Eritropoetīnu stimulējošā līdzekļa hiporeaktivitāte pacientiem ar hronisku nieru slimību

Abstrakts

1. Fons

Pacientiem ar hroniskas nieru slimības (HNS) sekundāru anēmiju parasti novēro eritropoetīnu stimulējošā līdzekļa (ESA) mazspēju. Tā sarežģītības dēļ globāla vienprātība par to, kā mums būtu jādefinē EKA mazspēja, joprojām nav pieejama. Ziņotā izplatība un demogrāfiskā informācija par ESA hiporeaktivitāti HNS populācijā ir mainīga, un nav vienprātīgas definīcijas.

2. Kopsavilkums

ESA hiporeaktivitāte tiek definēta kā hemoglobīna koncentrācijas nepaaugstināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pēc pirmā ārstēšanas mēneša, lietojot atbilstošu, uz ķermeņa masu balstītu devu. Svarīgi faktori, kas saistīti ar ESA hiporeaktivitāti, ir absolūts vai funkcionāls dzelzs deficīts, iekaisums un urēmija. Ir pierādīts, ka hepcidīnam ir svarīga loma šajā procesā. Minerālu kaulu slimība, kas ir sekundāra HNS, un ar dzelzi nesaturošs nepietiekams uzturs, cita starpā, ir arī saistīta ar ESA nepietiekamu reakciju. Turpinās diskusijas par zelta standarta ārstēšanas ceļa noteikšanu, lai pārvaldītu ESA hiporeaktivitāti. Hipoksiju izraisošu faktoru stabilizatoru izstrāde sniedz jaunu ieskatu un iespējas ESA hiperreaktivitātes pārvaldībā.

3. Taustiņa ziņojums

EKA hiporeaktivitātes pārvaldība ietver visaptverošu daudznozaru komandas pieeju, lai novērstu tās riska faktorus. Pamatpētījumu un klīnisko pētījumu attīstība par riska faktoru identificēšanu un ESA hiporeaktivitātes pārvaldību rada lielākas cerības rast risinājumus, lai galu galā risinātu vienu no vissarežģītākajām problēmām anēmijas tēmā HNS.

Atslēgvārdi

Anēmija · Eritropoetīnu stimulējošais līdzeklis · Hiporatīvās reakcijas · Hroniska nieru slimība.

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu, kādas ir Cistanche priekšrocības

Ievads

Anēmija bieži tiek novērota pacientiem ar progresējošu hronisku nieru slimību (HNS), un tā ir saistīta ar nelabvēlīgiem iznākumiem [1]. Kopš 1989. gadā, kad ASV Pārtikas un zāļu pārvalde to apstiprināja, eritropoetīnu stimulējošie līdzekļi (ESA) ir nozīmīgs terapeitiskais līdzeklis anēmijas ārstēšanā progresējošiem HNS pacientiem. USRDS 2020 gada datu pārskatā tika uzsvērts, ka vairāk nekā 85 procenti hemodialīzes (HD) pacientu saņēma ESA ārstēšanu [2].

ESA hiporeaktivitāte joprojām ir sarežģīta problēma klīniskajā praksē. Pašlaik nav standartizētas globālas definīcijas, kas definētu EKA hiporeaktivitāti. Tā kā nav noteikta vienota definīcija, ziņotā ESA hiporeaktivitātes izplatība atšķiras atkarībā no izmantotās definīcijas. ESA hiporeaktivitāte atspoguļo pasliktinātas prognozes [3]. ESA devu palielināšana, lai sasniegtu hemoglobīna (HgB) mērķus, var paaugstināt sirds un asinsvadu, trombozes un sekojošas mirstības risku [4]. Arvien vairāk tiek novērtēta sarežģītā saikne starp ESA devu un HgB līmeni. Pētījumi turpina paplašināties par daudziem faktoriem, kas ietekmē šīs dinamiskās un nelineārās attiecības. Dzelzs deficīts, iekaisums un hepcidīna loma šajos procesos ir nesen interesants temats literatūrā, kas attiecas uz ESA hiporeaktivitāti [5, 6]. Arvien vairāk tiek pētīti arī citi faktori, piemēram, urēmija, CKD-minerālā kaulu slimība (CKD-MBD) un nedzelzs nepietiekams uzturs [7, 8].

Pārvaldot ESA mazspēju, sākotnēji ir jāidentificē faktori un jāārstē atgriezeniski cēloņi [9]. Lēmums par ESA terapijas turpināšanu ir atkarīgs no anēmijas simptomu kontroles, saslimstības, dzīves kvalitātes un turpmākajām nieru transplantācijas iespējām [9]. Pēdējā desmitgade ir pagājusi ar jauninājumiem, lai pārvaldītu anēmiju HNS, ieskaitot dialīzes pietiekamības panākšanu HD pacientiem, izmantojot konvektīvu HD, ar E vitamīnu saistīto dialīzes membrānu un citas metodes membrānas caurlaidības uzlabošanai [10–12]. Progresīvā hipoksijas inducējamā faktora (HIF) prolilhidroksilāzes inhibitoru (HIF stabilizatoru) attīstība, kas pašlaik atrodas III fāzes klīniskajos pētījumos, ļauj endogēnā veidā ražot eritropoetīnu [13–15]. Lietojot iekšķīgi, HIF stabilizatoru rentabli ieguvumi, lai pārvaldītu anēmiju HNS gadījumā, ir acīmredzami [16]. Tomēr pastāv bažas par HIF stabilizatoru kancerogēno iedarbību, un atliek noskaidrot, vai tie ir optimālais risinājums ilgtermiņā [17].

Šajā pārskatā mēs apkoposim atjauninātās definīcijas un ESA hiporeaktivitātes izplatību HNS un apkārtējās debatēs. Tiks pārskatīti jaunākie pierādījumi par ESA hiporeaktivitātes klīniskajiem rezultātiem. Tiks apspriesta mūsu jaunākā izpratne par faktoriem, kas veicina ESA hiporeaktivitāti, un tiks izpētīti šo faktoru mehānismi. Mēs novērtēsim veidus, kā ārstēt anēmiju HNS un kā varētu samazināt ESA hiporeaktivitāti. Pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, mūsu mērķis ir savienot praktisku pieeju, lai risinātu ESA hiporeaktivitāti nieru anēmijas ārstēšanā un identificētu atlikušās nepilnības mūsu zināšanu bāzē, kas varētu nodrošināt turpmākus pētījumus.

Herba Cistanche

EKS hiporeaktivitātes definēšana CKD

Starptautiski nav vienprātīgas definīcijas par EKA hiporeaktivitāti. Pārskatītajās Eiropas paraugprakses vadlīnijās (ERBG) 2004. gadā ir ieteicams novērtēt ESA hiporeaktivitāti HNS pacientiem, ja ir palielināta eritropoetīna deva, kas ir lielāka vai vienāda ar 25 procentiem, lai uzturētu tādu pašu HgB līmeni vai<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

Viens no pēdējo 15 gadu laikā izstrādātajiem kvantitatīviem ESA hiporeaģēšanas rādītājiem ir ESA rezistences indekss (ERI). ERI pamatā ir attiecība starp ESA devu uz kilogramu un HgB līmeni, pamatojoties uz nedēļas vidējiem rādītājiem [24]. Tiek ierosināts, ka tam ir nozīme iznākuma prognozēšanā un ESA devu noteikšanā [3, 25]. Tomēr ERI derīgums joprojām ir pretrunīgs, un lielākajā daļā vadlīniju ERI vēl nav ieteikts izmantot klīniskajā vidē [24].

ESA hiporeaktivitātes izplatība HNS

Valsts reģistra dati, kas ziņo par ESA vājās reaģēšanas izplatību, pašlaik nav pieejami. Paredzams, ka dialīzes gadījumā anēmija tiks novērota biežāk nekā HNS pacientiem, kuriem nav dialīzes. Novērošanas pētījumā, kas ietvēra gan HD, gan peritoneālās dialīzes pacientus, Bae et al. [26] sadalīja ERI tertilēs, lai atspoguļotu ESA reakcijas pakāpi, un atzīmēja, ka 33 procenti HD vai peritoneālās dialīzes pacientu tika klasificēti augstākajā tertilē, kur augstākā tertile ir pacienti ar vājāko ESA reakciju. No citiem kohortas pētījumiem, kas galvenokārt koncentrējās uz HD grupām, ESA hiporeaktivitāte HD populācijā svārstījās no 5 līdz 20 procentiem [27, 28]. Minutolo et al. [29] veica perspektīvu novērošanas pētījumu, lai novērtētu ESA hiporeaktivitāti nedialīzes HNS pacientiem 4 gadu laikā, sadalot ESA reakciju labā, vidējā un sliktā kategorijā, un novēroja, ka 34 procenti pētījuma kohortu tika iekļauti vājās ESA reaģētspējas grupā.

Rase tika atzīmēta kā ESA nereaģēšanas riska faktors novērojuma pētījumā ar 20 516 pacientiem, kuri saņēma HD, ko veica Okoro et al. [30], lai gan šī saistība nav nozīmīga, ja daudzfaktoru modelī ņem vērā vecumu, dzimumu un dialīzes laiku. Ir jāturpina darbs, lai novērtētu ESA vājo atsaucību dažādās veselības sistēmās starptautiskā mērogā un sociālekonomisko faktoru ietekmi uz to.

ESA hiperreaktivitātes klīniskā nozīme HNS

Pēdējo desmit gadu laikā ESA hiporeaktivitātes klīniskie rezultāti tika pētīti biežāk. Rezultāti HD pacientiem piesaistīja vislielāko pētījumu uzmanību [3, 31, 32]. Kuragano et al. [31] ir parādījuši, ka palielināta ESA deva un vāja reakcija ir saistīta ar palielinātu nevēlamo klīnisko notikumu biežumu starp 1095 uzturošajiem HD pacientiem, kuri tika novēroti 2 gadus. Pētījumā "RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) 36 mēnešu laikā tika novēroti 753 pacienti ar uzturošo HD, kurā tika iegūti demogrāfiskie, klīniskie un laboratorijas dati; blakusslimību stāvokļi; ievadītās zāles; visu cēloņu mirstība; un tika reģistrēti letāli un nefatāli kardiovaskulāri notikumi [33]. Pētnieki novērtēja ERI, C-reaktīvo proteīnu (CRP) un interleikīnu-6 (IL-6) pētījuma pacientiem. Ar ERI vērtībām, kas klasificētas kvartilēs (kvartile I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), ERI uzrādīja nozīmīgu korelāciju ar visu cēloņu mirstību, kā arī letāliem un nefatāliem kardiovaskulāriem notikumiem (RR 1,97, 95 procenti TI 1,39–2,79 un RR 1,62, 95 procenti TI 1,12–2,33 attiecīgi) RISCAVID pētījumā [33 ]. Turklāt CRP līmenis bija augstāks pacientiem ar augstāko ESA hiporeaktivitātes kvartili, ti, IV kvartili (p < 0,001), un paredzēja visu cēloņu mirstību un kardiovaskulāros notikumus [33]. RISCAVID pētījumā tika pierādīts, ka IL-6 ir spēcīgs ESA hiporeaktivitātes prognozētājs; tomēr CRP gadījumā tas tā nebija [33].

Asociācijas starp ESA hiporeaktivitāti un pirmreizējiem trombotiskiem gadījumiem ir plaši apstiprinātas HD pacientiem [3, 32, 34]. Jaunākie dati ir arī parādījuši palielinātas veselības aprūpes izmaksas, kas saistītas ar sliktākiem klīniskajiem rezultātiem ESA mazspējas gadījumā [35].

Novērošanas pētījumi, kuros apspriesti ESA hiporeaktivitātes negatīvie rezultāti grupām, kas nav HD CKD, joprojām ir ierobežoti [36]. Ir maz pierādījumu, kas liecinātu par saistību starp ESA hiporeaktivitāti un citiem iznākuma parametriem, piemēram, nieru darbības trajektoriju. Nākotnes mērķiem, lai novērstu šīs pētniecības nepilnības, būtu jāiesaista plašāka HNS pacientu grupa, kas saņem dažādas nieru aizstājterapijas formas.

Faktori, kas saistīti ar ESA hiperreaktivitāti HNS

Kopsavilkums par pašlaik zināmajiem faktoriem, kas saistīti ar ESA hiporeaktivitāti HNS un uz tiem reaģējošo ārstēšanu, ir parādīts 2. tabulā.

1. Dzelzs deficīts

Dzelzs deficīts ir visizplatītākais ESA mazspējas cēlonis HNS gadījumā, un eritropoēze ir galvenais dzelzs patērētājs cilvēka organismā. Galvenie dzelzs stāvokļa biomarķieri ir seruma feritīns un transferīns. Feritīns atspoguļo organisma dzelzs krājumus, taču tā akūtās fāzes proteīna profila dēļ iekaisuma stāvoklī tas var nebūt pilnīgi precīzs. Tas var palielināties pacientiem ar dzelzs deficīta anēmiju, ja vienlaikus ir aknu slimība vai ļaundabīgs audzējs [37]. Transferrīns ir plazmas proteīns, kas transportē dzelzi caur asinsriti izmantošanai un ir funkcionālas dzelzs pieejamības rādītājs. Transferīna līmenis pazeminās dzelzs deficīta gadījumā [37].

Absolūtais dzelzs deficīts tiek definēts ar samazinātu transferīna piesātinājuma (TSAT) līmeni, kas ir mazāks vai vienāds ar 20 procentiem, un feritīna koncentrācija serumā ir mazāka vai vienāda ar 100 ng/ml pacientiem pirms dialīzes un peritoneālās dialīzes vai mazāka vai vienāda ar līdz 200 ng/ml HD pacientiem [37, 38]. Asins zudums, piemēram, kuņģa-zarnu trakta asiņošana un pārmērīgas menstruācijas, palielina nepieciešamību pēc dzelzs [39]. Absolūtu dzelzs deficītu izraisa nepietiekama kuņģa-zarnu trakta uzsūkšanās, kas saistīta ar tādiem traucējumiem kā iekaisīga zarnu slimība un celiakija [39]. CKD gadījumā bieži tiek novērota nepietiekama uztura uzņemšana. Slikts uztura līdzsvars un hronisks alkoholisms arī ir faktori, kas veicina absolūtu dzelzs deficītu [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/mL ar TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Iekaisums

Iekaisums ir svarīgs ESA mazspējas un ar to saistīto klīnisko iznākumu faktors [41]. No 30 līdz 50 procentiem HD pacientu ir paaugstināts CRP un IL-6 līmenis pat tad, ja nav identificējamu iekaisuma vai infekcijas avotu. Urēmijas iekaisums var būt epizodisks vai hronisks, bet saistīts ar paaugstinātu visu iemeslu mirstību [42]. Iekaisuma cēloņi mēdz būt daudzfaktori. Hronisku nieru darbības traucējumu radīto stresu papildina blakusslimības, paaugstināts oksidatīvais stress un infekciju risks, aptaukošanās, kā arī ģenētiskie un imunoloģiskie faktori [6, 42, 43]. Pacientiem, kuri saņem dialīzi, dialīzes nepietiekamības dēļ uzkrājas iekaisuma citokīni [44]. Katetru un transplantātu piekļuves infekcijas palielina iekaisuma risku [45]. Iekaisuma rašanās mehānisms HNS, visticamāk, ir saistīts ar audzēja nekrozes faktora, interleikīna-1 un IL-6, citu pro-iekaisuma citokīnu, samazinātu nieru klīrensu [6, 46]. Paredzams, ka palielināsies šo citokīnu ražošana [6, 46]. Pro-iekaisuma citokīnu aktivāciju urēmijas gadījumā galvenokārt izraisa antioksidantu enzīmu, superoksīda dismutāzes un glutationa peroksidāzes samazināta aktivitāte [47]. Šī procesa patofizioloģiskais mehānisms nav pilnībā skaidrs, un tas prasa turpmāku izmeklēšanu. Ir zināms, ka iekaisuma citokīni tieši inhibē eritropoēzi un veicina eritroīdu prekursoru apoptozi [6, 46].

3. Hepcidīns

Hepcidīns ir ar cisteīnu bagāts 25-aminoskābju peptīdu hormons [48]. Tās galvenā darbība ir kavēt dzelzs iekļūšanu plazmā no šūnu vides [49, 50]. Hepcidīns samazina cilvēka organismā cirkulējošo dzelzi, saistoties ar ferroportīnu, šūnu dzelzs transportētāju, kas eksportē absorbēto dzelzi no divpadsmitpirkstu zarnas enterocītiem, reciklētu dzelzi no liesas un aknu makrofāgiem un uzglabāto dzelzi no hepatocītiem uz plazmu [49, 50]. Paaugstināts hepcidīna līmenis serumā palielina hepcidīna un feroportīna saistīšanās biežumu un tādējādi lielāku dzelzs izplūdes kavēšanu [49, 50]. Tieša hepcidīna-ferroportīna saistīšanās izraisa endocitozi abās molekulās, tādējādi izraisot lizosomu degradāciju [49, 50].

Hepatocīti ir galvenā hepcidīna ražošanas vieta, lai gan citi šūnu veidi, piemēram, makrofāgi un adipocīti, arī ekspresē hepcidīna mRNS [51]. Notiekošie pētījumi turpina pētīt ekstrahepatiskā hepcidīna ražošanas avotus. Hepcidīna sintēzi stimulē atšķirīgs plazmas transferīns un hepatocītos uzglabātais dzelzs [50]. Hepcidīna ražošanu galvenokārt regulē atgriezeniskās saites signāli, kas atspoguļo sistēmisko dzelzs koncentrāciju un uzglabāšanu cilvēka organismā, kā arī organisma eritropoēzes aktivitāti un saimniekorganisma aizsardzības funkciju [50]. Ja dzelzs līmenis ir augsts, tiek ražots vairāk hepcidīna, savukārt hepatocīti ražo mazāk hepcidīna dzelzs deficīta gadījumā [50]. Mazākā mērā hepcidīna ražošanu regulē eritropoētiskā nepieciešamība pēc dzelzs organismā [50]. Aktīvās eritropoēzes laikā tiek nomākta hepcidīna ražošana, tādējādi nodrošinot lielāku dzelzs pieejamību HgB sintēzei [50]. Lai gan tas vēl nav pilnībā izskaidrots, hepcidīna ražošanas nomākšana šajā kontekstā notiek, izmantojot eritroīdo faktoru, cirkulējošo faktoru, ko ražo kaulu smadzeņu eritroīdo prekursori [52]. Kopsavilkuma diagramma par hepcidīna regulēšanu un darbību dzelzs homeostāzē ir parādīta 1. attēlā [53].

HNS gadījumā 2 galvenie mehānismi – pavājināts nieru klīrenss un paaugstināts iekaisuma statuss – veicina paaugstinātu hepcidīna līmeni serumā [52]. Labi funkcionējošām nierēm hepcidīns ērti iziet cauri glomerulārajai membrānai, kur tas tiek uzņemts un noārdās proksimālajā kanāliņā, līdzīgi kā citi maza izmēra proteīni. Nelielas filtrētā hepcidīna frakcijas neskartas nokļūst urīnā, kur tas ir viegli nosakāms [54]. CKD pasliktina hepcidīna klīrensu un izraisa tā uzkrāšanos plazmā [54]. Lai gan pastāv ierosinājumi, ka hepcidīns serumā var cirkulēt kopā ar 2-mikroglobulīnu, tā afinitāte pret hepcidīnu ir zema, un ievērojama daļa hepcidīna serumā būs neierobežota [55]. Paaugstināts hepcidīna līmenis serumā ierobežo dzelzs pieejamību eritropoēzei, veicinot ESA hiporeaktivitāti.

Hepatocītu hepcidīna sintēzes transkripcijas fāzi regulē IL-6 caur STAT-3 signalizācijas ceļu [56]. Tādēļ akūtās infekcijas un sistēmiskā iekaisuma fāzēs tiek novērota palielināta hepcidīna ražošana. Salīdzinot ar citiem hepcidīnu inducējošiem mehānismiem, kas samazina dzelzs pieejamību, akūta infekcija un iekaisums samazina dzelzs līmeni visātrāk [52]. Saimnieka aizsardzības mehānismu, kas ietver no dzelzs atkarīgo ārpusšūnu mikrobu pavairošanas procesu, ierobežo organisma funkcionālie dzelzs krājumi [52]. Šī mehānisma negatīvā puse ir palielināta dzelzs sekvestrācija, reaģējot. Retikuloendoteliālās sistēmas aktivizēšana un palielināta hepcidīna ražošana ierobežos eritropoēzes potenciālu [52]. Iekaisuma anēmija (hroniska slimība) izraisa funkcionālu dzelzs deficītu un ESA hiporeaktivitāti HNS.

Vairāki pētījumi ir pierādījuši seruma hepcidīna diagnostisko spēju attiecībā uz ESA hiporeaktivitāti gan dialīzes, gan nedialīzes HNS pacientiem [5, 6]. Tūlītējai attiecībai starp hepcidīna līmeni serumā un ESA hiporeaktivitāti joprojām ir nepieciešams turpmāks novērtējums, un turpmākie pētījumi ir pamatoti, lai to risinātu.

4. CKD-Minerālu kaulu slimība

CKD-MBD ir izplatīta CKD izpausme un atzīts ESA hiporeaktivitātes faktors. Saikne starp D vitamīna deficītu, sekundāro hiperparatireozi un ESA hiporeaktivitāti ir labi izveidota [57].

Nespēja sintezēt aktīvo D vitamīnu (1,25(OH2)D3) no tā neaktīvās formas 25(OH2)D3 ir galvenais D vitamīna deficīta cēlonis HNS [58]. To pastiprina nepietiekama uztura uzņemšana, slikta saules gaismas iedarbība un nefrotisks urīna zudums [58]. D vitamīna pleiotropās funkcijas ietver hematopoētisko sistēmu, kas izskaidro D vitamīna deficīta lomu ESA hiporeaktivitātē [8, 58]. 1,25(OH2)D3 saistās ar D vitamīna receptoriem, lai īstenotu tā ietekmi uz eritropoēzi [8].

Paaugstināta parathormona (PTH) cirkulācija no sekundārā hiperparatireoze ir ESA hiporeaģēšanas faktors [57, 59]. PTH tieši inhibē agrīnos eritroīdu priekštečus un samazina endogēno eritropoēzi un eritrocītu izdzīvošanu [59]. Metaboliskā acidoze un hiperfosfatēmija, kas saistīta ar sekundāru hiperparatireozi, veicina skābekļa disociācijas līknes nobīdi pa labi un eritropoetīna receptoru pazemināšanos [59]. Pārmērīga urēmiskā un iekaisuma slodze saasina hiperparatireoīdo stāvokli, izmantojot no kalcija atkarīgus un no kalcija neatkarīgus mehānismus [59]. Transformējošā augšanas faktora un insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 receptoru pazemināšanās tiek saasināta ar sekundāru hiperparatireozi pacientiem ar smagiem urēmiskiem stāvokļiem, tādējādi palielinot ESA hiporeaktivitātes slogu [59]. Ir ziņots, ka kaulu smadzeņu fibroze, sekundāra hiperparatireozes komplikācija, ir saistīta ar ESA hiporeaktivitāti [57, 59].

Pēdējos gados fibroblastu augšanas faktors-23 (FGF-23) un sārmainā fosfatāze tiek atbalstīti kā biomarķieri, lai atspoguļotu ESA vājās reaģēšanas stāvokli; tomēr ir nepieciešams plašāks novērtējums [60, 61]. Iepriekš tika pierādīts, ka FGF-23 ir negatīvs eritropoēzes regulators pelēm [60]. Nepieciešama turpmāka validācija, vai dzelzs ierobežotā eritropoēze pastāvīgi uzlabojas, pazeminoties FGF-23 līmenim HNS gadījumā [62].

5. Bezdzelzs nepietiekams uzturs

Nevajadzētu par zemu novērtēt bezdzelzs uztura ietekmi uz ESA mazspēju. Folijskābe ir būtiska, lai atbalstītu eritroīdu proliferācijā iesaistītos procesus, piemēram, nukleotīdu sintēzi, DNS labošanu un homocisteīna remetilēšanu [63]. C vitamīns veicina dzelzs uzsūkšanos un izmantošanu no audu krājumiem un samazina citokīnu sintēzi no hepatocītiem, pateicoties tam, ka tas ir antioksidants brīvā skābekļa savācējs [64]. Varš veicina dzelzs uzsūkšanos no zarnu trakta [65]. Gan liposkābei, gan L-karnitīnam ir nozīme iekaisuma nomākšanā [66, 67]. -Lipoīnskābe, kas nepieciešama ATP sintēzei, samazina oksidatīvo stresu, pazeminot simetriskā-dimetilarginīna koncentrāciju serumā [66]. L-karnitīns stimulē heme-oksigenāzi 1, kam ir antioksidanta iedarbība, un tai ir tāds pats metabolisma ceļš kā eritropoetīnam [67]. Iepriekš tika pierādīts, ka proteīna enerģijas izšķērdēšana un B12 vitamīna deficīts ir saistīti ar anēmiju un ESA hiporeaktivitāti [42, 68]. Pretrunīgi rezultāti apraksta saistību starp B6 vitamīnu un ESA hiporeaktivitāti [69]. Šo asociāciju mehānisms prasa turpmāku izpēti.

6. Citi faktori

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori un angiotenzīna receptoru blokatori veicina ESA hiporeaktivitāti, izmantojot vairākus mehānismus, no kuriem angiotenzīna-II izraisītas eritropoetīna izdalīšanās inhibēšana un N-acetilseril-aspartil-lizilprolīna palielināšanās, lai novērstu pluripotentu asinsrades šūnu piesaisti. ir galvenie mehānismi [70]. Pacientiem ar vēzi, ar vai bez HNS, bieži novērojama ESA mazspēja [71]. To visbiežāk novēro pacientiem ar ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem, piemēram, multiplo mielomu un hronisku limfoleikozi [71]. Ir pierādīts, ka ESA hiporeaktivitāte ir saistīta ar primāriem kaulu smadzeņu traucējumiem un ir sekundāra pret mielosupresīviem līdzekļiem; tomēr tas ir retāk [72]. Antivielu izraisīta tīra eritrocītu aplāzija, ko izraisa neitralizējošu anti-ESA antivielu veidošanās ESA ievadīšanas laikā, ir reta [73]. Reti tiek ziņots par ESA hiporeaktivitāti, ko izraisa alumīnija pārslodze, ko izraisa hēma sintēzes procesu kropļojumi [74].

Cistanche kapsulas

ESA hiporeaktivitātes un anēmijas pārvaldība CKD gadījumā

1. Dzelzs papildinājums

Nav skaidru norādījumu par optimālu dzelzs papildināšanas režīmu HNS. KDIGO 2012 iesaka atjaunot dzelzi, ja TSAT ir mazāks par vai vienāds ar 30 procentiem un seruma feritīns ir mazāks vai vienāds ar 500 ng/ml [19]. ERBG 2013 ieteica dzelzs papildināšanu tikai tad, ja TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Dzelzs un pieejamības dēļ biežāk tiek lietoti iekšķīgi lietojami dzelzs dzelzs preparāti [76]. HNS pacientiem, kuriem nepieciešama IV dzelzs ievadīšana, ieteicams lietot mazākas devas un palielināt ievadīšanas biežumu, lai uzlabotu dzelzs ierobežotas eritropoēzes rentabilitāti [76].

Feritīna līmenis dzelzs piedevās tiek stingri uzraudzīts, jo pastāv bažas par dzelzs pārslodzi [76]. Bažas ir saistītas ar oksidatīvā stresa radītiem bojājumiem, paaugstinātu infekcijas risku, aterosklerozi un audu un dzelzs nogulsnēšanos [76]. Ir arvien vairāk pierādījumu, kas atbalsta liberālākus dzelzs papildināšanas režīmus, kā liecina rezultāti PIVOTAL randomizētā kontrolētā pētījumā, kurā HD pacientiem tika salīdzināta lielas devas un reaktīva mazas devas IV dzelzs papildināšana [77]. Ar feritīna griestiem<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

Absolūtu dzelzs deficītu var pārvaldīt ar perorālu vai IV dzelzi, savukārt funkcionāla dzelzs deficīta gadījumā būs nepieciešama IV dzelzs papildināšana, jo zarnās ir slikta absorbcija un dzelzs krājumu izmantošana [37, 38]. Daudzos pētījumos, piemēram, REVOKE un FIND-CKD, tika novērtēts IV dzelzs riska un ieguvuma līdzsvars salīdzinājumā ar dzelzs lietošanu iekšķīgi, un tajos ir redzami dažādi rezultāti [78, 79].

2. HIF-Stabilizatori

Kopš EPO gēna HIF atklāšanas 1992. gadā, zāļu, kas pazīstamas kā HIF stabilizatori vai prolilhidroksilāzes domēna (Ph.D.) inhibitori, kas iedarbojas caur HIF-PHD ceļu, izstrāde ir radījusi jaunas iespējas nieru anēmijas ārstēšanā. . Eritropoēze HIF-PHD ir atkarīga no hipoksiskā stāvokļa šūnu vidē, jo no skābekļa atkarīga HIF degradācija kontrolē tā līmeni [16]. Progresējošas CKD gadījumā samazināta skābekļa difūzija nieru šūnās notiek pastiprinātas fibrozes dēļ, palielinoties eritropoetīnu ražojošo šūnu transformācijai nieru miofibroblastos [80]. Hipoksiju pastiprina citi faktori, piemēram, peritubulāro kapilāru tīklu iznīcināšana, palielināta vielmaiņas nepieciešamība nieru kanāliņos un samazināta peritubulārā kapilārā asins plūsma [80].

HIF ir heterodimērs, kas sastāv no un apakšvienībām [80]. Apakšvienībai ir 3 izoformas: HIF-1, HIF-2 un HIF-3, no kurām visas var apvienot ar apakšvienību, lai izraisītu dažādu mērķa gēnu kombināciju ekspresiju [80]. HIF aktivitātes regulēšana notiek ar HIF-apakšvienību, kas nepārtraukti tiek sintezēta šūnās, tiek pakļauta hidroksilēšanai pie specifiskiem prolīna atlikumiem [80]. Šo procesu veic doktorantūras grāds, un pēc tam hidroksilētais HIF- tiek ubikvitinēts ar fon Hipela Lindau-E3 ligāzes kompleksu pirms noārdīšanās ar proteasomu [81]. Kad Ph.D. aktivitāte samazinās hipoksijas gadījumā, samazināta HIF hidroksilācija- ļauj tam stabilizēties un pārvietoties kodolā, kur notiek dimerizācija ar HIF- [80, 81]. EPO gēna aktivācija notiek kodolā pēc saistīšanās ar hipoksijas reakcijas elementu (HRE) mērķa gēnu regulējošajos reģionos starp citiem gēniem [80, 81]. Hipoksiskā stāvoklī paaugstināta HIF stabilizācija sākotnēji paaugstinās eritropoēzes aktivitāti [80, 81]. Galu galā HIF funkcija un ekspresija nav pietiekama, lai pārvaldītu eritropoēzes prasības hipoksiskā vidē, ko pastiprina pārmērīgs oksidatīvais stress, urēmija un iekaisuma citokīnu ražošana.

HIF stabilizatori ir devuši cerību uz šo problēmu, atjaunojot eritropoēzi konsekventā ātrumā un novēršot ESA mazspējas faktorus. Galvenais efekts ir dzelzs homeostāzes regulēšana, lai apmierinātu dzelzs pieprasījumu. Šajā procesā iesaistītie mehānismi palielina transferīna, transferīna receptoru koncentrāciju, divpadsmitpirkstu zarnas citohroma B, divvērtīgā metāla transportētāja-1 un ceruloplazmīna līmeni [82]. HIF stabilizatoru ietekme uz hepcidīna un citu pretiekaisuma citokīnu ražošanas nomākšanu ir labi apstiprināta [16, 83]. Asociācijas ar uzlabotu uzturvērtību un kaulu veselību ir novērotas pētījumos, kas saistīti ar HIF stabilizatoriem [83]. HIF stabilizatoru izstrāde un integrācija klīniskajā praksē ir kļuvusi arvien spēcīgāka, un lielākā daļa ir pabeiguši vai pašlaik notiek III fāzes izmēģinājumi [15, 84–87]. Nākamo desmit gadu laikā tie tiek rūpīgi uzraudzīti pēcpārdošanas uzraudzības posmā, un pašlaik tie ir apstiprināti klīniskai lietošanai Āzijas un Klusā okeāna valstīs, piemēram, Ķīnā un Japānā [88]. Atliek noskaidrot, vai ASV Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprinās HIF stabilizatorus pēc neveiksmīgā roksadustata pieteikuma 2021. gada jūlijā.

Lai gan HIF stabilizatoriem ir vairākas priekšrocības, bažas par šīm zālēm ir saistītas ar to iespējamo ļaundabīgo audzēju risku. VEGF gēna transkripciju regulē HIF-1 un HIF-2 saistīšanās ar hipoksijas reakcijas elementiem [17]. Jāatzīst neoplazijas un diabētiskās retinopātijas risks no HIF stabilizatora lietošanas, jo VEGF veicina angiogenēzi, asinsvadu caurlaidību un audzēja augšanu [17]. Vadadustāta un daprodustāta II fāzes pētījumi neuzrādīja VEGF līmeņa izmaiņas III fāzes klīniskajiem pētījumiem paredzētajā devu diapazonā [89, 90]. Par citām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, metabolisko acidozi, hiperkaliēmiju un augšējo elpceļu infekcijām, tika ziņots pasaulē pirmajā HIF stabilizatora III fāzes klīniskajā pētījumā par roksadustatu ārstēšanas grupā [15, 86]. Turpinot turpmāk, mēs gaidām būtiskākus secinājumus, lai noteiktu, vai HIF stabilizatori ir dzīvotspējīgs risinājums, lai ilgtermiņā novērstu ESA hiporeaktivitāti anēmijas gadījumā HNS.

Cistanche ekstrakts

3. Iekaisuma faktoru pārvaldība

Tradicionālā pieeja iekaisuma pārvaldīšanai HNS ir izraisītāja avota ārstēšana, neatkarīgi no tā, vai tās ir antibiotikas akūtas infekcijas gadījumā vai steroīdu ārstēšana hroniska sistēmiska iekaisuma gadījumā. Dzelzs papildināšana un pietiekama dialīze novērš iekaisuma anēmiju un samazina hepcidīna līmeni. Tiek novērtētas jaunākas terapijas, kuru mērķis ir inhibēt hepcidīna ražošanu. Anti-IL-6 un IL-6 monoklonālo antivielu terapija, piemēram, tocilizumabs un sultuksimabs, tiek piedāvātas kā iespējamās iespējas [91, 92]. Atorvastatīna lietošana HNS gadījumā ir apspriesta, lai pazeminātu hepcidīna līmeni serumā [93]. Jaunākie pētījumi arī ierosināja izmantot pentoksifilīnu, metilksantīna atvasinājumu, kam var būt pretiekaisuma iedarbība un uzlabot ESA reakciju HNS pacientiem ar anēmiju [94]. Optimālā koncentrācijas diapazonā pentoksifilīns nomāc dažādu pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, interleikīna-2 un gamma interferona veidošanos [94].

4. Dialīzes atbilstība

Dialīzes un dializāta plūsmas intensitātes palielināšanu, lai samazinātu ESA hiporeaktivitāti, var panākt, izmantojot vairākus mehānismus. Konvektīvās HD pieejamība ļauj efektīvāk attīrīt vidēja svara molekulas, piemēram, iekaisuma citokīnus, un peptīdus, piemēram, hepcidīnu [10]. REDERT pētījums ir randomizēts krustenisks pētījums, kurā tiek salīdzināti rezultāti pacientiem, kuriem tika veikta liela apjoma tiešsaistes hemodiafiltrācija ar augstas plūsmas polisulfona membrānām un apmaiņas tilpums 20 l/sesijā, salīdzinot ar standarta bikarbonāta dialīzi ar zemas plūsmas polisulfona membrānām [10]. Tiešsaistes hemodiafiltrācijas grupā tika novērota uzlabota ESA reakcija un samazināts hepcidīna līmenis serumā attiecīgi 3- un 6-mēneša novērošanā [10].

Pēdējā laikā ir paplašinājušās iespējas mainīt membrānas caurlaidību dialīzes laikā. E vitamīna antioksidanta iedarbības dēļ ir apsvērta sintētisko ar E vitamīnu saistīto dialīzes membrānu pielietošana dialīzes laikā. Daudzcentru, randomizēts, kontrolēts pētījums, ko veica Locatelli et al. [11] ir ilustrējusi uzlabotu ESA reakciju pacientiem, kuri saņem HD ar E vitamīnu pārklātu polisulfonu, salīdzinot ar zemas plūsmas sintētisko dializatoru. Pierādījumi, kas novērtē membrānas caurlaidības ietekmi uz ESA reakciju, parasti joprojām ir priekšlaicīgi, un ir nepieciešama turpmāka šo pasākumu apstiprināšana.

5. CKD-MBD pārvaldība

CKD-MBD ārstēšanas optimizēšana var uzlabot ESA reakciju pacientiem ar CKD. D vitamīns, ko lieto kā ikdienas, iknedēļas vai ikmēneša piedevas, ir svarīgs kā pretiekaisuma līdzeklis [95]. Dažādu D vitamīna analogu un D vitamīna receptoru aktivatoru izmantošana ir pierādījusi ESA reakcijas palielināšanos, īpaši HD grupām [96]. D vitamīna papildināšanai ir tieša nomācoša ietekme uz PTH un hepcidīna līmeni serumā [97].

KDIGO 2017. gada vadlīnijas par CKD-MBD iesaka sākotnēji medicīniski pārvaldīt sekundāro hiperparatireozi un apsvērt paratireoidektomiju, ja medicīniskā ārstēšana nav rezistenta [98]. Publicētie pierādījumi liecina, ka ESA reakcija ir uzlabojusies pēc paratireoidektomijas vai kalcimimētiskas ārstēšanas [99, 100]. Neskatoties uz iespējamiem ieguvumiem, tiem, kam tiek veikta paratiroidektomija, ir jāatzīst palielināts akūtas mirstības risks no ķirurģiskām komplikācijām [99]. Ir pierādīts, ka sekundāra hiperparatireozes izraisīta hiperfosfatēmija ir saistīta ar ESA mazspēju; tomēr mehānismam nepieciešams vairāk izvērtēšanas [101].

6. Bezdzelzs nepietiekama uztura pārvaldība

Papildinājumi, lai koriģētu ar dzelzi nesaistītu uzturvielu trūkumu, var uzlabot CKD un ESA reakciju uz anēmiju. Pašreizējās vadlīnijas neatbalsta šo uzturvielu adjuvantu papildināšanu pacientiem, kuriem nav deficīta HNS, jo pastāv bažas par drošības līmeni un riska un ieguvuma līdzsvaru. Joprojām ir vēlams optimāls režīms folijskābes, C vitamīna, vara, -lipoīnskābes, L-karnitīna un B6 un B12 vitamīnu papildināšanai. Lai to noskaidrotu, jāveic lielāki izlases veida randomizēti, kontrolēti pētījumi.

Cistanche tubulosa

Secinājums

Mūsu izpratne par problēmām, kas saistītas ar EKA vājo atsaucību un iespējamiem risinājumiem, pēdējos gados noteikti ir paplašinājusies. Neraugoties uz pastāvošajām bažām par dažām tā nelabvēlīgajām sekām, HIF stabilizatori patiešām var būt formula, lai izskaustu mūsu bažas par ESA vājo reakciju nieru anēmijas ārstēšanā. 2. attēlā ir parādīta mūsu piedāvātā pieeja ESA vājās reaģēšanas novērtēšanai un pārvaldībai, pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem. Tomēr mūsu zināšanu bāzē joprojām ir daudz nepilnību saistībā ar šo tēmu. Nefrologu kopienai jācenšas panākt plašāku vienprātību par ESA hiporeaktivitātes definīciju, novērtēšanu un pārvaldību, turpinot pētījumus, lai noteiktu zelta standarta ceļu. Lai atrisinātu šo mīklu, gaida aizraujoša nākotne.

Atsauces

1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D u.c. ERA-EDTA ERBP konsultatīvā padome. nieru slimība: globālo rezultātu vadlīniju uzlabošana anēmijas ārstēšanai hroniskas nieru slimības gadījumā: Eiropas labākās nieru prakses nostājas paziņojums. Nephrol Dial transplantācija. 2013. gada jūnijs; 28(6):1346–59.

2 Amerikas Savienoto Valstu nieru datu sistēma. Ikgadējais datu pārskats: hronisku nieru slimību un beigu stadijas nieru slimību atlants Amerikas Savienotajās Valstīs, nacionālie veselības institūti, nacionālais diabēta un gremošanas un nieru slimību institūts. MD, Bethesda; 2020. gads.

3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A u.c. Izturība pret eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem pirmsdialīzes un pēcdialīzes mirstības gadījumā Japānas hemodialīzes pacientiem. Asins attīrīšana. 2019. gada aprīlis; 47(2):31–7.

4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramos R, et al. Paaugstināta mirstība hemodialīzes pacientiem, kuri saņēma lielas eritropoēzi stimulējošu līdzekļu devas: tieksmes rezultātu analīze. Nephrol Dial transplantācija. 2018. gada aprīlis; 33(4): 690–9.

5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W u.c. Seruma hepcidīns var būt jauns urēmisks toksīns, kas varētu būt saistīts ar eritropoetīna rezistenci. Sci Rep. 2017 Jūn;7(1):1–8.

6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Seruma hepcidīna un iekaisuma marķieru ietekme uz rezistenci pret eritropoēzi stimulējošu terapiju hemodialīzes pacientiem. Int Urol Nephrol. 2019. gada februāris, 51(2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Eritropoēzi stimulējošā aģenta hiporeaktivitātes uzlabošana hemodialīzes pacientiem: hepcidīna un hemodiafiltrācijas loma tiešsaistē. Asins attīrīšana. 2018. gada aprīlis;45(1–3):139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Nieru anēmija un EPO hiporeaktivitāte, kas saistīta ar D vitamīna deficītu: iespējamā iekaisuma loma. Nephrol Dial transplantācija. 2013. gada jūlijs; 28(7):1672–9.

9 Fishbane S, Spinowitz B. Update on anemia in ESRD and early stages of CKD: core curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018. gada marts; 71(3): 423–35.

10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E u.c. Liela apjoma tiešsaistes hemodiafiltrācija uzlabo eritropoēzi stimulējošā aģenta (ESA) rezistenci salīdzinājumā ar zemas plūsmas bikarbonāta dialīzi: REDERT pētījuma rezultāti. Nephrol Dial transplantācija. 2015. gada aprīlis;30(4):682–9.

11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F u.c. Jauna sintētiskā vitamīna Ebonded membrānas ietekmes novērtējums uz eritropoetīna terapijas hiporeakciju hemodialīzes pacientiem: daudzcentru pētījums. Asins attīrīšana. 2017. gada aprīlis;43(4):338–45.

12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Ar E vitamīnu pārklātu membrānu ietekme pret tradicionālajām membrānām hroniskas hemodialīzes pacientiem: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Asins attīrīšana. 2017. gada marts;43(1–3):101–22.

13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. Izpētes pētījums par daprodustātu pacientiem, kuri reaģē uz eritropoetīnu. Kidney Int Rep. 2018 Jul;3(4):841–50.

14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z u.c. Vadadustāta ietekme uz hemoglobīna koncentrāciju pacientiem, kuri saņem hemodialīzi, kas iepriekš ārstēti ar eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem. Nephrol Dial transplantācija. 2019. gada janvāris; 34(1):90–9.

15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C u.c. Roxadustat anēmijas ārstēšanai pacientiem, kuriem tiek veikta ilgstoša dialīze. N Engl J Med. 2019. gada septembris;381(11):1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. Anēmijas ārstēšana dialīzes pacientiem: PIVOT un jauns ceļš? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020. gada maijs; 29(3): 351–5.

17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S u.c. Hipoksijas izraisīti faktori regulē gliomas cilmes šūnu audzēja spēju. Vēža šūna. 2009. gada jūnijs; 15(6):501–13.

18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU u.c. Cameron S Eiropas labākās prakses vadlīniju darba grupas vārdā: pārskatītas Eiropas labākās prakses vadlīnijas anēmijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju. Nephrol Dial transplantācija. 2004. gada maijs;19(2):47.

19 Nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana. KDIGO klīniskās prakses vadlīnijas anēmijai hroniskas nieru slimības gadījumā. Kidney Int Suppl. 2012. gada jūlijs;2(4):279–335.

20 Nacionālais nieru fonds. Anēmija. Ņujorka; 2021. gads. Pieejams šeit: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anemia.

21 MacGinley RJ, Walker RG. Starptautiskās anēmijas ārstēšanas vadlīnijas hroniskas nieru slimības gadījumā: kas ir mainījies? Med J Aust. 2013. gada jūlijs; 199(2):84–5.

22 Nacionālais veselības un aprūpes izcilības institūts. NICE vadlīnijas (NG203) Hroniska nieru slimība: anēmijas ārstēšana. Londona; 2021. gada 1. septembris. Pieejams: https://www.nice. org. uk/guidance/ng203.

23 Lielbritānijas nieru asociācija. Klīniskās prakses vadlīnijas hroniskas nieru slimības anēmijai. Nieru asociācijas klīniskās prakses vadlīnijas: hroniskas nieru slimības anēmija. Bristole; 2021. gada 1. septembris. Pieejams šeit: https://ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ u.c. Ļoti pārprastais eritropoetīna rezistences indekss un jauna reakcijas pasākuma nepieciešamība. Hemodial Int. 2016. gada jūlijs; 20(3):392–8.

25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M u.c. Augsta hemoglobīna līmeņa uzturēšanas ietekme uz ilgstošu nieru darbību nieru transplantācijas saņēmējiem: randomizēts kontrolēts pētījums. Nephrol Dial transplantācija. 2019. gada augusts; 34(8):1409–16.

26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ u.c. Eritropoetīnu stimulējošā līdzekļa reakcijas saistība ar mirstību hemodialīzes un peritoneālās dialīzes pacientiem. PloS One. 2015. gada novembris; 10(11): e0143348.

27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Eritropoēzi stimulējošu aģentu rezistenta anēmija dialīzes pacientiem: cēloņu un pārvaldības pārskats. Asins attīrīšana. 2010. gada janvāris; 29(1):1–2.

28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A u.c. Biolīdzīgu, atsauces produktu un citu eritropoēzi stimulējošu aģentu (ESA) salīdzinošā efektivitāte hronisku nieru slimību un vēža slimnieku gadījumā: Itālijas populācijas pētījums. PLoS One. 2016. gada maijs;11(5):e0155805.

29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L u.c. Hiporeaktivitāte pret eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem un nieru izdzīvošana nedialīzes CKD pacientiem. Nephrol Dial transplantācija. 2012. gada jūlijs; 27(7):2880–6.

30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C u.c. SP349 Rases/etniskās piederības saistība ar eritropoetīnu stimulējošā līdzekļa lietošanu un rezistenci hemodialīzes pacientiem. Nephrol Dial transplantācija. 2019. gada jūnijs; 34(1):gfz103–SP349.

31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H u.c. ESA hiporeaktivitāte ir saistīta ar nevēlamiem notikumiem uzturošās hemodialīzes (MHD) pacientiem, bet ne ar dzelzs uzglabāšanu. PLoS One. 2016. gada marts;11(3):e0147328.

32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA u.c. Eritropoētiskā reakcija un rezultāti nieru slimību un 2. tipa cukura diabēta gadījumā. New Engl J Med. 2010. gada septembris; 363(12):1146–55.

33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S u.c. Anēmija un rezistence pret eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem kā prognostiski faktori hemodialīzes pacientiem: RISCAVID pētījuma rezultāti. Nephrol Dial transplantācija. 2011. gada augusts;26(8):2641–8.

34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S u.c. Alfa epoetīna efektivitāte un drošība kritiski slimiem pacientiem. New Engl J Med. 2007. gada septembris;357(10):965–76.

35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F u.c. Eritropoēzi stimulējošā aģenta hiporeaktivitātes klīniskie un ekonomiskie rezultāti laikmetā pēc komplektēšanas. Nieru med. 2020. gada septembris;2(5):589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Anēmijas pārvaldība nedialīzes hroniskas nieru slimības gadījumā: pašreizējie ieteikumi, reālās pasaules prakse un pacientu perspektīvas. Nieres 360. 2020. gada janvāris;1(1):855–62.

37 Vēlme JB. Dzelzs stāvokļa novērtēšana: pārsniedz seruma feritīna un transferīna piesātinājumu. Clin J Am Soc Nephrol. 2006. gada sept. 1. (1):S4–8.

38 NKF anēmijas darba grupa. Klīniskās prakses vadlīnijas hroniskas nieru slimības anēmijai: atjauninājums 2000. Am J Kidney Dis. 2001. gada janvāris, 37 (1. pielikums): S182–238.

39 Camaschella C. Dzelzs deficīta anēmija. N Engl J Med. 2015. gada maijs;372(19):1832–43.

40 Lindenbaums J, Romāns MJ. Uztura anēmija alkoholismā. Esmu J Clin Nutr. 1980. gada decembris; 33(12):2727–35.

41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E u.c. Iekaisuma un eritropoēzi stimulējošā līdzekļa reakcija hemodialīzes pacientiem: pašpiemērots anēmijas pārvaldības garengriezuma pētījums dialīzes rezultātu un prakses modeļu pētījumā (DOPPS). Nieru med. 2020. gada maijs; 2(3):286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Iekaisuma sindroms pacientiem ar hemodialīzi. J Am Soc Nephrol. 2006. gada decembris; 17(12):S274–80.

43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Nepietiekama uztura-iekaisuma kompleksa sindroms dialīzes pacientiem: cēloņi un sekas. Esmu J Nieres Dis. 2003. gada nov. 42(5):864–81.

44 Šulmans G. Slikts uztura stāvoklis un iekaisums: dialīzes deva hemodialīzes pacientiem: ietekme uz uzturu. Semin Ciparnīca. 2004. gada novembris; 17(6):479–88.

45 Nassar GM, Ayus JC. Hemodialīzes piekļuves infekciozās komplikācijas. Kidney Int. 2001. gada jūlijs;60(1):1–13.

46 Macdougall IC, Cooper AC. Eritropoetīna rezistence: iekaisuma un proinflammatorisko citokīnu nozīme. Nephrol Dial transplantācija. 2002 Nov;17(11):39–43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Iekaisuma un oksidatīvā stresa gaita pacientiem ar hronisku nieru slimību. Ren Fail. 2015. gada janvāris;37(1):45–9.

48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidīns, urīna pretmikrobu peptīds, kas sintezēts aknās. J Biol Chem. 2001. gada marts;276(11):7806–10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM u.c. Hepcidīns regulē šūnu dzelzs izplūdi, saistoties ar feroportīnu un izraisot tā internalizāciju. Zinātne. 2004. gada decembris;306(5704):2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidīna regulējums: detaļu gludināšana. J Clin Invest. 2007. gada jūlijs; 117(7):1755–8.

51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Hepcidīna un ferroportīna ekspresijas regulēšana ar lipopolisaharīdu liesas makrofāgos. Asins šūnas Mol Dis. 2005. gada jūlijs; 35(1):47–56.

52 Ganz T, Nemeth E. Hepcidīns un dzelzs homeostāze. Biochim Biophys Acta. 2012. gada septembris; 1823(9):1434–43.

53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Hipoksijas izraisītu faktoru noteikšana anēmijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku nieru slimību. Esmu J. Nefrols. 2017. gada marts; 45(3):187–99.

54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Asinis. 2008. gada novembris; 112(10):4292–7.

55 Peslova G, Petrak J, Kuzelova K, Hrdy I, Halada P, Kuchel PW u.c. Hepcidīns, dzelzs metabolisma hormons, asinīs ir īpaši saistīts ar -2-makroglobulīnu. Asinis. 2009. gada jūnijs;113(24):6225–36.

56 Wrighting DM, Endrjūss NC. Interleikīns-6 inducē hepcidīna ekspresiju, izmantojot STAT3. Asinis. 2006. gada novembris; 108(9):3204–9.

57 Bamgbola OF. Rezistences modelis pret eritropoetīnu stimulējošiem līdzekļiem hroniskas nieru slimības gadījumā. Kidney Int. 2011. gada septembris;80(5):464–74.

58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Bezmaksas un kopējais 1,25-dihidroksi vitamīna D līmenis pacientiem ar nieru slimību. Kidney Int. 1992. janvāris;41(1): 161–5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Iekaisums un rezistence pret ārstēšanu ar rekombinanto cilvēka eritropoetīnu. J Ren Nutr. 2005. gada janvāris; 15(1):137–41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 ir negatīvs pirmsdzemdību un pēcdzemdību eritropoēzes regulators. J Biol Chem. 2014. gada aprīlis;289(14):9795–810.

61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H u.c. Eritropoetīna rezistences un fibroblastu augšanas faktora asociācija

23 dialīzes pacientiem: Japānas dialīzes rezultātu un prakses modeļu pētījuma rezultāti. Nefroloģija. 2021. gada janvāris; 26(1):46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N u.c. Dzelzs citrāts samazina fibroblastu augšanas faktoru 23 un uzlabo eritropoetīna reakciju hemodialīzes pacientiem. Esmu J. Nefrols. 2018. gada jūlijs; 47(6):406–14.

63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S u.c. Folātu mērījumi pacientiem, kuri regulāri tiek ārstēti ar hemodialīzi. Esmu J Nieres Dis. 1999. gada marts; 33(3):492–7.

64 Tilti KR, Hoffman KE. Askorbīnskābes ietekme uz dzelzs un feritīna intracelulāro metabolismu. J Biol Chem. 1986. gada oktobris; 261(30):14273–7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Klīniskie faktori, kas saistīti ar vara līmeni serumā un sevelamēra iespējamo ietekmi hemodialīzes pacientiem. Int Urol Nephrol. 2013. gada jūnijs;45(3):839–45.

66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Uzturvielas un oksidatīvais stress: draugs vai ienaidnieks? Oxid Med Cell Longev. 2018. gada janvāris;2018:9719584.

67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A u.c. Ar karnitīnu saistīta uzlabotā reakcija uz eritropoetīnu ietver hema oksigenāzes indukciju-1: pētījumi ar cilvēkiem un dzīvnieku modelis. Nephrol Dial transplantācija. 2008. gada marts;23(3):890–5.

68 Killen JP, Brenninger VL. Hidroksokobalamīna papildināšana un eritropoēzi stimulējošā līdzekļa hiporeaktivitāte hemodialīzes pacientiem. Nefroloģija. 2014. gada marts; 19(3): 164–71.

69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, ​​Shimomura A u.c. Intravenozais B6 vitamīns palielina rezistenci pret eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem hemodialīzes pacientiem: randomizēts kontrolēts pētījums. J Ren Nutr. 2016. gada novembris; 26(6):380–90.

70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM u.c. Akūta angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcija palielina dabiskā cilmes šūnu regulatora N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna līmeni plazmā. J Clin Invest. 1996. gada februāris, 97(3):839–44.

71 Latcha S. Anēmijas ārstēšana vēža slimniekiem ar hronisku nieru slimību. Semin Ciparnīca. 2019. gada novembris; 32(6):513–9.

72 Drüeke T. Hiporeaktivitāte pret rekombinanto cilvēka eritropoetīnu. Nephrol Dial transplantācija. 2001. gada oktobris; 16(7):25–8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. Pārskats par drošības jautājumiem saistībā ar eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem anēmijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku nieru slimību. Expert Atzinums Narkotiku Saf. 2016. gada augusts; 15(8):1021–30.

74 Casadevall N. Šūnu rezistences pret eritropoetīnu mehānisms. Nephrol Dial transplantācija. 1995. gada janvāris, 10. pielikums: 27.–30.

75 Fuller DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. DOPPS prakses monitors ASV dialīzes aprūpei: jaunākā informācija par anēmijas ārstēšanas tendencēm 2 gadu komplektā. Esmu J Nieres Dis. 2013. gada decembris; 62(6):1213–6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Drošības bažas par intravenozu dzelzs terapiju pacientiem ar hronisku nieru slimību. Clin Kidney J. 2016 Apr;9(2):260–7.

77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA u.c. Intravenoza dzelzs ievadīšana pacientiem, kuriem tiek veikta uzturošā hemodialīze. N Engl J Med. 2019. gada janvāris; 380(5): 447–58.

78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Randomizēts pētījums par intravenozu un perorālu dzelzi hroniskas nieru slimības gadījumā. Kidney Int. 2015. gada oktobris; 88(4):905–14.

79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D u.c. FINDCKD: randomizēts pētījums par intravenozu dzelzs karboksimaltozi, salīdzinot ar perorālo dzelzi pacientiem ar hronisku nieru slimību un dzelzs deficīta anēmiju. Nephrol Dial transplantācija. 2014. gada novembris; 29(11):2075–84.

80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U u.c. Hipoksijas izraisīta faktora -1 un - 2 izpausme hipoksiskās un išēmiskās žurku nierēs. J Am Soc Nephrol. 2002. gada jūlijs; 13(7):1721–32.

81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ u.c. HIF-mērķēšana uz fon Hipela-Lindau ubikvilitācijas kompleksu, izmantojot O2-regulētu prolila hidroksilāciju. Zinātne. 2001. gada aprīlis;292(5516):468–72.

82 Kular D, Macdougall IC. HIF stabilizatori nieru anēmijas ārstēšanā: no sola līdz gultai un beidzot ar pediatriju. Pediatr Nephrol. 2019. gada marts; 34(3):365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. Dzelzs metabolisma traucējumi un anēmija hroniskas nieru slimības gadījumā. Semins Nefrols. 2016. gada jūlijs; 36(4):252–61.

84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T u.c. Daprodustāta efektivitāte un drošība, salīdzinot ar alfa darbepoetīnu Japānas hemodialīzes pacientiem ar anēmiju: randomizēts, dubultmaskēts, 3. fāzes pētījums. Clin J Am Soc Nephrol. 2020. gada augusts; 15(8):1155–65.

85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ u.c. Vadadustāta globālā 3. fāzes programma hroniskas nieru slimības anēmijas ārstēšanai: no dialīzes atkarīgo pacientu pamatojums, pētījuma plāns un sākotnējās īpašības INNO- 2VATE pētījumos. Nephrol Dial transplantācija. 2020. gads.

86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L u.c. Roxadustat anēmijas ārstēšanai pacientiem ar nieru slimību, kas nesaņem dialīzi. New Engl J Med. 2019. gada septembris;381(11):1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Cietvielu ietekmes anēmijas ārstēšanā CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2019. gada janvāris; 14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y u.c. Āzijas Klusā okeāna nefroloģijas biedrības (APSN) ieteikumi par atbilstošu HIF-PH inhibitoru lietošanu. Nefroloģija. 2021. gada februāris; 26(2):105–18.

89 Yousaf F, Spinowitz B. Hipoksijas izraisītu faktoru stabilizatori: jauns veids, kā samazināt asinsspiedienu, vienlaikus palīdzot hemoglobīna līmenim? Curr Hypertens Rep. 2016 Mar;18(3):23.

90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Eritropoēzes indukcija ar hipoksijas izraisītu faktora prolilhidroksilāzes inhibitoriem, neveicinot audzēja sākšanos, progresēšanu vai metastāzes VEGF jutīgā spontāna krūts vēža modelī. Hipoksija. 2017. gada marts; 5:1–9.

91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Hepcidīna līmeņa pazemināšanās, ko izraisa ilgstoša ārstēšana ar anti-IL-6 receptoru antivielu (tocilizumabu), uzlabo iekaisuma anēmiju daudzcentriskā Kāslmana slimība. Asinis. 2010. gada novembris; 116(18):3627–34.

92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M u.c. Iekaisuma un ar anēmiju saistīto biomarķieru analīze randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā siltuksimaba (anti-IL6 monoklonālās antivielas) pētījumā pacientiem ar daudzcentrisku Kāslmena slimību. Clin Cancer Res. 2015. gada oktobris; 21(19):4294–304.

93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Atorvastatīna ietekme uz dzelzs metabolisma regulēšanu pacientiem ar hronisku nieru slimību: randomizēts dubultmaskēts krusteniskais pētījums. Ren Fail. 2018. gada oktobris; 40(1):700–9.

94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P u.c. Randomizēts, ar placebo kontrolēts pentoksifilīna pētījums par eritropoēzi stimulējošā līdzekļa hiporeaktivitāti pacientiem ar anēmiju ar CKD: eritropoetīna rezistences apstrāde ar okspentifilīnu (HERO). Esmu J Nieres Dis. 2015. gada janvāris;65(1):49–57.

95 Yin K, Agrawal DK. D vitamīns un iekaisuma slimības. J Inflamm Res. 2014. gada maijs;7: 69–87.

96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Optimāla D vitamīna, kalcitriola un D vitamīna analoga aizstāšana hroniskas nieru slimības gadījumā: uz D vai ne uz D: tāds ir jautājums. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011. gada jūlijs; 20(4):354–9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K u.c. Dzelzs regulējošā hepcidīna nomākšana ar D vitamīnu. J Am Soc Nephrol. 2014. gada marts; 25(3):564–72.

98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L u.c. Kopsavilkums par 2017. gada KDIGO hroniskas nieru slimības – minerālvielu un kaulu traucējumu (CKD-MBD) vadlīniju atjauninājumu: kas ir mainījies un kāpēc tas ir svarīgi. Kidney Int. 2017. gada jūlijs; 92(1):26–36.

99 Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, Wilhelm SM. Paratireoidektomijas ietekme uz anēmiju un eritropoetīna devu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā ar hiperparatireozi. Ķirurģija. 2008. gada decembris; 144(6):915–9.

100 Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S, Ito K, Matsushita K, Fukagawa M u.c. Sekundārās hiperparatireozes ārstēšanas ietekme uz anēmijas uzlabošanos: MBD-5D pētījuma rezultāti. PLoS One. 2016. gada oktobris; 11(10): e0164865.

101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S u.c. Reakcija uz eritropoēzi stimulējošiem līdzekļiem un nieru izdzīvošana pacientiem ar hronisku nieru slimību. Clin Exp Nephrol. 2015. gada augusts; 19(4): 598–605.

Henrijs HL Wu a, b Rajkumar Chinnadurai b, c

Nieru medicīnas nodaļa, Lankašīras mācību slimnīcas NHS Foundation Trust, Prestona, Apvienotā Karaliste;

b Mančestras Universitātes Bioloģijas, medicīnas un veselības fakultāte, Mančestra, Apvienotā Karaliste;

c Nieru medicīnas nodaļa, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salforda, Apvienotā Karaliste