Estrogēni un estrogēnu receptori nieru slimībās, 1. daļa

KOPSAVILKUMS

Akūts nieru bojājums (AKI) un hroniska nieru slimība (CKD) šajā gadsimtā rada lielus draudus pasaules veselībai. Pētījumi liecina, ka estrogēnu un estrogēnu receptoriem (ER) ir svarīga loma daudzos fizioloģiskajos procesos nierēs. Piemēram, tiem ir izšķiroša nozīme mitohondriju homeostāzes uzturēšanā un endotelīna -1 (ET-1) sistēmas modulēšanā nierēs. Estrogēns piedalās nieru atjaunošanā un atjaunošanā caur saviem receptoriem. Estrogēns piedalās arī fosfora homeostāzes regulēšanā caur saviem receptoriem proksimālajā kanāliņā. ERa polimorfismi ir saistīti ar vairāku nieru slimību jutību un iznākumiem. Tā rezultātā izmainītie vai neregulētie estrogēnu/ER signalizācijas ceļi var veicināt dažādas nieru slimības, tostarp dažādu cēloņu izraisītu AKI, diabētisku nieru slimību (DKD), lupus nefrītu (LN), IgA nefropātiju (IgAN), CKD komplikācijas. uc Eksperimentālie un klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka estrogēna/ER signalizācijas ceļu noteikšanai var būt aizsargājoša iedarbība pret noteiktiem nieru darbības traucējumiem. Tomēr joprojām pastāv daudzas neatrisinātas problēmas zināšanās par estrogēna un ER lomu dažādās nieru slimībās. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izgaismotu šo jomu un ļautu atklāt specifiskas nieru slimību terapijas metodes.

RAKSTA VĒSTURE

Saņemts 2020. gada 18. decembrī Pārskatīts 2021. gada 3. martā Pieņemts 2021. gada 6. martā

ATSLĒGVĀRDI

Estrogēns; estrogēnu receptori (ER); nieru slimības; akūts nieru bojājums (AKI); hroniska nieru slimība (CKD)

Ievads

Lai gan estrogēns klasiski tiek uzskatīts par zīdītāju sugu reproduktīvo hormonu, tam ir svarīga loma arī daudzos citos fizioloģiskos procesos (piemēram, šūnu augšanā, attīstībā un diferenciācijā, lipīdu un glikozes homeostāzē, nieru endokrīnajā funkcijā, imūnsistēmā utt.). 1–5]. Estrogēna ietekmi fizioloģiskos un patofizioloģiskos apstākļos veicina divas dažādas strukturālās receptoru klases, proti, estrogēnu receptoru (ER) a/b un G proteīnu savienoto estrogēnu receptoru (GPER) [6]. Estrogēns un tā receptori ir saistīti ar dažādu slimību attīstību un progresēšanu, tostarp vēzi, osteoporozi, endometriozi, neirodeģeneratīviem traucējumiem, kā arī sirds un asinsvadu, vielmaiņas un autoimūnām slimībām [7–12].

Akūts nieru bojājums (AKI) un hroniska nieru slimība (CKD) nopietni apdraud globālo veselību. Savstarpējā atkarība starp AKI un CKD vēl vairāk sarežģī klīnisko ainu [13]. Jaunākie eksperimentālie un klīniskie pētījumi liecina, ka estrogēnam un ER ir patofizioloģiska loma nieru slimībās, tostarp AKI, diabētiskā nieru slimība, lupus nefrīts, IgA nefropātija, CKD komplikācijas utt. Šajā pārskatā galvenokārt tiek pētīta estrogēna un tā receptoru loma noteiktās slimībās. nieru slimības. Mēs arī apspriežam ER struktūras, funkcijas, mehānismus un modulāciju, nodrošinot pamatu iespējamām terapeitiskām iejaukšanās darbībām.

Saskaņā ar attiecīgiem pētījumiem cistanche ir tradicionāls ķīniešu augs, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu slimību ārstēšanai. Ir zinātniski pierādīts, ka tai piemīt pretiekaisuma, pretnovecošanās un antioksidanta īpašības. Pētījumi liecina, ka cistanche ir labvēlīga pacientiem, kuri cieš no nieru slimībām. Ir zināms, ka cistanche aktīvās sastāvdaļas mazina iekaisumu, uzlabo nieru darbību un atjauno bojātas nieru šūnas. Tādējādi cistanche integrēšana nieru slimību ārstēšanas plānā var sniegt lielu labumu pacientiem, pārvaldot viņu stāvokli. Cistanche palīdz samazināt proteīnūriju, pazemina BUN un kreatinīna līmeni un samazina turpmāku nieru bojājumu risku. Turklāt cistanche arī palīdz samazināt holesterīna un triglicerīdu līmeni, kas var būt bīstams pacientiem ar nieru slimību.

Cistanche antioksidanta un pretnovecošanās īpašības palīdz aizsargāt nieres no oksidēšanās un brīvo radikāļu izraisītiem bojājumiem. Šisuzlabo nieru veselībuun samazina komplikāciju attīstības risku.Cistanchepalīdz arī stiprināt imūnsistēmu, kas ir būtiska, lai cīnītos pret nieru infekcijām un veicinātu nieru veselību. Apvienojot tradicionālās ķīniešu augu izcelsmes zāles un mūsdienu rietumu medicīnu, tie, kas cieš nonieru slimībavar būt visaptverošāka pieeja stāvokļa ārstēšanai un viņu dzīves kvalitātes uzlabošanai. Cistanche jālieto kā daļa no ārstēšanas plāna, taču to nedrīkst izmantot kā alternatīvu tradicionālajai medicīniskajai ārstēšanai.

Noklikšķiniet uz Kur es varu nopirkt Cistanche nieru slimībām

Jautājiet vairāk:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

ER struktūras un funkcijas

Kā kodolreceptoru saimes locekļi ER ir atrodami galvenokārt kodolā, bet arī citoplazmā un mitohondrijās [14]. Klasiskā ER apakšdzimta galvenokārt sastāv no ERa un ERb [15]. Abi tie sastāv no sešiem funkcionāliem domēniem A–F. NH2-termināla A/B domēns satur no ligandu neatkarīgu transaktivācijas funkciju-1 (AF-1). Ievērības cienīgs ir fakts, ka AF-1 transaktivācijas spēja atšķiras atkarībā no liganda, šūnu tipa un promotora specifiskā veida [3]. C domēns (DNS saistošais domēns) saistās ar DNS motīviem, ko sauc par estrogēnu atbildes elementiem (ERE). Tam ir arī neliela nozīme ER dimerizācijas stabilitātē [3]. D domēns ir eņģes reģions starp C un E domēniem. Tas ir iesaistīts ER konformācijas izmaiņās, mijiedarbībā ar citiem transkripcijas faktoriem, kodola translokācijā un pēctranslācijas modifikācijās [16–18]. E domēns tiek identificēts kā ligandu saistošais domēns (LBD) un galvenā receptora dimerizācijas saskarne, kas satur ligandu atkarīgu aktivācijas funkciju AF-2 [19,20]. F domēns ir vismazāk konservētais reģions ar lielu mainīgumu, un daudzi kodolreceptori nesatur šādu reģionu [3]. ERa un ERb to C un E domēnos ir augsta saglabāšanās pakāpe, savukārt pārējie domēni ir daudz atšķirīgāki [21]. AF1 un AF2 sinerģiskā iedarbība ir nepieciešama abu receptoru mediētajā transkripcijas regulējumā [22, 23]. Tomēr joprojām nav skaidrs, kā AF-1 un AF-2 aktivitātes regulē ligandi. Nesenie pētījumi liecina, ka AF-2 satur AF-1 slāpēšanas funkcijas elementu un ka AF-1 tiek regulēts atkarībā no AF-2- [24,25].

Ēra

Cilvēkiem ERa kodē gēns ESR1, kas atrodas 6. hromosomā, 6q25.1 lokusā [26]. ERa galvenokārt izpaužas dzimumorgānos (krūtīs, dzemdē un olnīcās, sēkliniekos, epididīmā, prostatas stromā), kaulos, aknās, taukaudos, sirds un asinsvadu sistēmā un centrālajā nervu sistēmā (CNS) [27, 28]. Klasiskā pilna garuma 67 kDa ERa ietver DNS saistošu domēnu, ligandu saistošu domēnu un divas transkripcijas aktivācijas funkcijas (AF-1 un AF-2) [3]. Turklāt ir identificētas divas īsākas izoformas (46 kDa ERa46 un 36 kDa ERa36). ERa46 trūkst N-gala apgabala, kas satur AF-1, savukārt ERa36 trūkst gan AF-1, gan AF-2, un tas kodē unikālu 29 aminoskābju secību [29, 30].

ERa funkcionālā loma pirmo reizi tika atklāta klīniskā situācijā, kad vīrietim, kuram bija ERa gēna mutācija, attīstījās priekšlaicīgs un smags metaboliskais sindroms [31]. Tagad ir atzīts, ka ERa ir galvenais enerģijas homeostāzes un glikozes metabolisma regulators un ka ERa ceļš var būt potenciāls terapeitiskais mērķis insulīna rezistences, 2. tipa cukura diabēta un bezalkoholisko taukaino aknu slimību profilaksei vai ārstēšanai [16]. ,32]. No otras puses, ERa ir saistīta ar dažādiem vēža veidiem un metastāzēm, tostarp krūts vēzi, dzemdes kakla vēzi, plaušu karcinomu un prostatas vēzi [33–36].

ERb

Cilvēkiem ERb kodē gēns ESR2, kas atrodas 14. hromosomā (14q23–24), un tam ir piecas izoformas (ERb1-5) [37]. Šīs piecas izoformas pastāv pēdējā kodējošā eksona (8. eksona) alternatīvas savienošanas rezultātā. Jāatzīmē, ka ERb1 ir vienīgā pilnfunkcionālā izoforma ar vietējo LBD un ka pārējām izoformām nav iedzimtas aktivitātes to homodimēriskajās formās, bet tās var heterodimerizēties ar ERb1 un uzlabot ERb1- izraisītu transaktivāciju ligandu atkarīgā gadījumā. veidā [38,39]. ERb un tā izoformām ir plašāks audu sadalījums nekā ERa, un tās galvenokārt izpaužas embrionālās attīstības laikā un prostatas epitēlijā, urīnpūslī, olnīcās, resnajā zarnā, plaušās, taukaudos, imūnsistēmā, sirds un asinsvadu sistēmā un CNS [27,40,41] .

Līdzīgi kā ERa, ERb ir iesaistīts šūnu diferenciācijā, mitohondriju bioenerģētikā, lipīdu un glikozes metabolismā, enerģijas tērēšanā utt. [42–44]. Parasti tiek uzskatīts, ka ERb ir audzēja supresora gēns, un tā ekspresija ir disregulēta dažādu vēža veidu gadījumā [45–47]. Arvien pieaug izpratne par to, ka selektīva ERb signalizācijas ceļu mērķēšana var būt noderīga vairāku iekaisuma un proliferatīvu slimību ārstēšanā [48, 49]. Pētījumi apstiprina domu, ka ERb agonistus var pamatoti izmantot hormonu aizstājterapijā, agrīnas stadijas prostatas un resnās zarnas vēža gadījumā, imūnsistēmas nomākšanā bez negatīvas ietekmes uz kauliem un neiroprotezēšanai [50].

GPER

Pēdējo desmitgažu laikā pētījumi liecina, ka papildus klasiskajiem steroīdu receptoriem ERa un ERb ar G proteīnu saistītais estrogēna receptors (GPER, agrāk pazīstams kā GPR30) arī mediē estrogēna iedarbību ātrā signalizācijas ceļā [51–53] . Kā GPER saistītu receptoru superģimenes loceklis lielākajā daļā šūnu tipu GPER ir lokalizēts galvenokārt intracelulārajās membrānās [54]. Tas plaši izpaužas daudzos audos un orgānos, tostarp asinsvados, skeleta muskuļos, smadzenēs, sirdī, nierēs, aizkuņģa dziedzerī un reproduktīvajos orgānos [55,56]. Pētījumi liecina, ka GPER ir iesaistīts daudzās fizioloģiskās reakcijās, tostarp asinsvadu tonusa un asinsspiediena uzturēšanā, reprodukcijā, lipīdu un glikozes metabolismā, imūnās un iekaisuma reakcijās utt. [57–60]. Piemēram, pelēm, kurām trūka GPER, bija vielmaiņas sindromi, piemēram, aptaukošanās, traucēta glikozes tolerance vai dislipidēmija [59, 61]. GPER farmakoloģiskā modulācija varētu veicināt aizkuņģa dziedzera šūnu izdzīvošanu un uzlabot glikozes toleranci [62, 63]. GPER ietekmi veicina vairāki signalizācijas ceļi, tostarp adenililciklāzes (AC)/proteīnkināzes A (PKA), epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR), PI3 kināzes, kā arī ārpusšūnu signālu regulētās kināzes (ERK) aktivizēšana. ceļi un ar G proteīnu saistītie ceļi [64].

Estrogēna darbības mehānismi

Estrogēnu darbības mehānismus iedala klasiskajos (genomiskos) un ātrās (negenomiskos). Klasiskajā ceļā estrogēns saistās ar ER citoplazmā, izraisot ER dimerizāciju un translokāciju uz kodolu, kur estrogēna-ER komplekss mijiedarbojas ar ERE sekvencēm mērķa gēnos [16]. Šis process parasti notiek stundu laikā [65]. Tomēr pēdējās desmitgadēs ir ziņots par strauju vai “negenomisku” estrogēna iedarbību (ko sauc arī par steroīdu signalizāciju, kas nav saistīta ar kodolu vai membrānu) [66]. Tas notiek caur ER, kas atrodas plazmas membrānā vai blakus tai, vai ar citiem ar plazmas membrānu nesaistītiem estrogēnu saistošiem proteīniem, kas parasti aizņem sekundes vai minūtes [67]. GPER ir identificēts kā viens no galvenajiem estrogēnu jutīgajiem receptoriem, kas ir atbildīgi par estrogēna ātru negenomisko darbību [68]. Klasiskie (genomiskie) un negenomiskie estrogēnu signalizācijas ceļi ir parādīti 1. attēlā [22,69].

ER modulācija

Selektīvie estrogēnu receptoru modulatori (SERM) ir antiestrogēni, kas paredzēti, lai konkurētu ar estrogēnu un modulētu ER aktivitāti audu specifiskā veidā [70,71]. Piemēram, tamoksifēnam var būt antagonistiska iedarbība uz piena dziedzeru audiem, turpretim tam var būt agonistiska iedarbība uz citiem audiem, piemēram, dzemdi, kaulu un sirdi [72]. Raloksifēns darbojas kā estrogēna agonists kaulos un estrogēnu antagonists dzemdes un krūšu audos [73]. Līdzīgi bazedoksifēns darbojas kā tīrs antagonists krūtīs un agonists kaulos [74]. Tā kā ER ir kodola transkripcijas faktori, kas iesaistīti dažādu fizioloģisku un patoloģisku procesu regulēšanā cilvēkiem, receptoru modulēšana ar SERM vai agonistu/antagonistu palīdzību var būt noderīga dažādu slimību profilaksei un ārstēšanai [27].

Estrogēns un ER nieru slimībās

Akūts nieru bojājums (AKI)

Dzimumu atšķirības AKI epidemioloģijā

AKI sastopamība ir nepārtraukti pieaugusi, īpaši vecāka gadagājuma hospitalizēto pacientu vidū [75]. Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka AKI pacientu mirstības rādītāji slimnīcās (tostarp intensīvās terapijas nodaļās) svārstījās no 17,5 procentiem līdz 64,7 procentiem [75,76]. Kā plašs klīnisks sindroms, kas ietver dažādas etioloģijas, AKI raksturo pēkšņa glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās, kas saistīta ar augstu saslimstību un mirstību [77]. Dažādas etioloģijas ietver pirmsnieru azotēmiju, akūtu tubulāru nekrozi, akūtu glomerulāru/intersticiālu nefrītu, akūtas vaskulītas nieru slimības, akūtu postrenālu obstruktīvu nefropātiju un jauktas formas [78].

Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka dzimumu atšķirības var ietekmēt jutību, progresēšanu un terapeitisko reakciju pret AKI [79–81] un ka sieviešu dzimumam var būt aizsargājoša ietekme uz AKI attīstību [79, 82]. Lai gan nesen veikts retrospektīvs kohortas pētījums par AKI, kas sarežģī akūtu miokarda infarktu saistītu kardiogēno šoku, liecina, ka sieviešu dzimums ir neatkarīgi saistīts ar augstāku mirstību slimnīcā, tajā tika minēts, ka sievietes ar AKI ir vecākas (74 ± 12 gadi), kas uzsvēra estrogēna iespējamā loma AKI [83]. Vēl viena interesanta parādība ir tāda, ka, salīdzinot ar mātītēm, vīriešiem bija zemāka mitohondriju elpošanas spēja un vāja antioksidantu aizsardzības sistēma, kas uzrāda sadrumstalotas un mazākas mitohondrijas [84,85]. Ņemot vērā, ka traucētai mitohondriju homeostāzei ir nozīmīga loma AKI [86] patoģenēzē, tas varētu daļēji izskaidrot dzimumu atšķirības AKI. Dzimuma dimorfisms tika novērots arī eksperimentos ar dzīvniekiem, kur peļu/žurku tēviņi uzrādīja smagākas AKI izpausmes nekā viņu mātītēm, izmantojot dažādus mehānismus [87–91].

Nesen ir sistemātiski pārskatīta klusās pārošanās tipa informācijas regulatora 2. homologa 1 (SIRT1) loma estrogēna renoprotektīvās iedarbības starpniecībā uz AKI [92]. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka SIRT1 iedarbojas uz AKI aizsargājošu iedarbību, regulējot oksidatīvo stresu, mitohondriju bioģenēzi, enerģijas metabolismu, iekaisumu un apoptozi [93–97]. Funkcionālā mijiedarbība starp estrogēnu/ER un SIRT1 ir pētīta dažādos slimību modeļos. Estrogēnam ir aizsargājoša iedarbība pret iekaisumu un mitohondriju disfunkciju, izmantojot ERa/SIRT1 ceļu [98, 99]. SIRT1 darbojas kā ERa koaktivators un ir nepieciešams ERa signalizācijas ceļu modulēšanai [100]. Šajā sakarā tiek ierosināts, ka estrogēns caur SIRT1 varētu aizsargāt pret AKI [92].

Estrogēns un ER AKI iestatījumos

Nieru išēmijas-reperfūzijas bojājums (IRI). Nieru IRI raksturo īslaicīgs deficīts un sekojoša asins piegādes un skābekļa piegādes atjaunošana nierēm, kas ierosina kaitīgu šūnu reakciju kaskādi, kas izraisa ROS veidošanos, iekaisumu un kanāliņu šūnu nāvi, izraisot AKI [101,102]. Kā viens no galvenajiem AKI cēloņiem nieru IRI bieži rodas nieres transplantācijas, pēcoperācijas hipotensijas, traumatiskas asiņošanas, sirds un asinsvadu ķirurģijas, sirds apstāšanās un sirds un plaušu reanimācijas gadījumā [103–108].

Klīniskajiem pētījumiem par dzimuma saistību ar nieru transplantācijas rezultātiem ir dažādi rezultāti. Lai gan daži klīniskie novērojumi liecināja, ka recipientām sievietēm parasti bija labāka transplantāta funkcija un izdzīvošana nekā vīriešiem, citi norādīja, ka transplantāta mazspējas attīstības risks sievietēm, kuras tika sadalītas pēc vecuma un donora dzimuma, atšķiras [109–112]. Lai gan dzimumu atšķirības ietekme uz IRI jutību un patoģenēzi transplantētajā nierē cilvēkiem ir mazāk pierādīta, lielākā daļa eksperimentālo pētījumu liecina, ka sievietēm bija labāks nieru transplantācijas rezultāts nekā vīriešiem, jo ​​ir palielināta IRI tolerance [113]. Šīs ar dzimumu saistītās atšķirības IRI izraisītajā AKI var būt saistītas ar nieru simpātiskās nervu sistēmas nomākumu ar endogēno estrogēnu un sekojošo samazināto reģionālo vai adrenalīna līmeni [89,114,115]. Kā gaidīts, estrogēna papildināšana pirms IRI indukcijas aizsargāja nieru darbību peļu mātītēm un kastrētiem tēviņiem. Pētījumi arī atklāja, ka estrogēna ievadīšana pēc sirdsdarbības apstāšanās un atdzīvināšanas uzlaboja AKI gan peļu tēviņiem, gan mātītēm [116,117]. Turpretim testosterons uzlabo nieru jutību pret IRI, kavējot slāpekļa oksīda (NO) sintāžu aktivāciju un Akt signālu pārraidi [118]. Jo īpaši nieru IRI tika saasināts ERa nokautas peļu mātītēm [113].

Ir ziņots par estrogēnu un ER lomu IRI izraisītas AKI signalizācijas mehānismos. Estrogēns novājināja nieru IRI, aktivizējot peroksisomu proliferatora aktivēto receptoru c (PPARc), kodolreceptoru, kam ir būtiska loma nieru metabolisma homeostāzes uzturēšanā [119–121]. Nieru endotelīna-1 (ET-1), kam ir izšķiroša nozīme AKI ierosināšanā un sekojošajā pārejā uz HNS caur diviem receptoriem ETA un ETB, pārprodukcija tika nomākta, ievadot estrogēnu. žurkām, kas inficētas ar IRI [122–125]. Šo efektu, iespējams, izraisīja ERb un GPER1 nierēs [126, 127]. Estrogēns arī samazināja iekaisumu un paātrināja ievainoto tubulāro šūnu reģenerāciju žurku tēviņiem pēc IRI izraisītas AKI [128]. Uni nefrektomizētā IRI žurku modelī estrogēna renoprotektīvo efektu izraisīja PI3K/Akt ceļa aktivācija, kam sekoja pastiprināta endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes (eNOS) fosforilēšanās skartajās nierēs [129]. Vēl viens mehānisms varētu būt estrogēnu izraisīts antagonisms pret N-metil-D-aspartāta receptoriem (NMDAR), kas tika izteikti nefronos [130]. GPER1 aktivizēšana arī aizsargāja nieres no IRI, uzlabojot glomerulārās endotēlija barjeras funkciju un regulējot NO saturu nieru interlobulāro artēriju gludajos muskuļos un endotēlija šūnās [131, 132]. Nieru Naþ/Kþ-ATPāze ir labi atpazīstams no enerģijas atkarīgs nātrija sūknis, kas palīdz uzturēt elektrolītu un šķidruma līdzsvaru, manipulējot ar noteiktu izšķīdušo vielu transportēšanu [133,134]. Nieru IRI gadījumā traucēta Naþ/Kþ-ATPāzes aktivitāte veicināja patoloģisku hidroelektrolītu stāvokli [135,136]. Pēc nieru IRI tika novērota dzimumu atšķirības šī enzīma izmaiņās, veicinot estrogēna aizsargājošo lomu Naþ/Kþ-ATPāzes stabilitātē un modulācijā dažādu nieru bojājumu gadījumā [137,138].

Kopā šie rezultāti parāda, ka IRI izraisītajā AKI pastāv dzimuma dimorfisms. Tomēr joprojām ir jāizpēta neatbilstība starp klīniskajiem novērojumiem un eksperimentālajiem atklājumiem attiecībā uz šo aspektu. Estrogēniem un ER var būt potenciāla terapeitiska ietekme nieru IRI ārstēšanā, taču jaunākie pētījumi ir norādījuši, ka eksogēnā estrogēna renoprotektīvā iedarbība kļūst acīmredzama tikai tad, ja to ievada devā, kas pārsniedz fizioloģisko līmeni [139]. Ir arī apšaubīts, vai estrogēns varētu apturēt nieru IRI sekas (ti, sekojošu nieru fibrozi). Tāpēc estrogēna un tā analogu, kas iegūti no esošajiem pētījumiem ar dzīvniekiem, terapeitiskā iedarbība ir jāinterpretē piesardzīgi, ja to lieto cilvēkiem.

Septisks AKI.Sepses izraisīta AKI ir galvenais AKI cēlonis intensīvās terapijas nodaļā (ICU) un veido gandrīz pusi no visiem AKI gadījumiem, kas ir saistīts ar palielinātu mirstību un saslimstību [106,140]. Daudzcentru perspektīvā pētījumā, kurā piedalījās 1177 ICU pacienti ar sepsi 24 Eiropas valstīs, tika ziņots par AKI sastopamību 51,2% un mirstības līmeni 41,2% [141]. Daudzcentru retrospektīvs pētījums par [146,148]. Ķīniešu hospitalizētie pieaugušie atklāja AKI 47,1% sepses gadījumu [142].

Pētījumiem par estrogēna lomu septiskā AKI ir pretrunīgi rezultāti. Feng et al. atklāja, ka estrogēna līmenis serumā korelē ar nieru disfunkcijas smagumu un ka paaugstināts estrogēna līmenis paredzēja jauna AKI attīstību mēneša laikā [143]. Nesen veiktā pacientu ar sepsi posthoc analīze no parastas un paaugstināta līmeņa nieru aizstājterapijas (RENAL) nejaušinātas novērtēšanas liecina, ka sieviešu dzimums ir saistīts ar labāku dzīvildzi septiskiem pacientiem ar smagu AKI [82]. Trentzsch et al. konstatēja, ka sievietēm pēc traumatiskas traumas un hemorāģiskā šoka bija mazāks sepses un nieru mazspējas līmenis nekā vīriešiem [144]. Pētījumi ar dzīvniekiem arī parādīja, ka estrogēnam un tā selektīvajam modulatoram raloksifēnam, aktivizējot autofagiju, ir aizsargājoša iedarbība uz nieru darbību žurkām, kurām veikta olnīcu izņemšana ar sepsi [145,146]. Vairāki preklīniskie pētījumi norādīja, ka ER (galvenokārt ERa un ERb) aktivizēšana var regulēt iekaisuma reakcijas un kontrolēt sepses izraisītu vairāku orgānu disfunkciju [147–149].

Precīzi mehānismi, kas ir atbildīgi par estrogēna un ER lomu septiskajā AKI, vēl nav noskaidroti. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai atklātu estrogēna un ER iespējamo lomu dzimumu atšķirību starpniecībā septiskajā AKI. Lai gan lielākā daļa eksperimentālo pētījumu ir pierādījuši estrogēnu un ER agonistu labvēlīgo ietekmi uz sepses izraisītas vairāku orgānu mazspējas, tostarp AKI, iznākumu, klīniskie pētījumi nav panākuši vienprātību šajā ziņā. Atlikusī plaisa starp stendu un gultu liek mums ņemt vērā dažādus klīnisko pētījumu protokolus. Piemēram, pacienta hormonālais stāvoklis vai estrogēna līmenis sepses laikā var ietekmēt klīnisko iznākumu [150,151]. Ieteicami pētījumi, kas sniedz informāciju par hormonālo stāvokli (perorālie kontracepcijas līdzekļi, menstruālais cikls un hormonu aizstājterapija) pacienta uzņemšanas laikā. Ir svarīgi atzīmēt, ka nieres ir tikai viens no daudzajiem sepsē iesaistītajiem orgāniem un ka ir jārisina vispārējā estrogēna ietekme uz citiem orgāniem vai sistēmām. Arī šķidruma atdzīvināšana un antibiotikas joprojām ir galvenās ārstēšanas metodes pacientiem ar sepsi, un tāpēc ar estrogēnu saistītas terapijas var izstrādāt katra pacienta interesēs.

Narkotiku izraisīts AKI.Narkotiku izraisīta AKI veido 0,7% līdz 26% gadījumu ar AKI starp hospitalizētiem pacientiem [152–154]. Dažādas zāles, kas tiek metabolizētas nierēs un izvadītas ar glomerulārās filtrācijas un/vai tubulārās sekrēcijas palīdzību, var izraisīt AKI no dažādiem mehānismiem [155]. Proksimālajās kanāliņos aminoglikozīdu apikālā transportēšana un cisplatīna bazolaterālais transports palielina AKI risku [156]. Akūts intersticiāls nefrīts ir vēl viena zāļu izraisīta AKI forma, kas parasti attīstās no medikamentiem, kas izraisa alerģisku reakciju (piemēram, antibiotikas, protonu sūkņa inhibitori, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi utt.) [157–159].

Pētījumiem par dzimumu atšķirībām jutībā pret narkotiku izraisītu AKI ir pretrunīgi rezultāti. Lai gan daži ierosināja, ka sievietes ir neaizsargātas pret aminoglikozīdu un cisplatīna izraisītu nefrotoksicitāti, citas neatrada šādas dzimumu atšķirības [160–162]. Vismaz zāļu izraisīta akūta intersticiāla nefrīta jomā epidemioloģiskie raksturlielumi liecināja par sieviešu pārsvaru [159,163]. Tas varētu būt saistīts ar dzimumu atšķirībām narkotiku transportētāju ekspresijā proksimālajos nieru kanāliņos [164]. Tomēr jautājums par dzimumu atšķirībām jutībā pret nefrotoksīniem ir daudz niansētāks. Dzimums neietekmē dažu galveno zāļu transportētāju proteīnu līmeni cilvēka nieru paraugos, kā to atklāj šķidruma hromatogrāfijas-tandēma masas spektrometrijas mērķproteomika [165, 166]. No otras puses, dzimumu atšķirības nieru gēnu ekspresijā, kas ir atbildīgi par noteiktu zāļu metabolismu, ir apstiprinātas eksperimentālos pētījumos [164,167]. Piemēram, mātītes varētu labāk tikt galā ar dzīvsudraba hlorīda izraisītiem cauruļveida bojājumiem, jo ​​tām attiecīgi palielinās organisko anjonu transportētāja 1/3 (OAT1/3) un ar vairāku zāļu rezistenci saistītā proteīna 2 ekspresija nierēs, kā rezultātā palielinās dzīvsudraba izdalīšanās un mazāka iespējamība AKI [168]. No dzimumhormoniem atkarīgs OAT2 ekspresijas modelis tika novērots arī peļu un žurku nierēs (ti, OAT2 varēja regulēt ar estrogēniem un progesteronu) [169].

Ir izpētīta estrogēna un ER loma zāļu izraisītā AKI. Preklīniskie pētījumi parādīja, ka jaunām sievietēm bija samazināta jutība pret cisplatīna izraisītu AKI, uzsverot estrogēna iespējamo lomu [154,170,171]. Turklāt estrogēnam un GPER1 agonistam G-1 bija aizsargājoša iedarbība pret cilvēka kanāliņu epitēlija šūnu bojājumiem, ko izraisīja metotreksāts [172]. Smago metālu izraisītas AKI žurku modelī tamoksifēns novērsa dzīvsudraba izraisītu toksicitāti uz mitohondriju enerģijas atkarīgajām funkcijām nierēs [173]. Turpretim fulvestrants, ERa pazemināšanas regulators, saasināja nieru bojājumus žurkām ar gentamicīna izraisītu AKI [174,175]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu estrogēna un ER lomu zāļu izraisītā AKI.

Ir labi pierādīts, ka nieru kanāliņi ir ļoti jutīgi pret dažādiem apvainojumiem, tostarp virkni bieži lietotu zāļu [176]. Tomēr pastāv izteiktas atšķirības attiecībā uz neaizsargātību pret noteiktām zālēm dažādos kanāliņu segmentos vai nieru reģionos. Joprojām nav zināms, vai estrogēns vai ER nodrošina visaptverošu aizsardzību nierēs. Turklāt zāļu izraisītu nefropātiju var pavadīt arī citi orgānu traucējumi, piemēram, hepatotoksicitāte un trombocitopēnija [177, 178]. Tāpēc šo blakusslimību pārvaldība ir vienlīdz svarīga. Ārstam ir jābūt augstam aizdomu indeksam par riska faktoriem, kas saistīti ar zāļu izraisītu AKI, jo pacientu veselības stāvokļi var būtiski ietekmēt klīnisko iznākumu. Jāuzsver riska faktoru koriģēšana un pamatslimību ārstēšana.

Hroniska nieru slimība (CKD)

Dzimumu atšķirības CKD epidemioloģijā

Saskaņā ar 2017. gada KDIGO vadlīnijām HNS ir definēta kā nieru struktūras vai funkcijas anomālijas, kas pastāv ilgāk par 3 mēnešiem un kurām ir ietekme uz veselību [179]. Galvenie HNS cēloņi ir diabētiskā nefropātija, IgA nefropātija, lupus nefrīts un membrānas nefropātija [180,181].

Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka sievietēm nieru darbība pasliktinājās lēnāk nekā vīriešiem, iespējams, estrogēna aizsargājošās iedarbības vai testosterona kaitīgās iedarbības dēļ [182,183]. Pētījumi arī atklāja, ka sievietēm pirmsmenopauzes periodā (īpaši jaunākām par 45 gadiem), kurām tika veikta divpusēja olšūnas izņemšana, bija lielāks HNS attīstības risks [184], uzsverot estrogēna renoprotektīvo efektu [185,186]. No otras puses, pati HNS ir saistīta ar hipotalāma-hipofīzes-olnīcu disfunkciju, kas izraisa agrāku menopauzes sākšanos urēmiskām sievietēm [187]. Šķiet, ka uz estrogēnu balstīta hormonu aizstājterapija uzlabo nieru darbības traucējumus un aizkavē HNS progresēšanu pacientiem pēcmenopauzes periodā, kas daļēji varētu būt saistīts ar paaugstinātu nieru NO veidošanos un samazinātu oksidatīvo stresu [188–190]. Līdzīgi pētījumi ar dzīvniekiem arī norādīja, ka nieru slimības progresēšana sievietēm bija lēnāka.

Estrogēns un ER CKD iestatījumos

Diabētiskā nieru slimība (DKD). Kā galvenā cukura diabēta mikrovaskulāra komplikācija, DKD ir visizplatītākais nieru slimības beigu stadijas (ESRD) cēlonis attīstītajās valstīs. DKD ir smagas individuālās un sabiedrības sekas, jo ir augsta saslimstība, mirstība un veselības aprūpes izmaksas [191]. Klīniskie pētījumi par dzimuma specifiskajām atšķirībām DKD izplatībā un progresēšanā ir pretrunīgi. Lai gan daži pētījumi ziņoja par lielāku DKD un sekojošu ESRD sastopamību vīriešu populācijā, citi liecina par sieviešu pārsvaru vai tādu atšķirību neesamību [192–194]. Šo nepārliecinošo saikni starp dzimumu un DKD var izskaidrot dažādi pētījumu protokoli (piemēram, vecums, rase, diabēta veidi utt.) un neskaidri faktori. Dzimumhormonu, tostarp estrogēna, loma DKD izveidē vēl nav noteikta. Tomēr lielākā daļa pētījumu ir parādījuši, ka dzimumhormonu nelīdzsvarotība pastāv gan vīriešiem, gan sievietēm ar cukura diabētu [196,197]. No otras puses, pētījumi ar dzīvniekiem atbalstīja koncepciju par nieru aizsardzību DKD ar estrogēnu [198–200].

Ir izpētīta estrogēna un ER loma DKD. Tika ziņots, ka estrogēna deficīts (ovariektomija) var saasināt nieru patoloģiskās izpausmes (piemēram, glomerulosklerozi un tubulointersticiālu fibrozi) žurkām ar streptozotocīna (STZ) izraisītu diabētu. Estrogēna vai raloksifēna papildināšana šīs izmaiņas mazināja, samazinot lipīdu peroksidāciju un oksidatīvo stresu [199, 201, 202]. Līdzīgi diabēta peļu tēviņiem ar orhiektomiju vai bez tās estrogēns efektīvi kavēja DKD progresēšanu (piemēram, samazināja glomerulosklerozi, albumīnūriju un glomerulāro hiperfiltrāciju) [198]. Spontānas DKD modelī estrogēnu terapija mazināja mezangiālo paplašināšanos un glomerulārās bazālās membrānas (GBM) sabiezēšanu, bet nespēja uzlabot proteīnūriju un glomerulosklerozi Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty žurku tēviņiem [203]. Mehāniskie pētījumi parādīja, ka estrogēnam ir renoprotektīva iedarbība uz DKD, paaugstinot matricas metaloproteināzes (MMP)-2 un MMP-9 regulēšanu, lai paātrinātu ekstracelulārās matricas (ECM) noārdīšanos [204]. Turklāt estrogēns vājināja albuminūriju un ECM nogulsnēšanos, regulējot transformējošā augšanas faktora-b1 (TGF-b1) ekspresiju un tā pakārtoto signālu ceļu [205]. Turklāt gan estrogēns, gan raloksifēns uzlaboja albumīnūriju un mezangiālo ekspansiju pelēm ar olnīcu izņemšanu db/db, iespējams, inhibējot TGF-b1-inducēto fibronektīna transkripciju un aktivatorproteīna-1 (AP-1) aktivitāti [ 206].

ERa gēnu polimorfismi ir saistīti ar HNS attīstības risku ar 2. tipa cukura diabētu afroamerikāņu populācijā un DKD attīstības risku meitenēm ar 1. tipa cukura diabētu [207, 208]. ERa un tā savienojuma variantiem bija aizsargājoša iedarbība pret STZ izraisītu DKD peļu mātītēm, par ko liecina samazināts glomerulārais izmērs, hiperfiltrācija, makrofāgu infiltrācija un proteīnūrija [209]. ERa signalizācija tika ierosināta kā viens no nieru signalizācijas ceļiem, kas iesaistīts DKD patoģenēzē, un tas varētu būt daudzsološs mērķis nefropātijas ārstēšanā diabēta pacientiem [210].

Tā kā proteīnūrijas un DKD progresēšanā ir iesaistīti glomerulāro mezangiālo šūnu (MC) un podocītu bojājumi, daudzi pētījumi ir vērsti uz estrogēna un ER ietekmi uz šo šūnu procesu modulēšanu [211]. Gan ERa, gan ERb tiek ekspresēti cilvēka/peles MC un podocītos [212,213]. Tika pierādīts, ka estrogēnam bija aizsargājoša loma šo šūnu proliferācijas un apoptozes regulēšanā caur saviem receptoriem. Piemēram, estrogēns var palielināt ECM degradāciju, lai palēninātu DKD progresēšanu, palielinot MMP-9 MC [213]. Tas arī inhibēja podocītu apoptozi, saistoties ar ERb, kas bija saistīts ar JAK2 / STAT3 signalizācijas ceļa aktivizēšanu [214]. Turklāt estrogēns vai tamoksifēns varētu uzlabot albumīna izdalīšanos, samazināt glomerulāro izmēru un samazināt matricas uzkrāšanos, paaugstinot ERb ekspresiju un pazeminot TGF-b podocītos no db/db pelēm [215]. No šīm pelēm izolētajiem podocītiem bija augstāks F-aktīna līmenis un zemāks kaspāzes līmenis-9, kas norāda, ka estrogēns var aizsargāt pret podocītu bojājumiem DKD gadījumā, regulējot gan aktīna citoskeletu, gan apoptozi [216]. ERa nokautām pelēm attīstījās podocītu bojājumi (palielināts desmīns un samazināts nefrīna un Vilmsa audzējs-1) un apoptoze, un estrogēnu terapija varētu novērst šīs izmaiņas, aktivizējot ārpusšūnu signālu regulētās proteīnkināzes (ERK) signālu ceļu. [217,218].

Pētījumi par GPER1 lomu DKD ir ierobežoti. Tika ziņots, ka GPER1 agonists icariin iedarbojas uz aizsargājošu iedarbību pret oksidatīvo stresu un fibrozi žurku tēviņiem ar STZ izraisītu DKD [219]. GPER1 bija izšķiroša nozīme MC migrācijas un ECM ražošanas regulēšanā, reaģējot uz TGF-b1 [220]. Pateicoties GPER1, icariin samazināja IV tipa kolagēna un fibronektīna nogulsnēšanos, ko izraisīja augsts glikozes līmenis cilvēka/žurkas MC, inhibējot TGF-b/Smad un ERK1/2 signalizācijas ceļus [221]. GPER1 aktivācija arī kavēja augstu glikozes izraisītu podocītu apoptozi, modulējot Bcl-2 ekspresiju un mitohondriju translokāciju [222].

Izmainītajai renīna-angiotenzīna sistēmai (RAS) ir izšķiroša nozīme DKD kontekstā. STZ izraisītu diabēta peļu tēviņiem, kam tika ievadīts angiotenzīns II, bija izteiktāka albumīnūrija, glomerulārā hipertrofija un mezangiālā paplašināšanās nekā mātītēm [223]. Žurku mātītēm bija zemāks albuminūrijas un nieru angiotenzinogēna (AOGEN) mRNS līmenis, salīdzinot ar žurku tēviņiem STZ izraisītas DKD attīstībā [224]. Tas norāda uz dzimuma dimorfismu attiecībā uz RAS DKD, uzsverot estrogēna iespējamo lomu šajā slimībā.

Peļu vilkēdes modeļos peļu mātītes bija jutīgākas pret glomerulonefrīta attīstību [248], un estrogēnu terapija paātrināja LN progresēšanu [249]. Šī dzimuma neatbilstība liecina par iespējamu estrogēna lomu šajā autoimūnajā slimībā. Lielākajā daļā pētījumu ar dzīvniekiem tika secināts, ka estrogēnam var būt kaitīga loma LN patoģenēzē. Ārstēšana ar estrogēnu var izraisīt lupus fenotipu ar nieru bojājumiem savvaļas tipa pelēm un izraisīt vairāk imūno šūnu, kas ekspresē ERa (piemēram, CD4þ un CD8þ T šūnas, dendrītiskās šūnas un makrofāgi) pelēm, kurām ir nosliece uz autoimūnām slimībām [250]. Estrogēna ievadīšana pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, paaugstināja BAFF, kā arī anti-C1q un anti-dsDNS antivielu līmeni un paplašināja pašreaģējošo idiotipisko B un T šūnu populāciju, tādējādi paātrinot glomerulonefrīta progresēšanu vilkēdes gadījumā [249,251 ]. Saistoties ar ER, vides estrogēni (piemēram, dietilstilbestrols un bisfenols-A), kas atdarina estrogēnu aktivitāti, arī uzlaboja autoantivielu veidošanos un IgG imūnkompleksu nogulsnēšanos nierēs pelēm ar noslieci uz vilkēdi pēc orhiektomijas [252].

ER pētījumiem LN un citu imūnsistēmas izraisītu glomerulāru slimību patoģenēzē ir dažādi rezultāti. Tie, kas atbalstīja ER kaitīgo lomu, apgalvoja, ka ERa darbojās B šūnām raksturīgā veidā, lai veicinātu B šūnu aktivāciju īpaši mātītēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi, un ka tās izdzēšana B šūnās mazināja autoantivielu veidošanos un glomerulāros imūnkompleksus [253]. Turklāt ERa nokautajām peļu mātītēm attīstījās mazāk smags nefrīts, ko izraisīja nefrotoksiskais serums, vienlaikus izpaužot normālu autoimūnu humorālu reakciju [12]. Līdzīgi citi pētījumi norādīja, ka ERa deficīts nodrošināja aizsardzību pret proteīnūriju un kanāliņu ievainojumiem peļu mātītēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi [254, 255]. Tomēr Scott et al. norādīja, ka iepriekš ziņotās “ERa nokautās peles” patiesībā nebija ERa nulles, bet tās izteica N-galā saīsinātu ERa (ERa īss, līdzīgs endogēni izteiktam ERa46 variantam), un ka šīs peles tika aizsargātas no LN pēc olnīcu izņemšanas tikai tad, ja tās tika papildinātas. ar estrogēnu [256 257]. Tas liecināja, ka ERa īsajam proteīnam bija aizsargājoša loma LN un ka endogēnie ERa varianti varētu būt potenciāls terapeitiskais mērķis. Tāpat Šim et al. ierosināja, ka pelēm, kurām trūka ERa, nevis ERb, attīstījās autoimūns glomerulonefrīts, proteīnūrija un plazmas šūnu infiltrācija nierēs bez antigēna iedarbības [258]. Klīniskie dati liecina, ka ERa polimorfisms ir saistīts ar SLE jutību kopējā un Āzijas populācijā, kā arī ar nieru un ādas bojājumiem [259–261].

Mehāniskie pētījumi par estrogēna un ER lomu LN un imūnsistēmas izraisītos glomerulāros ievainojumos ir ierobežoti. Tika ziņots, ka estrogēns uzlabo parasto DC aktivāciju, modulējot no IFN atkarīgos un neatkarīgos ceļus gan savvaļas tipa pelēm, gan pelēm, kurām ir tendence uz vilkēdi [262]. ERa bija nepieciešama Toll līdzīgu receptoru (TLR) izraisītam iekaisumam un gan plazmacitoīdu DC, gan interleikīnu - 17 (IL-17) ​​producējošu šūnu ģenerēšanai, kas visas bija saistītas ar SLE [263,264] . Vēl viens iespējamais mehānisms bija tāds, ka estrogēnu izraisītā audzēja nekrozes faktoram līdzīga vājā apoptozes induktora (TWEAK) ekspresija un LN saasināja tieši ar ERa palīdzību [265].

Noslēgumā jāsaka, ka epidemioloģiskie pētījumi un lielākā daļa pētījumu ar dzīvniekiem izceļ estrogēnu/ER iesaistīšanās iespēju LN patofizioloģijā. Īpašie mehānismi, kas ir tās lomas pamatā, prasa turpmāku izpēti. Nesenais pētījums atklāja, ka steroīdu receptoru, tostarp ERa, novirzes pēctranslācijas modifikācijas T šūnās veicināja SLE novirzes pēc dzimuma un ka mērķēšana uz ERa var uzlabot vilkēdes pacientu simptomus [266]. Tā kā ierobežotos klīniskajos pētījumos tiek pētīta ERa antagonisma efektivitāte šiem pacientiem, šis novatoriskais atklājums var nodrošināt jaunu molekulāro pamatu turpmākai precīzai ārstēšanai.

IgA nefropātija (IgAN).IgAN ir pasaulē visizplatītākais glomerulonefrīts, kas izraisa ESRD [267]. Viena no galvenajām patoloģiskajām pazīmēm ir mezangiālā hipercelularitāte ar IgA saturošu imūnkompleksu nogulsnēšanos.

Vīriešu dzimums bija neatkarīgs riska faktors ESRD attīstībai IgAN gadījumā, un vīriešiem vīriešiem bija sliktākas klīniskās patoloģiskās izpausmes nekā sievietēm [268, 269]. Konsekventi pētījums ar dzīvniekiem liecināja, ka trihotecēna vomitoksīna (VT) inducētais IgAN bija vīrišķīgs pret B6C3F1 pelēm un ka šiem tēviņiem bija smagākas slimības formas [270]. Lai turpinātu pētīt estrogēna lomu IgAN, pētījums atklāja, ka B6C3F1 peļu mātīšu kastrācija palielināja VT izraisītā IgAN smagumu, bet papildināšana ar estrogēnu šo efektu nemazināja, bet gan palielināja slimības smagumu [271].

ERa gēna polimorfisms var būt saistīts ar IgAN patoģenēzi [272]. Starp vairākiem ceļiem, kas regulē MC proliferāciju IgAN, ERa darbojās kā centrmezgla proteīns, kas varēja ietekmēt slimības procesā iesaistīto olbaltumvielu un transkripcijas faktoru kopumu [273]. Nesen veikts pētījums, kurā izmantota bioinformātikas analīze, kuras pamatā ir Gene Expression Omnibus datubāze, atklāja, ka daži no galvenajiem IgAN regulētajiem gēniem bija saistīti ar estrogēnu signālu ceļu [274]. Citā pētījumā tika ziņots, ka glomerulārās ERa ekspresija IgAN nieru audos samazinājās, palielinoties slimības smagumam, ierosinot ERa kā neatkarīgu faktoru, kas ietekmē IgAN pacientu prognozi [275]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu estrogēna un tā receptoru lomu IgAN patoģenēzē.

Citi CKD modeļi.Tika ziņots, ka HNS dzīvnieku modeļos estrogēnam ir aizsargājoša iedarbība pret nieru patoloģijām (piemēram, glomerulāru hipertrofiju, atrofiskiem kanāliņiem, podocītu zudumu utt.), mazinot oksidatīvo stresu un iekaisumu [276–278]. Novecojošām Dāla sāli jutīgām (DSS) žurkām ar ovariektomiju estrogēns var mazināt glomerulosklerozi un tubulointersticiālu fibrozi [279]. Spontāni hipertensīvām insultam tendētām (SHRSP) žurkām ar uninefrektomiju, kas tika ārstētas ar estrogēnu, samazinājās albumīnūrija, glomeruloskleroze un tubulointersticiāla fibroze [276]. Estrogēns saglabāja arī kontralaterālo nieru darbību žurkām ar vienpusēju urētera obstrukciju (UUO), kā to atklāja samazināta TGF-b un a-gludo muskuļu aktīna (a-SMA) ekspresija [280]. Kā SERM tamoksifēns nodrošināja aizsardzību pret nieru fibrozi, ko izraisa UUO, modulējot ERa mediēto TGF-b1/Smad ceļu [281]. Tās antifibrotiskā iedarbība tika apstiprināta arī hroniskas nefropātijas modelī (hipertensīva nefroskleroze, hroniski kavējot NO sintēzi), kur ārstētām žurkām bija mazāk albumīnūrijas, glomerulosklerozes un intersticiālas fibrozes nekā neārstētām [282].

Ir izpētīta arī ER loma. Adenīna izraisītā CKD modelī žurku tēviņiem attīstījās smagāki nieru bojājumi nekā mātītēm, kas varētu būt saistīts ar samazinātu ERa ekspresiju nierēs [283]. Tomēr pētījums, kurā tika izmantotas kokvilnas žurkas, lai modelētu spontānu CKD gados vecākiem cilvēkiem, parādīja, ka gan ERa, gan ERb bija spēcīgi nieru kanāliņos, kas korelēja ar nieru cistiskiem bojājumiem, iekaisumu un fibrozi [284]. Nieru kanāliņu epitēlija šūnu reģenerācija un proliferācija veicina hronisku nieru fibrozi, kas galu galā izraisa CKD [285, 286]. Estrogēns piedalījās nieru kanāliņu reģenerācijas procesā, modulējot šūnu proliferāciju, aktivizējot gan ERa, gan GPER1 receptorus [287]. ERa loma nieru reģenerācijā un augšanā tika vēl vairāk apstiprināta dzīvnieku modelī, kur ERa nokautas mātītes uzrādīja samazinātu nieru kompensācijas augšanu [288].

Kopumā lielākā daļa pētījumu liecina, ka estrogēns var radīt aizsargājošu iedarbību pret CKD, uzlabojot nieru fibrozi, un ka SERM varētu būt HNS interesējošo zāļu grupa. Tomēr ir jāņem vērā HNS farmakokinētika, jo šajā populācijā ir mainīts nieru un nerenālais zāļu klīrenss [289]. Ir apstiprināts, ka SERM, piemēram, tamoksifēns un raloksifēns, ir saistīti ar dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas risku [290, 291]. Ir jāizpēta šo līdzekļu ilgtermiņa drošība un efektivitāte. Turklāt līdz šim ir panākts neliels progress attiecībā uz nieru fibrozes profilaksi un novēršanu. Joprojām nav skaidrs, vai šīs zāles nodrošina aizsardzību HNS pacientiem.

CKD komplikācijas

Hroniska nieru slimība – minerālvielu un kaulu traucējumi (CKD-MBD)

CKD-MBD ir galvenā HNS komplikācija, ko raksturo bioķīmiskas anomālijas, kaulu traucējumi un asinsvadu/mīksto audu pārkaļķošanās, kas veicina sirds un asinsvadu slimības un mirstību [292]. Kalcija, fosfora, parathormona (PTH) un D vitamīna patoloģiskie metabolismi ir galvenie CKD-MBD traucējumi [293].

Fizioloģiski estrogēns piedalās fosfora homeostāzes regulēšanā, aktivizējot ERa/ERb mediēto fosfātu transportētāju NaPi-IIa nieru proksimālajās kanāliņos [294]. Pētījumi par estrogēna ietekmi uz fosfātu metabolismu galvenokārt attiecas tikai uz vispārējo populāciju. Endogēnā estrogēna līmenis gados vecākiem vīriešiem bija apgriezti saistīts ar fosfora līmeni serumā [295]. Konsekventi sievietēm pēcmenopauzes periodā, kas saņēma estrogēnu terapiju, bija zemāks fosfora līmenis serumā, palielinot fosfora izdalīšanos ar urīnu [296]. Vēl viens SERM, bazedoksifēns, varētu samazināt fosfora līmeni serumā, tādējādi uzlabojot nieru funkcijas sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi bez smagas nieru mazspējas [297].

Ar CKD saistītā osteoporoze ir izteiktāka urēmiskiem pacientiem pēcmenopauzes periodā, uzsverot estrogēna iespējamo lomu slimības procesā [298, 299]. Piemēram, raloksifēns bija efektīvs kaulu minerālā blīvuma (KMB) uzlabošanā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi un HNS [300–303]. Turpmākie pētījumi atklāja, ka ERa gēna polimorfisms var diktēt atšķirīgus KMB rezultātus pēcmenopauzes hemodialīzes pacientiem, kuri saņēma raloksifēnu [304]. Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka estrogēna deficīts (ovariektomija) veicināja titāna implantu fiksācijas traucējumus augšstilba kaulos un turpmāku kaulu zudumu urēmisko peļu apakšžokļos (5/6 nefrektomija) [305,306]. Progresējošas HNS dzīvnieku modelī (Cy/þ žurku tēviņi ar autosomāli dominējošu cistisku nieru slimību) raloksifēns uzlaboja skeleta materiāla īpašības (tās, kas nav atkarīgas no kaulu masas) un strukturālās īpašības [307]. Mehāniskie pētījumi atklāja, ka estrogēns var kavēt PTH stimulētu osteoklastu līdzīgu šūnu veidošanos, bloķējot gan no cAMP atkarīgo proteīnkināzi (PKA), gan kalcija/PKC ceļu [308,309].

Asinsvadu pārkaļķošanās ir ļoti izplatīta HNS populācijā un ir saistīta ar nopietniem nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem. Hiperfosfatēmija un renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas anomālijas ir faktori, kas veicina šo parādību [310,311]. Pētījumos par estrogēna ietekmi uz fosfātu/angiotenzīna II izraisītu asinsvadu gludo muskuļu šūnu (VSMC) proliferāciju atklājās, ka estrogēns un raloksifēns kavē VSMC mineralizāciju [312]. Turpmākā analīze atklāja, ka šo aizsargājošo efektu izraisīja augšanas apstāšanās specifiskā gēna 6 (Gas6) transaktivācija un aknu kināzes B1 (LKB1) regulēšana ERa klātbūtnē [313, 314]. Randomizēts kontrolēts pētījums liecināja, ka estrogēns, kam bija labvēlīga ietekme uz oksidatīvo stresu, var aizsargāt pret aterosklerotiskām sirds un asinsvadu slimībām sievietēm pēcmenopauzes periodā ar ESRD hemodialīzes laikā [315].

Visbeidzot, šie rezultāti liecina, ka estrogēniem un SERM ir klīniska nozīme CKD-MBD ārstēšanā, mazinot bioķīmiskās novirzes, kaulu traucējumus un asinsvadu kalcifikāciju. Joprojām ir jābrīdina par šo līdzekļu iespējamo nelabvēlīgo ietekmi, īpaši hemodialīzes pacientiem. Lai gan iepriekšminētajos pētījumos netika ziņots par krūts vēzi vai trombemboliju, kas būtu saistīta ar raloksifēna lietošanu, SERM ilgtermiņa drošība un efektivitāte ir jāapstiprina ar lielākiem perspektīviem pētījumiem ar ilgāku novērošanu. Turklāt CKD-MBD terapijas pamatprincipi ir fosfora ierobežošana uzturā, dialīzes recepšu modificēšana, fosfātu saistvielas, kalcitriols vai D vitamīna analogi un kalcimimētiskie līdzekļi [316]. Paratireoidektomija (PTX) tiek apsvērta, ja pacientiem attīstās zāļu rezistence vai blakusparādības [317]. Nesenie pētījumi arī apstiprināja mikroviļņu ablācijas ārstēšanas iespējamību un efektivitāti pacientiem, kuriem nav piemērota PTX [318 319]. Tāpēc ir nepieciešami vairāk pētījumu, lai novērtētu, vai pastāv papildu ieguvums no estrogēna vai SERM pievienošanas noteiktajai ārstēšanas shēmai.

Urēmiskā koagulopātija

Epidemioloģiskie pētījumi atklāja paaugstinātu jutību pret lielām asiņošanas gadījumiem dialīzes pacientiem [320 321]. Iespējamās etioloģijas ir trombocītu disfunkcija, disfunkcionāls fon Vilebranda faktors, samazināta tromboksāna, urēmisko toksīnu ražošana un anēmija [322,323]. Asiņošanas tendenci urēmiskiem pacientiem vēl vairāk sarežģīja vai saasināja viņu blakusslimības un medikamenti (piemēram, hipertensija, priekškambaru mirdzēšana ar varfarīna terapiju, cerebrovaskulāra slimība ar antikoagulantiem) [318,324–326]. Pacientiem, kuri nebija izturīgi pret regulārām urēmiskās asiņošanas iejaukšanās darbībām, vēl viena iespēja varētu būt konjugētie estrogēni [327–329]. Kopumā viņiem trūkst konkrētu datu par estrogēna efektivitāti asiņošanas profilaksē un ārstēšanā HNS pacientiem. Lielākā daļa pētījumu, kas pētīja estrogēna hemostatisko efektu, attiecās tikai uz vispārējo populāciju, jo īpaši saistībā ar atkārtotu asiņošanu no arteriovenozām malformācijām, un tomēr rezultāti bija pretrunīgi [330 331]. Vairāki gadījumu ziņojumi liecina, ka estrogēns kā daļa no hormonālās terapijas varētu būt efektīvs atkārtotas asiņošanas vai hematomas ārstēšanā urēmiskiem pacientiem [332–334]. Pētījums ar dzīvniekiem liecina, ka estrogēns var saīsināt ilgstošo asiņošanas laiku urēmiskām žurkām un ka šo hemostatisko efektu neitralizē ER antagonisti [335]. Iespējamā hipotēze bija tāda, ka traucēta Larginīna-NO signalizācija urēmiskos apstākļos izraisīja akūtu endogēnu estrogēna atņemšanu un izraisīja trombocītu agregācijas un adhēzijas kavēšanu [336–338].

Estrogēna kā hormonu terapijas komponenta ilgtermiņa ietekme sievietēm pēcmenopauzes periodā ir labi aprakstīta Women's Health Initiative pētījumā un saistītajos pētījumos, un ir panākta vienprātība, ka sievietēm, kuras sāk hormonu terapiju 10 gadu laikā pēc menopauzes sākuma, var būt mazāks trombembolisku komplikāciju risks [339,340]. Tomēr šis jēdziens HNS populācijā ir jāizmanto piesardzīgi, kā to iesaka KDOQI vadlīnijas un vairāki pētījumi [341–343]. HNS ir atzīts venozās trombembolijas riska faktors [344,345]. Pacientiem ar HNS ir augsts trombembolisku notikumu risks endotēlija disfunkcijas un indolisko izšķīdušo vielu aiztures dēļ [346,347]. Estrogēns var izraisīt trombozi, paaugstinot protrombotisko faktoru līmeni un pazeminot proteīna S un antitrombīna līmeni [348]. Tā kā pacientiem ar HNS ir mainīta zāļu farmakokinētika, ārstēšana ar eksogēnu estrogēnu var būt saistīta ar paaugstinātu arteriovenozās piekļuves trombozes risku [348–350]. Tāpat pētījums ar dzīvniekiem liecināja, ka estrogēnu papildināšana žurkām ar nieru darbības traucējumiem izraisīja trombotiskus mikroangiopātiskus bojājumus nierēs [351].

Estrogēna dubultā iedarbība urēmiskās koagulopātijas gadījumā ir jāturpina pētīt. Estrogēno līdzekļu klīniskā pielietošana urēmiskās asiņošanas ārstēšanā prasa plašāku izpēti. Estrogēna riska un ieguvuma attiecība sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu HNS joprojām nav zināma, un ir nepieciešami klīniskie pētījumi, lai risinātu šo problēmu.

Jautājiet vairāk: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501