Empagliflozīns pieaugušajiem ar hronisku nieru slimību (HNS): pašreizējie pierādījumi un vieta terapijā Ⅱ

Empagliflozīna sirds un asinsvadu pētījumi

Pirmā pazīme, ka empagliflozīns varētu sniegt labumu sirdsdarbībai, bija 2015. gada EMPA-REG OUTCOME izmēģinājums.21 Šis daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts kontrolēts pētījums (RCT) tika izstrādāts, lai novērtētu pievienotā empagliflozīna kardiovaskulāros rezultātus pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Lai gan ārstēšanas grupā insults un MI nenotika retāk, ievērojami samazinājās kardiovaskulārās nāves gadījumu skaits, hospitalizācija sirds mazspējas dēļ vai visu iemeslu mirstība. Šis pētījums parādīja, ka empagliflozīnam ir aizsargājoša iedarbība pret CV notikumiem,nieru darbības pasliktināšanās, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>albuminūrijas un eGFR slīpuma samazinājums par 30% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni) pacientiem ar nefrotiskā diapazona proteīnūriju. Visaptverošā metaanalīze, kurā aplūkoti SGLT2i pētījumi un kardiovaskulāri notikumi līdz 2018, atklāja, ka SGLT2i lietošana samazināja galvenos nevēlamos kardiovaskulāros notikumus par 11% (HR 0.89 [95% TI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Ievērojami ieguvumi tika novēroti tiem, kam bija aterosklerozes sirds un asinsvadu slimības, bet ne tiem, kam tās nav.

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI SAŅEMTU CISTANČU CKD ĀRSTĒŠANAI

Kopš EMPA-REG OUTCOME izmēģinājuma pacientiem ar sirds slimībām ir veikti īpaši kardiovaskulārie pētījumi neatkarīgi no diabēta statusa. EMPEROR-Reduced Trial 2020. gadā bija RCT, kurā piedalījās 3730 pacienti ar sirds mazspēju ar samazinātu izsviedes frakciju (HFrEF) ar kreisā kambara izsviedes frakciju (LVEF) 40% vai mazāk.23 Pacientiem papildus standartam tika ievadīts empagliflozīns 10 mg dienā vai placebo. medicīniskā terapija. Sirds nāves vai hospitalizācijas primārais rezultāts ārstēšanas grupā bija ievērojami samazināts (galvenokārt par 31% mazāks hospitalizācijas risks). Svarīgi, ka primārais ieguvums no iznākuma saglabājās nozīmīgs neatkarīgi no tā, vai pacientiem bija diabēts vai nē. Turklāt eGFR samazināšanās ātrums ārstēšanas grupā bija ievērojami lēnāks par 1,8 ml/min/m2 gadā arī 2 gadu laikā, lai gan tas nebija primārais iznākums. Jāatzīmē, ka gandrīz pusei pacientu bija eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Šī 5988 pacientu grupa, tāpat kā EMPEROR-Reduced pētījumā, saņēma vai nu placebo, vai 10 mg empagliflozīna dienā. Pētījuma laikā pacienti, kas tika randomizēti empagliflozīna grupā, bija ievērojami retāk hospitalizēti sirds mazspējas dēļ, kas izraisīja pozitīvo kardiovaskulārās nāves vai sirds mazspējas hospitalizācijas iznākumu. IMPULSE izmēģinājums tika pabeigts 2022. gadā, un tas palīdzēja atrisināt dažus jautājumus par SGLT2i uzsākšanu. Šajā pētījumā randomizēja 530 pacientus, kuri hospitalizēti ar dekompensētu HF paasinājumu vai jaunu HF (vēl nesaņem mērķtiecīgu medicīnisko terapiju), lai saņemtu placebo, salīdzinot ar empagliflozīnu.26 Primārais rezultāts bija klīniskais ieguvums, kas definēts kā hierarhisks visu iemeslu kopums. mirstība, sirds mazspējas gadījumu skaits un laiks līdz pirmajam sirds mazspējas gadījumam vai 5-punkts vai lielāka atšķirība starp izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli Kanzassitijas kardiomiopātijas anketas kopējā simptomu rādītājā pēc 90 dienām. Ievērojami vairāk pacientu ārstēšanas grupā redzēja klīnisku ieguvumu. Šis efekts bija konsekvents neatkarīgi no tā, vai HF bija akūta un vai pacientam bija diabēts. Svarīgi, ka drošības analīzes neatklāja atšķirību rokās.

Ne viss ir bijis pozitīvs attiecībā uz empagliflozīnu — daudz mazākajos IMPERIAL pētījumos 2021. gadā tika pētīta SGLT2i ietekme uz fiziskās slodzes spējām un simptomiem pacientiem ar HFrEF (EMPERIAL-Reduced) vai HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Abos pētījumos tika iekļauti nedaudz vairāk nekā 300 pacienti. un pārbaudīja primāro izmaiņu galapunktu 6-minūšu gājiena attālumā un pašnovērtētajā aizdusas rādītājā 12 nedēļu laikā. Izmaiņas šajos rezultātos nebija nozīmīgas.

Ir bijis daudz diskusiju par to, vai SGLT2i klases medikamenti ir individuāli izdevīgi vai arī ir vispārējs klases efekts. Šīs debates kļūst arvien klusākas, jo CV pētījuma galapunkti turpina norādīt uz pozitīvu efektu, kas ir atkārtojams neatkarīgi no tā, kurš SGTL2i tiek pētīts. Jauks pārskats parāda, ka, salīdzinot un apvienojot CV datu galapunktus, visos trīs pētītajos SGLT2i medikamentos ir novērojami būtiski uzlabojumi.28 Interesants un stratēģisks izmēģinājuma dalībnieku plāns bija iekļaut dažādus pacientu veidus un zemāku eGFR līmeni. Ir bijis ļoti patīkami redzēt nozīmīgus sirds un asinsvadu unnieru uzlabojumislimākās un slimākās populācijās

Visievērojamākais notiekošais pētījums kardioloģijā joprojām ir EMPACT-MI pētījums. Šis pētījums, ko plānots pabeigt 2023. gada sākumā, pētīs iespējamo sirds mazspējas ieguvumu no empagliflozīna pacientiem, kuriem nesen ir bijis miokarda infarkts. Primārie rezultāti būs laiks līdz pirmajai HF hospitalizācijai vai mirstība. Ja tas ir pozitīvs, šis pētījums ļaus ārstiem sākt ārstēšanu pat agrāk slimības gaitā nekā EMPULSE.29

Empagliflozīna turpmākais pētījums

Iepriekšējā un pašreizējā empagliflozīna lietošana ir vērsta uz glikozes kontroli un HgbA1c pazemināšanu. Ārsti ir mēģinājuši lietot dažus ārpus etiķetes, lai kontrolētu svaru un pat samazinātu apjomu. Bet nākotnē galvenā uzmanība tiks pievērsta pilnīgi nesaistītiem mehāniskiem ceļiem, salīdzinot ar hiperglikēmiju. Kā minēts iepriekš, vairāki nozīmīgi pētījumi ir pierādījuši sirds mazspējas priekšrocības ar samazinātu un saglabātu izsviedes frakciju. Uzlabojumi saistībā ar HF hospitalizāciju, kardiovaskulāro nāves gadījumu skaitu un HF biomarķieru rādītāji ir ļoti aizraujoši.30 Pastāvīgā empagliflozīna FDA marķējuma maiņa, iekļaujot HF pacientus bez cukura diabēta, ir ļoti iepriecinoša, un to atbalsta iesniegtie dati. Tas, kas vēl būs redzams, ir tas, kā reālās pasaules dati un izmantošana parādīsies sirds un asinsvadu kopienā. Gan dapagliflozīnam, gan kanagliflozīnam ir sirds indikācijas CV slimībām un sirds mazspējai, kanagliflozīnam īpaši diabēta sirds mazspējas gadījumā. Ir patīkami, ka mūsu medicīnas instrumentu komplektā ir vairāki rīki, lai ārstētu šos iepriekš deficītos pacientus, bet empagliflozīnam, kam ir liela tirgus daļa, tiks noteikts turpmākajos gados.

Thenieresir nākamais loģiskais orgāns, kam jāpievērš uzmanība, apsverot empagliflozīna priekšrocības. SGLT2i klase ir uzrādījusi ievērojamus uzlabojumus HNS progresēšanā, dialīzē, kardiovaskulārajā un vispārējā mirstībā, lietojot kanagliflozīnu un dapagliflozīnu. EMPA-KIDNEY bija labi detalizēts, lai pētītu HNS pacientus, un tas nesen tika publicēts 2022. gadā.20 Ir liels satraukums, ka dati atbilst tiem, ko mēs redzam par kanagliflozīnu un dapagliflozīnu SGLT2i klasē. EMPA-KIDNEY pētīja pacientus ar eGFR līdz 20 ml/min/1,73 m2, kas vēl vairāk apstiprina, ka SGLT2i var strādāt ar slimiem cilvēkiem.nieru slimniekiem droši. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, bet maz ticams, ka tie drīz tiks pabeigti ar SGLT2i klasi, ņemot vērā lielo klīnisko pētījumu neseno laiku. Tāpat jāņem vērā arī pacienti ar 1. tipa cukura diabētu, kuri ir labi kontrolēti, jo viņiem ir tādas pašas sirds un asinsvadu sistēmas un.nieru riski

Aknu slimība ir vēl viens sarežģīts slimības stāvoklis, kam nav apmierinātas vajadzības pēc koriģējošas ārstēšanas. Bezalkoholiskā taukaino aknu slimība (NAFLD) ir iespējama slimība, kas varētu uzlaboties, lietojot empagliflozīnu. Neliels pētījums ar pacientiem ar DM un NAFLD, kuri saņēma empagliflozīnu 10 mg dienā, salīdzinot ar standarta ārstēšanu MRI-PDFF pētījumā31, parādīja, ka aknu tauku frakcija tika samazināta, lai gan nedaudz par 5%, bet neuzrādīja nekādas nevēlamas blakusparādības. COMBATT2NASH pētījumā tiks aplūkota arī empagliflozīna un dulaglutīda un placebo izmantošana pacientiem ar bezalkoholisku steatohepatītu kā alternatīvu ārstēšanas iespēju (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Šiem hronisko aknu slimību pacientiem tiek pētīti daudzi terapeitiskie mērķi, un empagliflozīns var mūs atkal pārsteigt pacientiem, kuriem nav cukura diabēta.

Empagliflozīns var ietekmēt asinsvadu aterosklerozi un tās izraisīto distālo orgānu išēmiju. Pacientiem ar cukura diabētu trīs mēnešus ilga empagliflozīna lietošana izraisīja ievērojamu kompleksās intimas mediālās biezuma regresiju par 7,9%, kas bija acīmredzami jau pēc viena mēneša.32 Samazināta smadzeņu ateroskleroze varētu uzlabot kognitīvo traucējumu progresēšanu un var ietekmēt demenci.33 Turpmākie pētījumi Turpinās Alcheimera pētījumi, lai noskaidrotu, kā empagliflozīns un citas SGTL2i klases zāles maina iekaisumu, oksidatīvo stresu, neirotransmiteru nelīdzsvarotību un sinaptiskos zudumus.

Turpmākie klīniskie pētījumi ir aplūkoti 1. tabulā. Liela grupanieru slimniekiemkuras nav pilnībā izpētītas, ir tās, kurām ir anieru transplantācija. Šī grupa bieži tiek atstāta ārpus lieliem kontrolētiem pētījumiem, taču tie var kalpot par pacientiem, kuri ir gatavi gūt labumu, jo laika gaitā alografts lēnām neizdodas. Nieru alotransplantātam teorētiski jādarbojas kā vietējai nierei

1. tabula Ievērojami notiekošie klīniskie pētījumi, kuros iesaistīts empagliflozīns, kas atrodami vietnē ClinicalTrials.gov, sniegtu tādas pašas fizioloģiskas priekšrocības, lietojot SGLT2i, piemēram, empagliflozīnu. Mēs ceram, ka šī neaizsargāto pacientu grupa tiks pētīta, lai vēl vairāk pagarinātu izdzīvošanas laiku bez dialīzes.

Visā pasaulē ir daudzas grupas, kas meklē dažādus empagliflozīna lietojumus daudzu dažādu slimību gadījumos. Lielākā daļa izmēģinājumu ir nelieli vai apstiprinoši, tāpēc plaša piemērošana būs ierobežota. Tomēr SGLT2i klase turpina mūs pārsteigt ar arvien labākiem atklājumiem salīdzinājumā ar sākotnējo hiperglikēmijas ieguvumu. Ir iepriecinoši redzēt entuziasmu par pētījumiem un izpēti par to, kā empagliflozīns un citi SGLT2i klases medikamenti var palīdzēt pacientiem ar citiem novājinošiem stāvokļiem. Empagliflozīna stāsts vēl nav beidzies, un tas var būt tikpat aizraujošs kā mūsu jau pabeigtie nozīmīgie izmēģinājumi.

Secinājums

Empagliflozīns ir jaunākais SGLT2i medikaments, kas uzrāda pierādītas priekšrocības gan hiperglikēmijas, CV slimību, sirds mazspējas un tagad arī HNS progresēšanas gadījumā. Jaunie EMPA-KIDNEY dati pierāda, ka tas sniedz priekšrocības pacientiem ar diabētu un bez tā, un to var lietot pacientiem ar eGFR līdz 20 ml/min/1,73 m2. Zāles tiek vēl vairāk nostiprinātas kā svarīgs līdzeklis, lai apkarotu HNS progresēšanu un izvairīšanos no CV riska faktoriem un aizkavētu tos. Blakusparādības, šķiet, ir minimālas un atbilst iepriekšējiem izmēģinājumiem un citām zālēm SGLT2i klasē. Mēs mudinām klīnicistus apkopot šos datus un apsvērt iespēju pievienot SGLT2i RAASi attiecīgajiem pacientiem. Ir gaidāmas turpmākas vadlīniju izmaiņas, un mēs jūtamies mudināti izmantot uzlabotas terapijas, piemēram, empagliflozīnu, lai cīnītos prethroniska nieru slimība.

Atklāšana

Dr. Kolberts deklarē kā AstraZeneca konsultants. Dr Lerma pasludina honorārus no AstraZeneca un Bayer. Dr Lerma ir arī Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline un Boehringer Ingelheim padomdevēja padome un/vai runātāju birojs pētījuma veikšanas laikā. Visi pārējie autori neziņo par interešu konfliktiem šajā darbā.

Atsauces

1. Perkovičs V, Žardīna MJ, Nīls B u.c. Kanagliflozīns un nieru iznākums 2. tipa diabēta un nefropātijas gadījumā.N Engl J Med. 2019380 (24): 2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R u.c. Dapagliflozīns pacientiem ar hronisku nieru slimību.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Raits EM. SGLT2 inhibitori: fizioloģija un farmakoloģija.Nieres. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klesen D u.c. Na(+)-D-glikozes kotransportētāju SGLT1 un SGLT2 lokalizācijas cilvēka nierēs un SGLT1 lokalizācijas cilvēka tievajās zarnās, aknās, plaušās un sirdī.Pflugers Arka. 2015;467(9):1881–1898. doi:10,1007/s00424-014-1619-7

Atbalsta pakalpojums:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop