Epigallokatehīna{0}}galāts (EGCG): jaunas terapijas perspektīvas neiroaizsardzībai, novecošanai un neiroiekaisumiem mūsdienu laikmetā, 3. daļa

3.2. Microglia un Tau

Mikroglia novecošanās izpaužas kā morfoloģiskas izmaiņas, citokīnu ekspresija, fagocitoze, stimulācija un blīvums [67]. Pašreizējā izmeklēšana liecina, ka mikrogliamay ir atbildīga par patoloģiskā tau sinaptisko un nesinaptisko cirkulāciju.

Pēdējos gados arvien vairāk zinātnisku pētījumu ir apstiprinājuši ciešo saistību starp citokīnu ekspresiju un atmiņu. Citokīni ir signālmolekulas, kas var stimulēt vai kavēt organisma imūnsistēmas reakciju. Tie var ietekmēt arī informācijas pārraidi starp smadzeņu neironiem. Pētījumos atklāts, ka noteiktu citokīnu ekspresijas līmeņi ir cieši saistīti ar atmiņas uzlabošanos.

Piemēram, žurnālā Nature publicētais pētījums atklāja, ka smadzeņu proteīns, ko sauc par BDNF, var veicināt savienojumus starp neironiem un uzlabot atmiņu. BDNF līmeni ietekmē daudzi faktori, tostarp vingrinājumi, diēta, miegs un sociālās aktivitātes. Pētījumi liecina, ka cilvēkiem, kas piedalās šajās aktivitātēs, ir lielāka iespēja saglabāt augstāku BDNF līmeni, tādējādi atvieglojot labas atmiņas saglabāšanu.

Turklāt iekaisuma reakcijas var ietekmēt arī atmiņu. Pētījums, kas publicēts žurnālā Cell, liecina, ka iekaisuma reakcija smadzenēs var izraisīt savienojumus starp neironiem kļūt nestabiliem, ietekmējot atmiņu. Tāpēc veselīga dzīvesveida saglabāšana un ķermeņa iekaisuma reakcijas kontrole ir arī svarīgi veidi, kā saglabāt labu atmiņu.

Noslēgumā jāsaka, ka pastāv cieša un svarīga saikne starp citokīnu ekspresiju un atmiņu. Mums aktīvi jāpiedalās tādās aktivitātēs kā vingrinājumi, diēta, miegs un sociālā mijiedarbība, vienlaikus pievēršot uzmanību ķermeņa iekaisuma reakcijas kontrolei, lai uzturētu augstu citokīnu līmeni un tādējādi uzlabotu atmiņu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekami daudz barības vielu un enerģijas, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Mikroglija aptver gan šķīstošo, gan nešķīstošo tau stāvokli. Tau apvalks ļauj nedz tau noārdīties, nedz izdalīties eksocitizējošos mikrovezikulās, kas pazīstamas kā eksosomas, kurās paaugstināts līmenis atrodas AD pacientu CSF un asinīs [68]. Papildu postulācija ir tāda, ka defosforilētais tau veicina mikroglia neirotoksicitāti [69].
4. Neiroiekaisuma mediatori

Kognitīvie traucējumi, ko izraisa citokīnu/ķīmokīnu regulētas asociācijas starp CNS neironu ķermeņiem, ir rūpīgi izpētīti [70]. AD patoloģija izraisa šo mediatoru pārmērīgu ekspresiju, izraisot pastiprinātu aplikuma veidošanos un neironu šūnu pasliktināšanos [70].

Ar AD saistītie iekaisuma regulatori ir šādi: (1) audzēja nekrozes faktors-alfa (TNF-), (2) interleikīns (IL)-6, (3) gamma interferons (IFN)-, (4) inducējams proteīns. -10 (CXCL10), (5) monocītu ķīmijatraktanta proteīns 1 (MCP-1) un (6) CXC motīva ligands (CXCL-8). Interleikīns 6 (IL-6) regulē daudzas imūnreakcijas, kas ietekmē CNS šūnu attīstību un šūnu daudzveidību, sadarbojoties ar precīziem šķīstošiem vai ar membrānu saistītiem receptoriem [30].

Ir pierādīts, ka IL-6 piemīt neskaitāmas iekaisumu regulējošas īpašības [71], taču tas var arī stimulēt akūtās fāzes proteīnus, kā rezultātā palielinās asinsvadu caurlaidība, limfocītu provokācija un antivielu veidošanās. IL-6 aktivācija ar kodolfaktora kappa B (NF-κB) palīdzību modulē asinsvadu iekaisumu [72]. TNF ir vēl viens pretiekaisuma citokīns, kas ir saistīts ar daudziem neiroloģiskiem traucējumiem.

Pētījumi ar pelēm ir uzrādījuši pastiprinātu neironu zudumu pēc bojājuma TNFreceptoru trūkuma dēļ, salīdzinot ar normālām TNF receptoriem atbilstošām pelēm. Papildu pētījumi ir parādījuši, ka TNF- izraisa aizsargājošu molekulu, piemēram, mangāna superoksididismutāzes (MnSOD) klātbūtni [73–75]. Jauni pētījumi ir parādījuši, ka TGF-s paaugstina APP ekspresiju kultivētos astrocītos un mikrogliju un apolipoproteīna-E (ApoE) veidošanos smadzeņu šķēlēs [30].

CXC vai alfa ( ) apakšģimenes ķīmokīni sastāv no pozicionāli konservētiem cisteīna atlikumiem aminogalā, kas dalīts ar vienu aminoskābi, kas nodrošina neitrofilu un endotēlija šūnu (IL-8) ķīmisko taksoksi. Ķīmīni virza bioloģiskās atbildes, izmantojot septiņu transmembrānu G-proteīnu saistītus šūnu virsmas receptorus (GPCR). CXC motīva ligands12 ir iesaistīts neiroģenēzē un mobilizē neiroloģiskos ķermeņus uz CNS bojājumu vietām [76].

Makrofāgu migrāciju inhibējošais faktors (MIF) ir pleiotrops proinflammatorisks citokīns, kas uzlabo citu iekaisuma citokīnu veidošanos un ir lokalizēts mikroglijā. Pētījumi ir parādījuši, ka daudzpusējās starpbanku komisijas maksas tiek piesaistītas A apgabalos, kuros ir apdraudēta AD [76].

Makrofāgu iekaisuma proteīna 1 (MIP-1) ekspresija ir daudzās neiroloģiskās un imunoloģiskās jomās, piemēram, astrocītos, mikroglijās un T šūnās. Pētījumi parādīja, ka MIP-1 /CC 5. tipa ķīmokīna receptoru (CCR5) signālu ceļš ir atbildīgs par stimulētu glia šūnu agregāciju, iekaisuma reakcijām un sinaptisko/kognitīvo disregulāciju [76].

Asinsvadu iekaisums ir saistīts ar AD priekšteci reimatoīdā artrīta (RH), aterosklerozes un sirds un asinsvadu slimību (CVD) formā. Asinsvadu iekaisums var būt noderīgs, lai paaugstinātu neskaitāmus proinflammatoriskus mediatorus, kas darbojas caur smadzeņu mikrovaskulāriem, piemēram, TNF- un IL-6 [77].

4.1. Oksidatīvais stress

Oksidatīvais stress ir stāvoklis, kas smadzenēs palielinās līdz ar novecošanos, ko izraisa nelīdzsvarotība redox stāvoklī, kas ietver pārmērīgas ROS veidošanos vai antioksidantu sistēmas disfunkciju. Tā kā smadzenēs ir pārmērīgs vielmaiņas ātrums un samazināta šūnu reģenerācijas spēja, tās ir ļoti jutīgas pret ROS [78].

Smadzenes satur arī daudzus fosfolipīdus, kas ir bagāti ar polinepiesātinātajām taukskābēm (PUFA), piemēram, dokozaheksaēnskābi (DHA) un arahidonskābi (AA). Pētījumi liecina, ka, palielinoties brīvo radikāļu ražošanai, PUFA saturs smadzenēs pakāpeniski samazinās [79]. Lipīdu hidroperoksīdi ir daļēji nestabili un dzelzs klātbūtnē var automātiski sadalīties dažādos produktos, piemēram, malondialdehīdā (MDA), 4-hidroksinonālā (4-HNE), ketonos, epoksīdos un ogļūdeņražos. AD smadzenēs ir paaugstināts proteīnakarbonila līmenis.

Dažādu ROS un reaktīvo slāpekļa sugu (RNS) reakcijas ar tirozīnu izraisa 3-nitrotirozīna un tirozīna veidošanos [79]. DNS oksidācijas rezultātā var palielināties 8-okso-20-deoksiguanozīns (8-OHdG), kas ir ļoti izteikts AD pacientu mitohondriju DNS [79].

Visās ROS ģenerēšanas variācijās ir jāiedarbina molekulārais skābeklis, un šūnu sistēma ir attīstījusi daudzus metaloenzīmus, kas veicina ROS veidošanos, redoksmetālu mijiedarbībā ar O2, izmantojot dažādus katalītiskos ceļus [80].

Mitohondriju elektronu transportēšanas ķēde patērē gandrīz 98% molekulārā skābekļa citohroma oksidāzes kompleksā, un atlikušais skābeklis tiek reducēts līdz ūdeņraža peroksīda un superoksīda radikāļiem. Normālas vielmaiņas laikā veidojas dažādas skābekļa radikāļu superoksīda anjona −(O2−•) funkcijas, neradikāls oksidētājs ūdeņraža peroksīds (H2O2) un hipohlorskābe (HOCl vai HClO).

Ja (O2−) un (H2O2) ražošana kļūst neierobežota, tie var izraisīt audu bojājumus, kas bieži vien ietver ļoti reaktīva hidroksilradikāļa (OH·) un citu oksidētāju molekulu veidošanos katalītiskā dzelzs vai vara jonu klātbūtnē [81]. Smadzenēs ir daudz pret peroksidāciju jutīgu lipīdu šūnu, un tās ir orgāns ar augstu skābekļa patēriņu.

Turklāt cerebrospinālais šķidrums nevar saistīt izspiestos dzelzs jonus. Līdz ar to oksidatīvais stress nervu audos var nopietni bojāt smadzenes, izmantojot vairākus savstarpēji saistītus mehānismus, piemēram, palielinātu intracelulāro brīvo Ca2+, ierosinošo aminoskābju izdalīšanos un neirotoksicitāti [82].

Citi oksidatīvā stresa priekšteči ir RNS, NO un peroksinitrīts (ONOO−), kas var ļoti reaģēt ar olbaltumvielām, lipīdiem, nukleīnskābi un citām molekulām, kā rezultātā tiek mainīta struktūra un funkcionalitāte un ir kaitīga ietekme uz smadzenēm.

Šūnas, kurās uzkrājas oksidēti produkti, piemēram, aldehīdi, proteīnu karbonilgrupas un bāzes addukti no DNS oksidācijas, var tikt nopietni pārveidoti. Lielais ROS veidošanās, ko paaugstina elektronu transporta sistēma mitohondrijās stresa situācijās un novecošanā, rada risku AD attīstībai [81].

NO ne tikai veicina oksidatīvo stresu, bet arī darbojas iekaisumos [83].NO ir iekaisuma mediators dažādu locītavu, zarnu un plaušu slimību, ti, reimatoīdā artrīta gadījumā [84].

NEKĀDA saistība ar imūnsistēmu un glia šūnām nav radījusi interesi par neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, AD un PD. Jaunākie pētījumi ir parādījuši NO lomu vaskulārās demences gadījumā [85], kurā AD patoloģijas pārbaudē var izmantot līdzīgus iekaisuma molekulāros mehānismus.

4.2. Slāpekļa oksīds

NO ir daudzšķautņaina mediatora molekula, kas izteikti izteikta neironos [{{0}},87]. Enzīms slāpekļa oksīda sintāze (NOS) tika izolēts 1990. gadā žurku smadzenēs (neironalnNOS vai NOS{{3). }}), kā arī makrofāgos (inducējamās iNOS vai NOS-2) un endotēlija šūnās (eNOS vai N0S-3) [88].

iNOS fermentatīvās reakcijas transkripcijas ceļā regulē citokīni, savukārt pēctranslācijas modifikācijas, izmantojot Ca2+/kalmodulīnu, kontrolē eNOS vai nNOS aktivitāti [88]. Parasti NO tiek vienmērīgi izvadīts nelielā daudzumā un darbojas vazodilatācijā. Daudzas dažādas imūnsistēmas šūnas (leikocīti, tuklo šūnas, trombocīti un makrofāgi) ražo un reaģē uz NO [83, 86].

NAV aptur trombocītu un leikocītu saistīšanās ar endotēliju, kas samazina iekaisuma procesus [86]. Novecošana un iekaisums palielina ROS/RNS superoksīda anjona (O2−•) veidošanos, kas var reaģēt ar NO, veidojot peroksinitrītu (ONOO-), kas traucē mitohondriju elpošanu un neizraisa dishomeostāzi, izraisot mitohondriju disfunkciju un neironu nāvi [88,89] .

Ir pierādīts, ka novecošana izraisa samazinātu NOS radīto NO veidošanos, izraisot paaugstinātu kardiovaskulāro risku, kas var ietvert antioksidantu aktivitātes samazināšanos, superoksīda pārprodukciju un NOS enzīmu/ekspresijas aktivitātes izmaiņas.

AD var būt saistīta ar asinsvadu deģenerāciju centrālajā nervā, kas darbojas, izmantojot NO signālu disregulāciju. Pierādījumi liecina, ka NO mediētu neirotoksicitāti AD izraisa mikroglia šūnu stimulācija, veicinot INOS regulētu NO izlādi [89]. Turklāt iekaisuma citokīnu TNF inducē NO montāžu. Imunoreaktīvie komponenti, piemēram, makrofāgi, caur NADPH oksidāzi var radīt superoksīdu [87].

Mikroglija, glia un neironi izdala lielu daudzumu glutamāta [89]. NO var apturēt elpošanu un izraisīt glutamāta izdalīšanos no sinaptosomām un neironiem, kavējot mitohondriju elpošanu un apvēršot glutamāta uzņemšanu vai ierosinot asinsvadu eksocitozi [89]. Ir pierādīts, ka NO izraisa neironu nāvi enerģijas izsīkuma izraisītas nekrozes, oksidatīvās fosforilācijas vai3]3]toksicitātes dēļ.

Saskaņā ar Brauna un Bala Praisa [87] rakstu, kas tiek uzskatīts par iesaistītiem, mehānismi ir šādi: (1) poliADP ribozes polimerāzes (PARP) stimulēšana, kam seko nikotīnamīda adenozīna difosfāts (NAD+) un ATP samazināšana, (2) apoptozes veicināšana ar vāji saprotamām reakcijām, (3) glutamāta izdalīšanās un (4) mitohondriju elpošanas apturēšana.

Rpētījumi ir parādījuši, ka smadzeņu asins plūsma samazinās līdz ar novecošanos, veicinot endotēlija šūnu disfunkciju saistībā ar nomāktu NO izlādi [87]. Tiek uzskatīts, ka NF-κB ir iesaistīts tā iekaisumu regulējošo īpašību dēļ; eNOS nomāc tā aktivāciju, izmantojot proinflammatoriskus citokīnus [87].

Mikrovaskulopātija var rasties samazinātas NO izdalīšanās un NF-κB stimulācijas dēļ [87]. NO pazeminātā koncentrācijā nomāc citohroma oksidāzi cīņā ar skābekli un var kalpot kā šūnu enerģijas metabolisma starpnieks [88].

4.3. Autofagija

Autofagija ir evolucionāri saglabāts mehānisms neironu homeostāzes uzturēšanai šūnu attīstības un nobriešanas laikā. To uztur lizosomāla darbība, kas kontrolē barības vielu pārstrādi bada gadījumā, neirotransmiteru izdalīšanos, sinaptisko pārstrukturēšanu un atzarošanu aksonu un dendrītu augšanas laikā [90].

Līdz šim zīdītājiem ir trīs galvenie autofagijas veidi: (1) Makroautofagija, kas attiecas uz citoplazmas materiālu izolāciju dubultās vai vairāku membrānu pūslīšos, ko sauc par autofagosomām.

Process ietver izstrādātu autofagosomālu transportu, izmantojot mikrotubulīnus, kuru šūnu blakusprodukti tiek nogādāti degradējošajos nodalījumos; tikmēr šīs operācijas laikā lizosomas rada autolizosomas. (2) Mikroautofagija ir saistīta ar izteiktu citozola vielas uzņemšanu, invaginējot lizosomu membrānu. (3) Chaperona mediētā autofagija (CMA), kas sastāv no proteīniem ar pentapeptīdu modeli (KFERQ līdzīga secība), kurus identificē citozola šaperons. karstuma šoka radniecīgais 70 kDa proteīns (hsc70) un tā līdzšaperoni izplata tos lizosomu šūnu virsmā [91].

Autofagijai ir galvenā loma šūnu izdzīvošanā, aizsargājot stresa situācijas, ti, ER un vielmaiņas stresu. Selektīva autofagija ļauj labāk regulēt organellus, ierobežojot disfunkcionālo nodalījumu un patogēnu iznīcināšanu, apvienojot ubikvitīna-proteasomu sistēmu (UPS) un autofagisko aparātu. Lai cik efektīvs šis process būtu, pārbagātības un destabilizācijas izraisīti apstākļi var izraisīt šūnu nāvi [92–94].

Novecošana un iekaisums darbojas kā autofagiskās disregulācijas un stiprinošo šūnu nāves priekšteči, saasinot nepareizi salocītu un bojātu šūnu nogulumu slogu un samazinot šūnu degradācijas spēju, kā arī citas intracelulāro proteolītisko sistēmu modifikācijas [95]. Ir pierādīts, ka autofagija modulē kritiskos imūnsistēmas elementus, proti, makrofāgus, limfocītus un neitrofilus [96].

Autofagiskie proteīni (Beclin1 vai ATG16L1) var veicināt iekaisuma citokīnu veidošanos makrofāgos un citos iekaisuma regulatoros. Tas, savukārt, var arī kontrolēt pašu citokīnu ražošanu, darbojoties caur Il-1. Neskaitāmi pētījumi ar dažādiem zīdītāju organismiem (grauzējiem un cilvēkiem) ir parādījuši, ka novecošana veicina oksidatīvo stresu, DNS bojājumus un telomēru saīsināšanu, kas izraisa autofagijas traucējumus un veicina ADģenēzi [97, 98].

Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka AD gadījumā mitofagijas (selektīvas autofagijas forma, kas ietver mitohondrijus) disregulācija izraisa mitohondriju atlieku agregāciju un mitohondriju integritātes destabilizāciju, izraisot šūnu nāvi [93, 97].

Rūpīgi izpētītais fosfatāzes un tenzīna homologa (PTEN) inducētā kināzes 1 (PINK1)-Parkin ceļa process parāda mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanos, kas palielina PINK1 uz mitohondriju ārējās membrānas (OMM) un ieslēdz Parkin, ubikvitīnu. ligāze, fosforilējot ubikvitīnu.

Parkinubikvitinē daudzus OMM proteīnus, kas stimulē UPS deģenerēt šos ubikvitinētos OMM proteīnus, kā rezultātā tiek mobilizēts autofagijas mehānisms, lai izraisītu traucētu mitohondriju iesūkšanos ar fagoforu vai izolētām membrānām un tādējādi radītu mitofagosomas, kas rezervētas izvadīšanai caur sistēmu [99].

Pierādījumi par oksidatīvo stresu AD smadzenēs ietver (1) lipīdu peroksidāciju, kurā lipīdu blakusprodukti, ti, 4-hidroksi-2, 3-nonenāls (HNE); (2) AD pacientu hipokampā tika novērota olbaltumvielu oksidēšanās 3-nitrotirozīna un olbaltumvielu karbonilu veidā; un 3) DNS/RNS bojājums izraisa DNS remonta mehānismu traucējumus un paaugstinātas DNS mutācijas, kas parādās hipokampā un smadzeņu garozā. [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com