiecīgām terapijām [175].

Kenedija un kolēģu pārskats liecina, ka TAM gliomas gadījumā ir milzīgs ienaidnieks, kas rada izmainītu aktivācijas stāvokli vietējā audzēja mikrovidē, kam raksturīgi pretvēža efektoru funkciju trūkumi, spēcīgu imūnsupresīvu mediatoru regulēšana un līdzdalība parakrīna signālu audzēja cilpās [176]. ]. Ņemot vērā pārliecinošos pierādījumus, ka TAM būtiski veicina imūnsupresijas un audzēja progresēšanas veidošanos un uzturēšanu, maz ticams, ka klīniski efektīva imūnterapija pret ļaundabīgām gliomām tiks sasniegta, kamēr mēs neiegūsim labāku izpratni par to, kā ietekmēt TAM darbību vietējā audzēja mikrovidē. 176].

Golans un kolēģi secina, ka imūnterapija ar NK šūnām, šķiet, ir daudzsološa stratēģija GBM pacientu ārstēšanai. Turklāt tādu metožu izmantošana, kas palielina tiešu šūnu-šūnu kontaktu starp GBM šūnām un NK šūnām, varētu pastiprināt pretvēža efektu [177].

Liu un kolēģi secināja, ka pastāv saistība starp CTLA{0}} ekspresiju ar klīniski patoloģiskiem atklājumiem un IDH mutācijas statusu gliomās. Turklāt gliomas gadījumā CTLA-4 bija pozitīva korelācija ar citiem ar imūnsistēmu saistītiem proteīniem. Ir nepieciešami papildu pētījumi, lai turpinātu pētīt molekulāros mehānismus, kas veicina CTLA-4 ekspresiju gliomās un atbildes reakciju uz anti-CTLA-4 terapiju [178].

CAR T-šūnu terapija ir kļuvusi par revolucionāru pieeju ļaundabīgo hematoloģisko audzēju ārstēšanā, un tai ir liels smadzeņu audzēju potenciāls. Land un kolēģi apsprieda dažādus CAR T-šūnu terapijas mērķus, tostarp EGFRvIII [179]. EGFRvIII ir visizplatītākā EGFR mutācija, kas rodas aptuveni 45 procentiem GBM pacientu [179]. In vivo pētījums parādīja, ka CAR T-Cell, kas mērķēts uz EGFRvIII, uzlaboja subjekta dzīvnieka izdzīvošanu, kā arī samazināja audzēja apjomu. Subjektam bija peles, kurām tika implantēta EGFRvIII pozitīva glioblastomas šūnu līnija [180].

Ierobežojumi un nākotnes virzieni

Klīniskajos pētījumos ir jāapstiprina vairākas terapeitiskās kombinācijas iespējas, kas padarītu efektīvu terapeitisko kombināciju noteikšanu ievērojami sarežģītāku un dārgāku, jo palielinās to ārstēšanas veidu skaits, kuru mērķis ir dažādi TME aspekti. Lai uzlabotu augstas kvalitātes gliomas prognozi, kopā ar standarta ārstēšanu varētu ievadīt jaunas terapijas, kas vērstas uz vairākiem TME aspektiem.

Secinājums

Izmantojot dažādus mehānismus, augstas kvalitātes gliomas spēj izvairīties no imūnsistēmas uzraudzības. Šī neparastā spēja var būt viens no gliomas sliktās prognozes iemesliem, neskatoties uz regulāru ārstēšanu. Tāpēc turpmākie centieni izstrādāt jaunas terapijas, kas vienlaikus vērstas uz vairākām augstas kvalitātes gliomas un TME mijiedarbības jomām, var dot labākus rezultātus nekā pašreizējais standarts. Jaunas terapijas, kas īpaši vērstas uz gliomas imūnās izvairīšanās mehānismiem, ir viena no aizraujošākajām un daudzsološākajām CNS onkoloģijas jomām.

Pateicības

Nav piemērojams.

Autoru ieguldījums

Autora ieguldījums pētījumā un manuskripta sagatavošanā. Koncepcija un dizains, visi autori; rakstīšana — oriģinālais melnraksts, MRA, RM, YH un AF; visu autoru rakstīšana, recenzēšana un rediģēšana; uzraudzība, IBIH, RIS, JW un AF. Finansējuma iegūšana, AF. Visiem autoriem bija pilnīga piekļuve pētījuma datiem un viņi uzņēmās atbildību par datu integritāti. Visi autori izlasīja un apstiprināja galīgo manuskriptu.

Finansējums

AF saņēma Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant, Bandung, Indonēzija. RM ir Indonēzijas Izglītības fonda (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) balvas saņēmējs, un tāpēc tas varētu saņemt finansiālu atlīdzību par rakstu publicēšanu žurnālos, kas indeksēti ar Scopus.

Datu un materiālu pieejamība

Visi šī pētījuma laikā iegūtie vai analizētie dati ir iekļauti šajā publicētajā rakstā (un tā papildu informācijas failos).

Deklarācijas

Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai

Nav piemērojams.

Piekrišana publicēšanai

Nav piemērojams.

Konkurējošas intereses

Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.

Atsauces

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE u.c. Gliomas epidemioloģija pieaugušajiem: zinātnes pārskats. Neiro onkols. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W u.c. Pasaules Veselības organizācijas 2016. gada centrālās nervu sistēmas audzēju klasifikācija: kopsavilkums. Acta Neuropathol. 2016; 131:803.

3. De Groot JF. Augstas kvalitātes gliomas. CONTINUUM Mūžizglītības neirol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3., Robinson JSJ. Ilgstoša izdzīvošana pēc multiformās glioblastomas. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Nomācošā audzēja mikrovide: izaicinājums vēža imūnterapijā. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Gliomas cilmes šūnu mērķa loma multiformās glioblastomas gadījumā. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Immune microenvironment of gliomas. Lab Izpēte. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X u.c. Mērķēšana uz gliomas cilmes šūnām iegūtiem pericītiem izjauc asins-audzēja barjeru un uzlabo ķīmijterapijas efektivitāti. Šūnu cilmes šūna. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Veinberga RA. Vēža pazīmes. Šūna [internets]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Veinberga, RA. Vēža pazīmes: nākamā paaudze. Šūna. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Imūnsistēmas izmantošana glioblastomas gadījumā. Br J Vēzis. 2018; 119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: klīniskā prezentācija, diagnoze un vadība. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozava M, Brennans PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D u.c. Simptomu lietderība atsevišķi vai kombinēti ģimenes ārstiem, apsverot smadzeņu audzēja diagnozi: gadījuma kontroles pētījums, izmantojot klīniskās prakses pētījumu datubāzi (CPRD) (2000–2014). BMJ Open. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelts A, Grīnbergs D, Vinters T, Viljamss M, Vernons S, Kolinsa viceprezidents. Glioblastoma Anglijā: 2007-2011. Eur J Vēzis. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC u.c. Vienlaicīgas un adjuvanta temozolomīda un adjuvanta staru terapijas ietekme uz dzīvildzi glioblastomas gadījumā randomizētā III fāzes pētījumā: 5-gadu EORTC-NCIC pētījuma analīze. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com