Endogēni neiroprotekcijas mehānismi: palielināt vai nebūt 3. daļa

Mitohondrijus ap šūnu transportē citoskelets, motora proteīni un atbilstošie adapteri. Neironos tos galvenokārt pārvieto uz MT adapteri Miro un Milton / trafficking kinezin-binding protein 1 (TRAK) proteīni [161].

Citoskelets ir viena no galvenajām šūnas fona sastāvdaļām un ir galvenais šūnas dotās formas un mehānisko īpašību noteicējs. Jaunākie pētījumi liecina, ka citoskelets var ietekmēt arī smadzeņu funkciju mācīšanos un atmiņu.

Neironiem smadzenēs ir daudz garu, pavedienu projekciju, ko sauc par dendritiem, kas saņem un apstrādā signālus no citiem neironiem. Telomere continua (TEL) ir citoskeleta proteīns, kas ir izplatīts arī neironos. Pētījumi liecina, ka TEL proteīni var ietekmēt dendrītu izmēru un formu, tādējādi ietekmējot neironu savienojumus un signālu apstrādi.

Vēl viens citoskeleta proteīns, tubulīns, var ietekmēt arī neironu darbību. Neironi izmanto tubulīnu, lai saglabātu savu formu un savienojumus, un pētījumi ir arī parādījuši, ka tubulīns var ietekmēt neironu signālu pārraides ātrumu.

Papildus neironiem citoskeleta proteīni citās šūnās var ietekmēt arī atmiņu un mācīšanos. Piemēram, sinaptiskos savienojumus starp neironiem bieži ietekmē matricas proteīni, kas ir proteīnu klase ārpusšūnu matricā. Matricas proteīni var ietekmēt sinaptisko savienojumu noturību un plastiskumu, tādējādi ietekmējot atmiņas veidošanos un uzturēšanu.

Rezumējot, citoskeletam ir izšķiroša ietekme uz smadzeņu funkciju mācīšanos un atmiņu. Citoskeleta funkciju un mehānismu izpratne var palīdzēt mums labāk izprast smadzeņu slimību un mācīšanās un atmiņas traucējumu rašanos un attīstību, kā arī sniegt dziļāku zinātnisku pamatu saistīto diagnostikas un terapeitisko metožu izstrādei. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt papildinājumus, lai uzlabotu atmiņu

Šīs mitohondriju kustības neironos ir būtiskas, lai uzturētu optimālu piemērotību sinapsēs, ražojot enerģiju, buferējot Ca2+ utt. [162]. Mitohondriji bieži lokalizējas tuvu ER, veidojot ar mitohondrijiem saistītas ER membrānas vai ar mitohondrijiem saistītas membrānas (MAM).

Šie membrānas mikrodomēni ir atgriezeniskas saites, kas līdzregulē un ietekmē dažādus šūnu procesus, ti, lipīdu sintēzi/transportu, Ca2+ dinamiku/signalizāciju, autofagiju, mitohondriju formu un izmēru, apoptozi un enerģijas metabolismu [163].

MAM tiek mainīti neiroloģiskos traucējumos, piemēram, AD, PD un ALS [164]. Mitohondriji darbojas kā ATG centrs, piegādājot membrānas autofagosomu veidošanai un modulējot autofagisko plūsmu [165].

Mitohondriji arī cieš no UPR (mt), un atkarībā no aktivizētā ceļa tas ir saistīts ar pagarinātu tārpu un peles dzīves ilgumu [166], bet to pārmērīga aktivizēšana izraisa neirodeģenerāciju [167].

Mitohondriju disfunkcija rodas no nepietiekama mitohondriju skaita, nespējas nodrošināt tiem nepieciešamos substrātus vai to elektronu transportēšanas un ATP sintēzes iekārtu disfunkcijas.

Augsto ROS un saistīto reaktīvo sugu (RNS) līmeni var neitralizēt ar dismutāzes enzīmiem un antioksidantiem [168]. Ir novērotas izmaiņas šajos enzīmos un dažos mitohondriju elpošanas kompleksos, piemēram, neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, ALS un PD [169].

Mitohondriju skaita un funkcijas traucējumi nopietni pasliktina šūnu homeostāzi un izraisa slimības sākšanos. Tāpēc šūnas cenšas saglabāt dinamisku līdzsvaru starp pretējiem mitohondriju bioģenēzes un klīrensu procesiem.

Disfunkcionālu mitohondriju uzkrāšanās un/vai to bioģenēzes zudums izraisa šūnu nāvi. Nesenie terapeitiskie līdzekļi neirodeģenerācijas novēršanai ir paredzēti, lai veicinātu mitohondriju bioģenēzi, modulējot NAD+[170], epiģenētiskās zīmes [171] vai modulējot serotonīna asi smadzenēs [172]. Disfunkcionāls mitohondriju klīrenss ar mitofagiju nodrošina arī neiroprotekciju.

PTEN inducētās kināzes 1 (PINK1) pārmērīga ekspresija, kas ir būtiska mitofagijas procesa uzsākšanai, palielina neironu izdzīvošanu HD mušu modelī [45]. Turklāt NAD+ papildinājums samazina neirotoksicitāti PINK1-mutantajā PD modelī [173].

Mitohondriju funkcija ir savstarpēji saistīta ar ROS un šūnu antioksidantu reakciju. Tādā veidā transkripcijas faktors Kodolfaktora eritroīdo atvasinātais faktors 2-saistītais faktors 2 (Nrf2) regulē citoprotektīvo un detoksikācijas gēnu ekspresiju, lai cīnītos pret oksidatīvo stresu un neiroiekaisumiem, lai samazinātu nervu bojājumus.

Tāpēc tā var būt efektīva manipulācija, lai aizkavētu slimības progresēšanu neirodeģeneratīvās slimībās [174–176]. Stimulējot ROS, Nrf2 disociējas no Kelča tipa ECH saistītā proteīna (Keap1), tādējādi regulējot antioksidantu enzīmu ekspresiju [177]. ].

Ir aprakstīts, ka Keap1 mediē p62 ubikvitināciju [178]. Kad Keap1 tiek pazemināts, p62 uzkrājas šūnās un izraisa citotoksicitāti, savukārt tā pārmērīga ekspresija veicina p62 noārdīšanos, izmantojot autofagijas ceļu.

No otras puses, p62 aktivizē Nrf2 caur autofagijas ceļu, veidojot p62-Keap1-Nrf2- antioksidantu reaģējošo elementu (ARE) ceļu un novērš ROS izraisīto oksidatīvo bojājumu [179]. .

Turklāt Nrf2 veido regulējošas cilpas, kas iesaistītas mitohondriju bioģenēzes regulēšanā. Nrf2 palielina peroksisomu proliferatora aktivētā receptoru-gamma koaktivatora 1-alfa (PGC-1) un kodola elpošanas faktora (NRF1) ekspresiju, kas ir tieši iesaistīti mtDNS transkripcijas regulēšanā.

Visbeidzot, Nrf2 regulē PINK1 ekspresiju, kam ir galvenā loma mitofagijas indukcijā [180], kas liecina, ka šūnas antioksidanta spēja ietekmē arī mitohondriju stāvokli.

Neirodeģeneratīvās slimības ir saistītas gan ar Nrf2 ceļa kavēšanu, gan ar autofagijas disfunkciju, kas izraisa ROS, novecojošu organellu un nepareizi salocītu proteīnu uzkrāšanos [181,182].

Neirodeģeneratīvās slimības ir saistītas ar daudziem proteīnu agregātiem un ROS, kas izraisa p62-Keap1-Nrf2 pozitīvās atgriezeniskās saites asi, kas ir neironu aizsargmehānisms [183,184]. Nrf2 ekspresija ir zema AD dzīvnieku modeļos un AD pacientu smadzenēs [185]. Nrf2 saistīšanās ar ARE notiek drīz slimības progresēšanas laikā, kas atbilst ROS ražošanas pieaugumam [186].

Nrf2 neiroprotekti, samazinot ROS veidošanos un A-mediētu ROS izraisītu toksicitāti [187, 188]. HD gadījumā ir mitohondriju kompleksa II disfunkcija, kas izraisa ROS palielināšanos [48]. HD sākotnējā fāzē ārstēšana ar Nrf2 agonistu izraisa vitalcitoprotektīvo gēnu palielināšanos, izmantojot Keap1 – Nrf2 – ARE astrocītos un mikroglijā [189].

Keap1 – Nrf2 – ARE ceļa aktivizēšana ar mazām molekulām astrocītos paātrina neironu rezistenci pret neeksitotoksisku glutamāta toksicitāti [46–48].

Izmainīta mitohondriju funkcija, bioģenēze un mitofagija ir svarīgas PD patoloģiskas pazīmes, un Nrf2 ir svarīgs transkripcijas faktors, kas regulē mitohondriju kvalitātes kontroli un homeostāzi [190]. PD gadījumā tiek aktivizēta Nrf2–ARE sistēma [191,192] un tā farmakoloģiskā aktivācija novērš PD progresēšanu [49,50].

Nrf2 aktivācijai ir aizsargājoša loma pret ROS un šūnu nāvi, ko izraisa superoksīda dismutāzes 1 (SOD1) mutanta proteīns. Turklāt astrocītu Nrf2 pārmērīga ekspresija palielina SC MN izdzīvošanu un pagarina dzīves ilgumu SOD1 transgēnām pelēm [51, 52].

Turklāt šķērsruna starp p62 un Keap1 – Nrf2 ceļu autofagijas kontekstā var spēlēt svarīgu lomu ROS izvadīšanā, novēršot oksidatīvos bojājumus un modulējot ER stresu cerebralēmijas-reperfūzijas traumas laikā [53].

Visbeidzot, mitohondriji veicina neironu izdzīvošanu, jo tie uztver iekšējos un ārējos nāves iniciatorus, izraisot signālu kaskādes, kas saplūst mitohondrijās un pēc tam novirzās vienā vai vairākos šūnu nāves ceļos, kas noved pie cita veida šūnu nāves (piemēram, iekšējās apoptozes). 193].

4. Sistēmiskās modulācijas noteikšana

4.1. Kaloriju ierobežojums

Kaloriju ierobežojums (CR) pagarina dzīves ilgumu dažādos organismos, un tam ir aizsargājoša iedarbība uz vairākiem orgāniem. CR ietekmē visu organismu: no sistēmiskās vides līdz dažādām subcelulārām populācijām.

2010. gadā Kromers un līdzstrādnieki norādīja, ka CR priekšrocības ir atkarīgas no SIRT1-atkarīgās autofagijas [194]. No otras puses, ir norādīts, ka CR ir neiroprotektīvs PD slimībā ar grelin-AMPK asi, un AMPK ir galvenais autofagijas induktors [195].

Ņemot vērā acīmredzamo neiespējamību saglabāt ilgtermiņa CR, radās terapeitiska interese par jaunu CR "mimētikas" (CRM) atklāšanu, kas atdarina CR fizioloģisko ietekmi organismā [196]. Gan CR, gan CR-mimētiskie līdzekļi ir pārbaudījuši efektivitāti AD žurku modeļos, uzlabojot kognitīvo funkciju, izmantojot autofagijas indukciju [197], tāpēc tie ir jauni terapeitiskie veidi neirodeģenerācijas ārstēšanai.

4.2. Vingrinājums

Fiziskie vingrinājumi iegūst interesi, jo tie spēj samazināt patofizioloģiskos apstākļus, piemēram, neiropātiskas sāpes, vai uzlabot funkcionālos rezultātus insulta modeļos [198].

Tas arī palēnina PD progresēšanu, kavējot iekaisuma reakciju un uzlabojot antioksidantu līdzsvaru [199]. Ir aprakstīts, ka vingrinājumi iedarbojas, palielinot neirotrofisko faktoru endogēno līmeni [200,201].

Turklāt tas modulē muskuļu hormonu sekrēciju, veicinot aizsargājošu iedarbību smadzenēs, neiroģenēzi un uzlabojot smadzeņu novecošanos [202]. Nesen tika aprakstīts, ka tam pašam hormonam irisīnam ir nozīme kaulu veidošanā [203], kas norāda, ka vingrinājumi ietekmē visu ķermeni.

5. Efektīva neiroprotektora atrašana: kas ir un kur mēs ejam

Kopējās neirodeģeneratīvo slimību pazīmes ir nepareiza UPR aktivizēšana, autofagisko procesu uzkrāšanās, mitohondriju labi funkcionēšanas traucējumi, cita starpā. Kopumā tie pārņems neironus, provocējot to nāvi.

Efektīvam neiroprotektoram ir jākoriģē šie mehānismi, uzlabojot šūnu pilnīgu noturību pret novecošanos/apvainojumiem. Mums ir pilnībā jāmaina molekulārais tīkls šūnā, virzot to uz pilnīgu funkciju atjaunošanu.

Apstiprinātas zāles, piemēram, Riluzols ALS ārstēšanai [204], vai klīniskie pētījumi, piemēram, Rapamicīns ALS ārstēšanai [204], Spermidīns un DH pret AD [205, 206], ir vērsti tikai uz vienu no šiem deģeneratīvajiem procesiem, un neironi ir pārņemti ar citiem. Lai gan tie var dot labvēlīgu efektu, mēs ierosinām atrast ģenētisku vai farmakoloģisko pieeju, lai atbalstītu dažādus molekulāros ceļus — daudzmērķu terapiju —, nevis tikai vienu mērķi.

Atsevišķu proteīnu, piemēram, SIRT1, BIP un/vai ATG5, specifiska pārmērīga ekspresija atvieglo neironu izdzīvošanu pēc nervu traumas, un tie aizsargā neirodeģeneratīvās slimības.

Viņi galvenokārt precizē UPR vai autofagijas tīklus. SIRT1 aktivācija, izmantojot transgēnas peles vai vīrusu vektorus, pierādīja aizsardzību dažādās neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, ALS, AD un HD [207–209], kā arī pēc nervu bojājumiem [55].

SIRT1 dezacetilāzes aktivitāte atbalsta dažādus endogēnus aizsardzības mehānismus: autofagija modulē UPR, vājinot PERK, palielina ATF6 šķelšanos [23 210], tai ir anti-apoptotiska iedarbība un modulē AKT aktivitāti, lai inhibētu anoikis [211, 212].

Tāpēc precīza tā modulācija var uzlabot šūnu noturību. No mūsu nesenā pētījuma mēs secinām, ka SIRT1 dezacetilāzes aktivitātes modulēšana ir būtisks molekulārā tīkla mezgls, lai panāktu šūnu noturību [54, 55]. Visbeidzot, BIP pārmērīga ekspresija aizsargā pret agregātiem un izraisa autofagiju un mitofagiju [99], tāpēc tās modulācija ir arī efektīva pieeja dažādiem neiroprotektīviem ceļiem.

6. Nobeiguma piezīmes

Endogēno neiroprotekcijas mehānismu pastiprināšana paver aizraujošas terapeitiskas iespējas neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanai vai audu homeostāzes uzturēšanai pēc neirotraumas. Lai gan mūsdienās tas ir neizpētīts lauks, tas var veicināt efektīvākus biomedicīnas rezultātus nekā konkrētas patofizioloģiskas pazīmes bloķēšana.

Tāpēc to apstiprināšana ar ģenētisku, farmakoloģisku vai sistēmiskas modulācijas terapiju var aizkavēt patoloģijas progresēšanu un uzlabot funkcionālo atveseļošanos. Optimālajai terapeitiskajai stratēģijai jāietver konkrēta endogēno aizsardzības mehānismu modulācija, lai modelētu visu tīklu un panāktu aizsardzību.

Autora ieguldījums: DR-G. un SM-M.-A. uzrakstīja manuskriptu, un CC veica kritisku pārskatu. Visi autori ir izlasījuši manuskripta publicēto versiju un piekrituši tai.

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Paziņojums par datu pieejamību: šajā pētījumā netika izveidoti vai analizēti jauni dati. Datu koplietošana neattiecas uz šo rakstu.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

For more information:1950477648nn@gmail.com