Epigallokatehīna{0}}galāts (EGCG): jaunas terapijas perspektīvas neiroaizsardzībai, novecošanai un neiroiekaisumiem mūsdienu laikmetā, 4. daļa

5. Neirodeģenerācijā iesaistītie iekaisuma signalizācijas ceļi

Normālas novecošanās pazīmes smadzenēs ir samazināta neiroģenēze, paaugstināts sinaptiskais bojājums, palielināts vielmaiņas stress, kognitīvā pasliktināšanās un imunitātes novecošanās.

Cilvēkiem novecojot, noveco arī viņu smadzenes, un šī novecošana ietekmē mūsu domāšanas spējas un atmiņu. Taču mēs nedrīkstam pieļaut, ka šis fakts mūs sarūgtina, jo ir lietas, ko varam darīt, lai palēninātu smadzeņu novecošanos, vienlaikus uzlabojot atmiņu.

Pirmkārt, mēs varam palīdzēt mūsu smadzenēm saglabāt jaunas fiziskās aktivitātes. Fiziskie vingrinājumi veicina smadzeņu veselību, uzlabojot asinsriti un palielinot skābekļa un barības vielu piegādi. Turklāt vingrinājumi var arī mazināt stresu un trauksmi, kas negatīvi ietekmē mūsu smadzenes. Tāpēc vieglu vingrinājumu praktizēšana, piemēram, pastaigas, dejošana un joga, ļoti palīdz novērst smadzeņu novecošanos.

Otrkārt, mums ir jāsaglabā priecīga attieksme. Laime veicina domāšanas funkcijai svarīgu neirotransmiteru izdalīšanos smadzenēs. Tāpēc mums vajadzētu uzturēt kontaktus ar draugiem, piedalīties sabiedriskās aktivitātēs, izmēģināt jaunas lietas un aktivitātes utt., lai mēs justos labāk. Turklāt mēs varam palēnināt smadzeņu novecošanos, mainot savu uzturu. Saglabājiet veselīgu uzturu, kas ietver augļus, dārzeņus, zivis un citus pārtikas produktus, kas bagāti ar smadzenēm labvēlīgām vielām, piemēram, Omega-3 taukskābēm un B, E un C vitamīniem. Šīs vielas aizsargā nervu šūnas un palielina nervu šūnu veidošanos. neirotransmiteri, kas uzlabo atmiņu un domāšanas prasmes.

Kopumā smadzeņu novecošana ir neizbēgama, taču ir pasākumi, ko mēs varam veikt, lai palēninātu procesu. Fiziskie vingrinājumi, laimīgas attieksmes saglabāšana un uztura maiņa ir labi veidi, kā palēnināt smadzeņu novecošanos un uzlabot atmiņu. Aktīvi saskarsimies ar smadzeņu novecošanos un veidosim veselīgu un skaistu dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina daudzas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību dažādos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Novecošana ir saistīta arī ar sistēmisku iekaisumu, paaugstinātu asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​caurlaidību un disregulētu glia šūnu signālu pārraidi, kas ietekmē hronisku iekaisumu [101]. Parastā glia signalizācija, kas regulē iekaisuma reakciju, ir NF-kB, mitogēnu aktivētās proteīna kināzes (MAPK) un fosfoinositīda-3-kināzes/proteīnkināzes B/rapamicīna (PI3K/AKT/mTOR) mehānisma mērķis. NF-κB ceļš ir saistīts ar novecošanos saistītu iekaisumu.

NF-κB var stimulēt ROS, citokīni, iekaisuma līdzekļi, augšanas faktori un sinaptiskā transmisija (galvenokārt glutamāts). Pelēm tika parādīts, ka mikroglia stimulācija izraisa ļoti konservētu transkripcijas parakstu ar novecošanos, ko raksturo NF-κB ekspresija un neironu nāve.

Žurkām paaugstināta NF-κBekspresija izraisīja neirodeģeneratīvu iekaisuma procesu veicinošu enzīmu veidošanos: ciklooksigenāzi 2 (COX-2) un inducējamo slāpekļa oksīda sintāzi (iNOS). Diabēts ir uzrādījis paaugstinātu AD risku par 50%, ietekmējot A patoloģiju ar NF-κB augšupregulāciju un neatkarīgu beta-vietas amiloīda prekursoru proteīnu šķeļošā enzīma1 (BACE1) pārmērīgu ekspresiju.

Pētījumi par primātu un grauzēju modeļiem liecina, ka diabēts un aptaukošanās izraisa NF-κB pārmērīgu ekspresiju hipotalāmā, veicinot atgriezenisko saiti par hipertensiju, pārmērīgu uzturu un samazinātu jutību pret insulīnu [102]. MAPK sastāv no serīna/treonīna kināzēm, ko izraisa vairāku proteīna kinazīna reakcija uz ekstracelulāri stimuli ar dubultu fosforilāciju pie konservētiem treonīna un tirozīna atlikumiem [103, 104].

Āršūnu signālu regulētās kināzes (ERK) ceļš ir neironu funkcijas starpnieks. ERK1/2 aktivāciju veic dažādi neirotransmiteri un neiropeptīdi, inducējot ligandu jonu kanālus vai GPCRS; ERK1/2 galvenokārt regulē šūnu proliferāciju un var regulēt kalcija signālu pārraidi [103].

Ir pierādīts, ka c-JunN-termināla kināzes (JNK) ceļš veicina neirodeģenerāciju vai neiroiekaisumu, izraisot potenciāli kaitīgus stimulus, piemēram, hipoksiju, brīvos radikāļus un ROS.

P38 mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (p38) ceļu var vislabāk stimulēt dažādi augšanas faktori (trombocītu izcelsmes augšanas faktors (PDGF), insulīnam līdzīgais augšanas faktors (IGF) un asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF)), pro-iekaisuma citokīni un oksidatīvais stress, kas izraisa vairākas šūnu reakcijas, piemēram, iekaisumu, apoptozi, šūnu augšanu un diferenciāciju [103].

IL-6 stimulē Janus kināzi (JAK), kas aktivizē signāla devēju un transkripcijas aktivatoru (STAT), kas izraisa iekaisuma reakcijas regulēšanu. (PI3K-Akt-mTOR) signalizācijas ceļš regulē daudzus šūnu metabolismu un enerģijas homeostatiskos procesus, piemēram, proliferāciju un izdzīvošanu, kas var ietvert imūnsistēmu un CNS.

Tas veicina neironu fizioloģiskos apstākļus, piemēram, mācīšanos, atmiņu un neiroprotekciju. PI3K tiek aktivizēts fosforilējot, pateicoties dažādu augšanas faktoru, piemēram, epidermas augšanas faktora (EGF) un signālproteīnu savienojumam, ti, (TLR) ligandi saistās ar receptoru tirozīna kināzi, kas ļauj fosforilēties fosfatidilinozītam 3, 4- bisfosfāts (PIP2) līdz PI (3,4,5)-trifosfāts (PIP3) trifosfāts, kas stimulē serīna-treonīna kināzi AKT, ko kontrolē no fosfoinositīda atkarīgā kināze 1 (PDK1), kas var izraisīt mTOR aktivāciju.

Pašreizējie pētījumi ir parādījuši šī ceļa nozīmi novecošanā un kopā ar AD var mainīt normālu AKT un mTOR aktivitāti, jo abus kontrolē oksidatīvais stress, samazināta barības vielu koncentrācija un iedzimtie imūnsignāli.

Turklāt AD pārregulē šo ceļu, izraisot neirodeģenerāciju. PI3K-AKT-mTOR signalizācijas ceļš ir saistīts ar insulīna regulēšanu (īpaši smadzeņu insulīnu), kas samazinās novecojošiem indivīdiem, padarot viņus jutīgākus pret AD [105, 106].

6. AD izplatību veicinošie faktori: veselības atšķirības, dzimums un dzimums

Veselības nevienlīdzība ietver atšķirības kvalitatīvā veselības aprūpē dzīves apstākļu, rases/etniskās piederības, sociālekonomiskā stāvokļa, piesārņojošo vielu iedarbības, uztura, blakusslimību, dzimuma un ģimenes veselības vēstures dēļ [107]. Citi vērā ņemami faktori ir kognitīvā rezerve, patoloģiskās noturības ģenētiskās atšķirības un izglītības līmenis.

Ir maz pētījumu par veselības nevienlīdzības ietekmi uz minoritātēm, piemēram, afroamerikāņiem (AA), latīņamerikāņiem un spāņiem, kas saistīti ar AD [20,108]. McDonough [109] pētnieciskais raksts iepazīstina ar Džeronimusa [110] izvirzīto Weathering hipotēzi, kurā teikts, ka "iepriekš minēto sociālo, fizisko un ekonomisko likstu, ar kurām saskaras AA, kumulatīvā ietekme izraisa priekšlaicīgu veselības pasliktināšanos un progresējošu bioloģisko novecošanos", kas var būt izmanto, lai novērtētu sociālā stresa ietekmi uz minoritāšu neiroloģisko veselību.

Pauels et al. [111] izvērtēja kopienas ietekmi, kas saistīta ar AD, šķērsgriezuma izmeklēšanu par autopsijas paraugiem no 447 mirušajiem, kas nāves brīdī dzīvoja nelabvēlīgā apkaimē.

Viņi atklāja, ka tas ir saistīts ar paaugstinātu Alcheimera slimības neiropatoloģijas risku, pielāgojot vecumu, dzimumu un nāves gadu. Vēl vienu atbilstošu pētījumu veica Saadi et al. [112], kas parādīja, ka AA un Hispanics mazāk ticams (30% līdz 40%) apmeklēt ambulatoro neirologu nekā baltās rases pārstāvji.

Turklāt AA bija pakļauti aprūpei neatliekamās palīdzības nodaļā, bieži uzturas slimnīcā un maksāja vairāk par stacionāro aprūpi nekā kaukāzieši.

Citi pētījumi ir ilustrējuši, kā sociālie stresa faktori var saasināt AD neiropātijas risku [112,113]. Pētniecības joma, kurai nav pievērsta pietiekama uzmanība, ir neirodeģeneratīvo traucējumu gadījumā novērotās dzimuma un dzimuma atšķirības.

Vīriešiem un sievietēm ir atšķirīgi neirodeģeneratīvās slimības rezultāti, kas izriet no sociālekonomiskā stāvokļa, izglītības līmeņa, ģenētikas un hormonālām atšķirībām [114–116]. Pašreizējie pētījumi liecina, ka kognitīvā samazināšanās saistībā ar AD pastāv dzimumu atšķirības [117,118].

Blumbergs u.c. [119] novērtēja kognitīvo funkciju samazināšanos un veiktspēju, kas korelē ar novecošanu un izglītību, un konstatēja, ka sievietēm ir spēcīgāka atmiņa un mazāka atmiņas pasliktināšanās nekā vīriešiem neatkarīgi no izglītības līmeņa. Tomēr izglītībai bija faktors plūduma pārbaudēs, kurās sievietes, kurām bija augstāka izglītība un vēlākā grupā, ieguva augstākus punktus nekā vīriešiem. Tomēr plūduma samazināšanās gadījumā nebija dzimumu atšķirību [119].

Androgēni (testosterons) un estrogēni var kalpot neirodeģeneratīvu slimību profilaksei un ārstēšanai to daudzo pretiekaisuma īpašību dēļ, piemēram, apturot proinflammatorisko citokīnu veidošanos, aizsardzību pret oksidatīvo stresu un A ražošanas modulāciju [120,121].

Vairāki pētījumi liecina, ka estrogēna neiroloģiskā loma, kas regulē trofisko faktoru ietekmi smadzenēs, pastiprina smadzeņu asinsriti, ierobežo holīnerģisko neironu atrofiju un pielāgo BBB glikozes transportera ekspresiju un membrānas translokāciju [122,123].

Novecošana var izraisīt dzimumhormonu (androgēnu un estrogēnu) zudumu, kas izraisa muskuļu zudumu, muskuļu vājumu, pavājinātu funkcionālo sniegumu un saīsinātu dzīves ilgumu [124,125].

Sievietes pēcmenopauzes periodā (65 gadus vecas un vecākas) ir vairāk pakļautas AD nekā vīrieši [122]. Imunoloģiskas dzimumu atšķirības pastāv mikroglijās, kā parādīts mikroglia transkriptomiskos un proteomiskos pētījumos, kas mainās līdz ar vecumu [126, 127].

7. Preventīvie pasākumi neirodeģeneratīvām slimībām: uztura un fitoķīmiskā lietošana neirodeģeneratīvās slimībās

Attiecībā uz AD kopš 2003. gada nav bijušas jaunas FDA apstiprinātas zāles un nav apstiprinātas slimības modificētas ārstēšanas (DMT), lai gan ir bijuši daudzi plaši klīniskie pētījumi [32,33,128]. Ņemot vērā šo faktu, uztura līdzekļu parādīšanās ir radījusi iespējamu jaunu šīs slimības kontroles veidu.

Uztura preparāti ir plaši definēts termins, kas ietver daudzus produktus, kas rodas pārtikas rūpniecībā, augu un uztura bagātinātāju tirdzniecībā, farmācijā un hibrīda lauksaimniecības/uztura uzņēmumos, kam var būt potenciāla medicīniska vērtība slimību ārstēšanā [96].

Uztura preparāti ir guvuši milzīgu interesi, pateicoties to ilgajai lietošanas vēsturei un piedāvājot dabisku alternatīvu tirgū esošajām farmaceitiskajām zālēm [96]. Ir pierādīts, ka uztura līdzekļiem piemīt pretiekaisuma, antioksidanta un pretnovecošanās īpašības.

Pretiekaisuma/antioksidatīvie procesi, ko veic uztura līdzekļi, ir šādi: (a) kavē NFκB aktivāciju, (b) kavē proinflammatorisko citokīnu pārmērīgu ekspresiju, (c) samazina kalcija/kalmodulīna (CAM) un enzīmu pārmērīgu ekspresiju, (d) bloķē fermentu. COX-2 un iNOS darbība, (e) aptur ROS enzīmu ražošanu un (f) paaugstina ROS attīrīšanu [129].

For more information:1950477648nn@gmail.com