Ar dzimumu saistītu atšķirību izpēte Mikroglijā var būt izšķiroša nozīme precīzās medicīnas jomā, 4. daļa

Stress ietekmē mikrogliju, bet ar seksu saistītās izmaiņas ietekmē vairāki faktori

Vairāki pētījumi ir paredzēti, lai noteiktu dažādu stresa faktoru ietekmi uz mikrogliju vīriešu un sieviešu dzīvnieku modeļos, daļēji tāpēc, ka ir jāsaprot mātīšu lielāka jutība pret ar stresu saistītiem psiholoģiskiem traucējumiem.

Saikne starp stresu un atmiņu ir ļoti cieša. Jāatzīmē, ka mērens stress var stimulēt mūsu atmiņas spējas, bet pārmērīgs stress var ļoti ietekmēt mūsu atmiņu.

Pirmkārt, mērens stress var saglabāt cilvēku modrību un koncentrēšanos. Kad esam pakļauti noteiktam stresa līmenim, mūsu smadzenes automātiski izdala dažas ķīmiskas vielas, piemēram, adrenalīnu un norepinefrīnu, kas var veicināt smadzeņu neirotransmisiju un regulēt uzmanību, tādējādi uzlabojot mūsu atmiņas spējas. Piemēram, kad mēs gatavojamies svarīgam eksāmenam vai intervijai, mērena spriedze un spiediens mudinās mūs sagatavoties mērķtiecīgāk un apzinīgāk, tādējādi sasniedzot labākus rezultātus.

Tomēr pārmērīgs stress var izraisīt cilvēka smadzeņu slikto stāvokli un radīt negatīvas sekas. Kad stress būs pārāk liels, cilvēka organismā būs ārkārtas reakcija, kas neļaus mūsu smadzenēm koncentrēties un atbrīvot dažas kaitīgas ķīmiskas vielas, kas ietekmēs mūsu nervu sistēmu un atmiņu. Piemēram, ilgstoši atrodoties stresā, mūsu smadzenes strādās skābekļa trūkuma stāvoklī, kas radīs bojājumus mūsu smadzeņu šūnām, tādējādi ietekmējot mūsu atmiņu un domāšanas spējas.

Tāpēc mums vajadzētu iemācīties pienācīgi stāties pretī spiedienam un neļaut tam mūs pārņemt. Saskaroties ar stresu, ir daži veidi, kā mazināt stresu, piemēram, izmantojot fiziskos vingrinājumus, elpošanas metodes, meditāciju un citas relaksācijas metodes. Izmantojot šos pielāgojumus, mēs varam līdzsvarot savas emocijas un stresu, tādējādi uzlabojot atmiņu. Mums ir jābūt pārliecībai par sevi, savām spējām un spēju izturēt noteiktu spiedienu un izaicinājumus, un pēc tam radīt labākus rezultātus un vērtību mērenā spiedienā.

Īsāk sakot, starp stresu un atmiņu mērens stress var stimulēt mūsu atmiņas spējas, savukārt pārmērīgs stress var ietekmēt mūsu atmiņu. Mums ir jāapgūst dažas metodes, kā tikt galā ar stresu, lai mēs varētu labāk darboties, saskaroties ar spiedienu. Aktīvi stāties pretī dzīves izaicinājumiem un grūtībām, ticēt sev un pārspēt sevi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola efektivitāti nodrošina daudzās tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību dažādos veidos.

Noklikšķiniet uz Zināt īstermiņa atmiņu, kā uzlabot

Vienā pētījumā tika salīdzināta savaldīšanas stresa ietekme uz 10–11-11-nedēļas veciem žurku tēviņiem un mātītēm, un akūts stress palielināja sagatavoto mikrogliju īpatsvaru žurku tēviņiem un radīja pretēju efektu mātītēm, turpretim hronisks stress samazināja sagatavoto mikrogliju īpatsvaru žurku tēviņiem. mātītēm un neietekmēja vīriešus (Bollinger et al., 2016).

Šķiet, ka šī ietekme ir atkarīga no mainīgajiem lielumiem, tostarp vecuma, smadzeņu apgabala un stresa veida, jo citi ziņoja, ka mātes atdalīšanās samazināja glialu skaitu ventrālajā tegmentālajā zonā P0–P14 tēviņiem, salīdzinot ar mātītēm, žurkām, taču izmaiņas netika novērotas. in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Pirmsdzemdību stress ietekmēja arī mikrogliju pēcnācējus un īpaši sensibilizēja šūnas pret iekaisuma stimuliem tā, ka LPS palielināja Iba1 imūnreaktivitāti 2- līdz 2-mēnesi vecām peļu tēviņiem (Diz-Chaves et al., 2013).

Atsevišķā pētījumā hronisks, neprognozējams viegls stress neietekmēja mikroglia morfoloģiju 3-mēnešu vecu žurku tēviņu vai mātīšu tēviņiem, lai gan deksametazona ievadīšana grūsnām mātītēm palielināja mikroglia procesu skaitu un garumu mātīšu hipokampā un tēviņu kodola galvās. (Gaspar et al., 2021).

Insultā ir svarīgi mērķēt uz iekaisumu dzimuma specifiskā veidā

Išēmisks vai mehānisks smadzeņu ievainojums izraisa daudzas izmaiņas, tostarp akūtu iekaisuma reakciju, ko raksturo mikroglia aktivācija. Nesen veikts uz populāciju balstīts pētījums, kurā piedalījās vairāk nekā 9 miljoni pieaugušo vairāk nekā 15 gadus, ziņoja, ka sievietēm ir mazāks insulta risks dzīves laikā nekā vīriešiem, taču šī attiecība svārstījās līdz ar vecumu, un sievietes pirmsmenopauzes periodā bija mazāk neaizsargātas un sievietes vecāka gadagājuma vecumā; kopumā sieviešu iznākums ir sliktāks (Roy-O'REILLY un Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Galvenais vecāka gadagājuma sieviešu paaugstinātās neaizsargātības veicinātājs ir estrogēnu antioksidanta, pretiekaisuma un neiroprotektīvās iedarbības zudums, kas papildus modulē mitohondriju funkciju (Torrens-Mas et al., 2020) un pastiprina signalizācijas ceļus, tostarp aktivizējot fosfatidilinozītu-3- kināze (PI3K) un ar kodolfaktoru eritroīdā 2 saistītais 2. faktors (Nrf2) (Ishii un Warabi, 2019).

Tāpat kā estrogēni, progesteroni nomāc mikroglia aktivāciju (Yilmaz et al., 2019) un vidējo smadzeņu artēriju oklūziju (MCAO), mazina mikroglialaktivāciju un neironu bojājumus, kā arī uzlabo funkcionālos rezultātus (Zhu et al., 2019). Tomēr, neskatoties uz estrogēna un progesterona acīmredzamo labvēlīgo ietekmi eksperimentālajos modeļos, pāreja klīniskajā lietošanā nav pārliecinoši pierādījusi ne vienu, ne otru, jo trūkst efektivitātes un/vai ir nozīmīgas blakusparādības (Liu un Yang, 2013; Gibson un Bath, 2016).

Pētījumi par insulta modeļiem ir atklājuši dzimumu atšķirības neiroiekaisuma izmaiņu kontekstā. Piemēram, MCAO izraisīja lielāku mikroglia aktivāciju, ko novērtēja pēc Iba1 imūnreaktivitātes, un infarkta laukumu, ko atklāja difūzijas svērtā attēlveidošana, vīriešu dzimuma pelēm, salīdzinot ar mātītēm.

Tas bija saistīts ar faktu, ka mikroglia gēna ekspresija sievietēm atspoguļo neiroprotektīvu/neiroreparatīvu fenotipu, salīdzinot ar iekaisīgāku fenotipu vīriešiem (Villaet al., 2018). Interesanti, ka infarkta apjoms samazinājās tēviņiem, kuriem tika veikta MCAO pēc mikrogliju transplantācijas no peļu mātītēm, salīdzinot ar mikrogliju transplantāciju no peļu tēviņiem (Villa et al., 2018). Citi faktori var daļēji izskaidrot ar dzimumu saistītās atšķirības reakcijā uz išēmisku traumu, tostarp to ceļu aktivācijas atšķirības, kas izraisa poli ADP ribozes polimerāzes (PARP)–/kaspāzes 3- atkarīgo neironu šūnu nāvi, kā nesen tika pārskatīts (Spychala et al. , 2017).

Būtiski, ka neironu šūnu nāve, šķiet, ir saistīta ar mikroglia aktivāciju pēc datuma, kas atklāts ar laiku saistītām izmaiņām pēc pārejošas priekšējās smadzeņu išēmijas žurkām (Hamby et al., 2007).

Šajā pētījumā PARP inhibitors PJ34 pilnībā bloķēja išēmijas izraisītu mikrogliju aktivāciju un ievērojami samazināja neironu nāvi. Pavisam nesen tika pierādīts, ka PJ34 pēcišēmiskā ievadīšana mazināja MCAO izraisīto (ipsilaterālo) kortikāli inducējamo slāpekļa oksīda sintāzes (iNOS) pieaugumu. ), matricas metalopeptidāze 9 (MMP9) un TNF mRNS peļu tēviņiem, bet ne mātītēm, lai gan samazināja mikroglia aktivācijas marķierus gan tēviņiem, gan mātītēm (Chen et al., 2020). Konsekventi P9 pelēm PJ34 samazināja infarkta apjomu peļu tēviņiem, bet ne mātītēm, un tas bija saistīts ar Iba1+ COX2+ šūnu samazināšanos peļu tēviņiem, ko autori interpretēja kā iekaisuma mikrogliju (Charriaut). -Marlangue et al., 2018).

Tika konstatēts, ka minociklīns, kas arī inhibē PARP, ir neiroprotektīvs eksperimentālā insulta gadījumā un arī peļu tēviņiem, bet ne peļu mātītēm (Li un Mccullough, 2009). Tas ir nozīmīgi, jo daži daudzsološi klīniskie dati liecina, ka minociklīns var būt noderīgs kā akūta insulta ārstēšana (Malhotra et al., 2018), bet ar dzimumu saistītās atšķirības, ja tādas ir, vēl ir jāizpēta. Proliferator-aktivētu receptoru alfa (PPAR) agonisti. , kas samazina iekaisuma citokīnu veidošanos, jo samazina nukleārā faktora κB (NFκB) aktivāciju, piedāvā arī potenciālus ieguvumus, un ir pierādīts, ka viens šāds agonists, fenofibrāts, samazina MCAO izraisītu infarkta apjomu, lai gan tikai peļu tēviņiem (Dotson et al., 2016). 

Papildu faktori, kas var nodrošināt relatīvu aizsardzību pēc eksperimentāla insulta peļu mātītēm, ir IL-10sekrējošo CD8+ T šūnu skaita palielināšanās (Banerjee et al., 2013) un IL-4 signālu pārregulēšana (Rahimian). et al., 2019), kuras nav redzamas peļu tēviņiem.

Nozīmīgi ir tas, ka gan IL-10, gan IL-4 mazina modulatīvo mikrogliālo aktivāciju (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). IL-4 aizsargājošo efektu nostiprina konstatējums, ka samazināts infarkta apjoms un neiroloģiskie traucējumi, kas tiek novēroti mātītēm estrus cikla fāzēs, kad ir augsts estrogēna līmenis, nepastāv peļu mātītēm ar IL-4- deficītu (Xionget al., 2015).

No otras puses, šķiet, ka PPAR agonisti, kas palielina IL-4 hipokampā (Loane et al., 2009), samazina insulta risku (Liu un Wang, 2019). Īsāk sakot, šie atklājumi parāda, ka, kontrolējot iekaisumu var nodrošināt labvēlīgu terapeitisku iespēju insulta gadījumā, ir jāņem vērā ar dzimumu saistītas ārstēšanas atšķirības (a), lai uzlabotu efektivitāti un (b) lai izvairītos no klīnisko atklājumu nepareizas interpretācijas.

Koncentrēšanās uz seksuālo iekaisumu traumatisku smadzeņu traumu gadījumā

Vīrieši biežāk gūst traumatisku smadzeņu traumu (TBI) nekā sievietes, jo īpaši ar darbu saistītus ievainojumus un ceļu satiksmes negadījumus, taču tas, vai vīriešu un sieviešu atveseļošanās ir līdzīga, nav skaidrs, ņemot vērā dažādus klīniskos pētījumos iegūtos pierādījumus atkarībā no faktoriem, tostarp vecuma. un traumas smagums.

Nesen veiktā 156 pētījumu metaanalīze ziņoja par sliktākiem rezultātiem sievietēm nekā vīriešiem, ja ievainojums tika klasificēts kā viegls un vidēji smags, un labāk, ja ievainojums tika klasificēts kā vidēji smags, lai gan statistiskais spēks ietekmēja šo secinājumu (Gupte et al., 2019).

Dzīvnieku modeļos pierādījumi ir arī dažādi, un šeit mulsinoši jautājumi ietver izmantoto modeli, novērtētos rezultātus, dzīvnieku vecumu un relatīvo koncentrēšanās trūkumu mātīšu izmaiņu novērtēšanai. Neskatoties uz to, šķiet, ka pierādījumi sliecas par labu estrogēnu aizsargājošai lomai TBI, kas uzsvērti jaunākajos pārskatos (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -estradiols mazina TBI izraisītus asinsvadu bojājumus un asins-smadzeņu barjeras funkciju, palielina intracelulārā kalcija līmeni un mitohondriju disfunkciju (Kovesdi et al., 2020).

Nesenais pārskats par dzimuma atšķirībām, reaģējot uz ievainojumiem, liecina par lielāku kaitīgu ietekmi uz peļu tēviņiem (Rahimian et al., 2019). Tas apstiprina datus, kas liecina par palielinātu COX2 ekspresiju kopā ar palielinātu apoptozi (Gunther et al., 2015) un plašāku mikroglia aktivāciju un/vai palielinātu mikrogliju skaitu peļu tēviņiem, salīdzinot ar mātītēm, pēc iekļūstoša garozas traumas (Acaz-Fonseca et al. ,2015) vai kontrolēta kortikālā ietekme (Doran et al., 2019). Pēdējā modelī tika novērots agresīvāks neiro-iekaisuma profils peļu tēviņu garozā, talāmā un dentate gyrus akūtā un subakūtā fāzē pēc traumas (Villapol et al., 2019). al., 2017).

Šie autori ziņoja arī par Iba{0}} šūnu skaita palielināšanos peļu tēviņu smadzenēs 1–7 dienas pēc TBI, savukārt sazaroto mikrogliju skaits palielinājās peļu mātītēm. Tika novērotas arī ar dzimumu saistītas izmaiņas iekaisuma citokīnās ar agrākām un īslaicīgākām IL-1 un TNF mRNS izmaiņām peļu mātīšu garozā, kas kontrastē ar konsekventāku abu ekspresijas palielināšanos tēviņu garozā (Villapol et al. , 2017).

Peļu tēviņiem pēc traumas tika novērota lielāka makrofāgu infiltrācija (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019), kas, iespējams, izraisīja izmaiņas mikroglialaktivācijā, kas aprakstītas vecām žurkām un APP/PS1 pelēm (Barrett et al., 2015a, b).

Faktori, kas var veicināt ar dzimumu saistītas atšķirības Mikroglijā

Dzimumhormoni

Ar dzimumu saistīto mikrogliju atšķirību cēlonis(-i) nebūt nav skaidrs, jo dzimumhormonu loma ir viens acīmredzams faktors, un šī ietekme ir pietiekami pierādīta.

Estrogēniem ir liela ietekme uz visām imūnsistēmas šūnām, ieskaitot mikrogliju; receptoru izraisītas intracelulāras signālu kaskādes, kā arī tieša estrogēnu atbildes elementu aktivizēšana, kas atrodas uz imūnfunkciju gēnu promotoriem, un abi kontrolē imūnmediatoru ražošanu (Acosta-Martinez, 2020). Tādējādi estradiols likvidēja ar dzimumu saistītās atšķirības mikrogliju fagocitiskajā kapacitātē jaundzimušo pelēm (Nelson et al., 2017) un mazināja LPS izraisītās mikrogliju izmaiņas pieaugušiem žurku tēviņiem, bet ne mātītēm (Loram et al., 2012). Ir ziņots par specifiskām no vecuma atkarīgām sekām.

Piemēram, mikroglialtrankriptomu, vismaz attiecībā uz NFκB regulētajiem gēniem, būtiski nemainīja olnīcu izņemšana vai ārstēšana ar 17 -estradiolu jaunām pelēm (Villa et al., 2018), bet vecām pelēm olnīcu izņemšana regulēja iekaisuma molekulas, tostarp TNF un IL1. un palielināta atsaucība uz LPS (Benedusi et al., 2012), kā nesen tika pārskatīts (Villa et al., 2016; Lenz and Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Nesen veikts pētījums ziņoja par 17 -estradiola seksuālo dimorfo iedarbību un īpaši parādīja, ka ar vecumu saistītā Iba1 imūnreaktivitāte hipokampā un hipotalāmā tika samazināta, ārstējot 25-mēnešus vecus peļu tēviņus, bet ne mātītes, un ka ietekme uz Hipokampu inhibēja kastrācija, turpretim ovariektomijai nebija nekādas ietekmes (Debarba et al., 2021), kas ir pretrunā ar iepriekšējiem darbiem, kas liecināja, ka estrogēni samazināja mikrogliju skaitu vecu C57BL/6NIA mātīšu peļu hipokampā (Lei et al., 2003). .Daži ziņojumi liecina, ka estrogēnu terapija uzlabo TBI izraisītās izmaiņas dzīvnieku modeļos.

Ar membrānu saistīto estrogēnu receptoru klātbūtne uz neironiem var tieši veicināt neironu izdzīvošanas palielināšanos, kas novērota ar estrogēnu ārstētiem dzīvniekiem pēc traumas (Brotfain et al., 2016) (sk. 3. attēlu). Tomēr estrogēnu ietekmei uz mikrogliju ir arī nozīme. saudzējot neironus, iespējams, kavējot NFκB aktivāciju, aktivizējot PI3K (Crespo-Castrillo un Arevalo, 2020).

Citi ir norādījuši, ka pēc TBI estrogēna peļu tēviņiem vai mātītēm nav labvēlīgas ietekmes (Bruce-Keller et al., 2007). Progesterona receptori tiek ekspresēti arī uz neironiem un glia, un smadzeņu traumu dzīvnieku modeļos, kas aizsargā progesteronu. Ir ziņots arī par TBI (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019), taču klīniskajos pētījumos nav izdevies noteikt progesterona vispārējo labvēlīgo ietekmi (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) un septiņu randomizētu kontrolētu pētījumu ameta-analīzē tika konstatēts, ka progesterona terapija būtiski neietekmēja akūtu TBI iznākumu pacientiem (Lin et al., 2015).

Tāpat, neskatoties uz ieguvumiem dzīvnieku modeļos, arguments par estrogēnu izmantošanu klīniskajos apstākļos nav pārliecinošs (Kovesdiet al., 2020). Ja nepieciešams veikt turpmākus klīniskus pētījumus, būtu jākoncentrējas uz iespējamiem dzimumam specifiskiem ieguvumiem no hormonu terapijas (Khaksari et al., 2018). Ir maz argumentu, ka estrogēna zudums menopauzes laikā ir saistīts ar palielinātu aptaukošanos, insulīnu. rezistenci un ar to saistīto iekaisumu, kas visi ir slimības risks un rada lielāku AD risku.

Neskatoties uz acīmredzamo iespēju, ka hormonu aizstājterapija var samazināt risku, klīniskie pētījumi ir maz iedrošinājuši šādu terapeitisko pieeju. Tomēr nesen veiktā metanalīze ziņoja, ka 16 novērtētajos pētījumos (Song et al., 2020) bija vispārēja labvēlīga ietekme, lai gan joprojām ir jārisina neskaidras problēmas, no kurām viena ir noteikt, vai AD hormonu terapijai ir kritisks logs. , kā tika ieteikts (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Koncentrēšanās uz mikroglia izmaiņu analīzi estrus cikla laikā padziļinātu mūsu izpratni par hormonālās kontroles ietekmi, taču ir maz informācijas, kas saistītu estrus ciklu ar mikroglia statusu. Tomēr ir ziņots, ka stresa izraisīta IL-1 ekspresija paraventrikulārajā kodolā, kas var atspoguļot mikroglia statusu, metestrus laikā ir vājināta (Arakawa et al., 2014).

Turklāt mediālā prefrontālā garozas izmaiņu transkriptomiskā analīze visā estrus ciklā atklāja plašu atšķirību klāstu cikla laikā, kas bija ievērojami dziļākas nekā atšķirības starp vīriešu un sieviešu paraugiem.

Atšķirības atspoguļo izmaiņas gēnos, kas kodē proteīnus, kas atbalsta vairākas šūnu funkcijas no metabolisma līdz šūnu signalizācijai. Lai gan autori apsprieda izmaiņas neironu funkcijas kontekstā, daudzas, tostarp šūnu signalizācija, šūnu adhēzija un membrānas funkcija, potenciāli var atspoguļot arī izmaiņas mikroglijās (Duclot). un Kabbaj, 2015).

Citi faktori

Hromosomu sastāvs būtiski veicina ar dzimumu saistītas atšķirības, ņemot vērā, ka X un Y hromosomu gēni kodē olbaltumvielas ar dažādām imūnfunkcijām. To labi ilustrē atklājums, ka LPS izraisīta iekaisuma citokīnu ražošana no monocītiem, kas iegūti no vīriešu dzimuma subjektiem, ir lielāka nekā no sievietēm, kā arī no indivīdiem ar Klinefeltera sindromu, kuri fenotipiski ir vīrieši, bet kuriem ir papildu X hromosoma (Klein and Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Jaunāko modeļu izstrāde ir izraisījusi izpratni par hromosomu ieguldījumu dažu slimību ar dzimumu saistītās atšķirībās.

Piemēram. Proteolipīdu proteīna izraisītais EAE bija smagāks SJL kastrētajām peļu tēviņiem, kurām bija XX Sry, salīdzinot ar XY−Sry, un arī XX mātītēm, kurām veikta olnīcu izņemšana, salīdzinot ar XY− pelēm (Smith-Bouvier et al., 2008). Autori ziņoja, ka relatīvā aizsardzība bija saistīta ar lielāku Th2 citokīnu veidošanos XY pelēm. Turklāt limfmezglu šūnu pārnešana no XX mātītes ar olnīcu izņemšanu uz WT mātītēm izraisīja smagāku slimību nekā XY- peļu šūnas, un tas bija saistīts ar pastiprināta iekaisuma pierādījumiem, kā liecina CD45+ šūnu skaita palielināšanās krūšu kurvja muguras smadzenēs.

Līdzīga pieeja tika izmantota, lai novērtētu hromosomu ieguldījumu mirstībā AD modelī, ņemot vērā, ka sieviešu ar AD ilgmūžība ir lielāka nekā vīriešiem. Tika ziņots, ka X hromosomas pievienošana nodrošināja noturību. Konkrēti, XY-APP peles nomira agrāk nekā XXAPP peles ar dzimumdziedzeru fenotipu un kognitīvās pārbaudes atklāja, ka XY-APP peļu veiktspēja bija sliktāka (Daviset al., 2020).

Abi pētījumi pierāda hromosomu sastāva ietekmi uz šiem diviem slimību modeļiem, kuru patoloģija ietver iekaisumu, bet nevienā no tiem netiek novērtēta sīkāka informācija par iekaisuma izmaiņām vai mikroglia izmaiņām. Ir maz literatūras, kas pēta dzimumhromosomu ietekmi uz mikrogliju.

Nav šaubu, ka mikroglijas ir pakļautas epiģenētiskai kontrolei (Cheray un Joseph, 2018) un patiešām epiģenētiskas izmaiņas ir pamatā LPS izraisītajai imūno atmiņai mikroglijās AD APP23 modelī un izraisa neiropatoloģiju (Wendelnet al., 2018), lai gan ar dzimumu saistītas atšķirības nebija. izpētītas.Smadzenēs ir aprakstītas vairākas ar dzimumu saistītas atšķirības, kas liecina par epiģenētiskām izmaiņām; piemēram, DNS metilēšanas un metilētās CpG vietas sieviešu smadzenēs ir izteiktākas nekā vīriešiem, ERa ekspresiju modulē veicinātāja modulācija, un mātes uzvedības ietekme izraisa atšķirīgas epiģenētiskas izmaiņas vīriešiem un sievietēm, kas var ietekmēt uzvedību/patoloģiju vēlākā dzīvē (Ratnu et al. ., 2017).

Tomēr joprojām ir jāidentificē epiģenētiskas izmaiņas, kas īpaši vērstas uz mikrogliju, kas var izskaidrot dzimumu atšķirības. Starp citiem faktoriem, kas ietekmē mikroglia fenotipu un funkciju, ir mikroRNS (miRNS), kurām ir vairākas funkcijas, tostarp imūntīklu regulēšana, un miRNAseq analīze mikroglijā ir atklājusi dzimumu. ar to saistītās atšķirības (Kodama et al., 2020).

Dicer noārdīšana mikroglijā, kas ievērojami samazināja miRNS, atšķirīgi ietekmēja transkriptu mikroglijā no peļu tēviņiem un mātītēm un izraisīja gēnu regulēšanu, kas atspoguļo imūnsistēmas aktivāciju un iekaisumu tēviņiem. Vēl viens faktors, kas var ietekmēt mikroglia aktivāciju, ir imūno šūnu infiltrācija. Šajā kontekstā ir pierādīts, ka makrofāgu infiltrācija vecu žurku un APP/PS1 peļu smadzenēs ir saistīta ar pastiprinātu iekaisumu (Barrett et al., 2015a, b), savukārt makrofāgi no abiem modeļiem ir jutīgi pret iekaisuma stimuliem, kas liecina, ka tie veicina iekaisums.

Svarīgi ir tas, ka plūsmas citometriskā analīze atklāja, ka CD11b+/CD45 augsto makrofāgu skaits 12-mēnešus vecas mātītes smadzenēs bija lielāks nekā APP/PS1 peļu tēviņiem (Unger et al., 2018), kas liecina, ka jo vairāk iekaisīgas mikroglijas, kas novērotas vecākām peļu mātītēm, vismaz daļēji var rasties makrofāgu infiltrācijas rezultātā. Turpretim pieaugušām pelēm makrofāgu infiltrācija pēc traumatiskas smadzeņu traumas bija lielāka vīriešiem nekā mātītēm (Doran et al., 2019), līdztekus lielākai mikroglialaktivācijai un neironu bojājumu pierādījumiem, vismaz pirmajos posmos pēc traumas.

SECINĀJUMS

Šajā pārskatā galvenā uzmanība tika pievērsta apstākļiem, kurus apvieno dzimumu atšķirības mikroglia aktivācijā un neironu iekaisumā, kas raksturo un veicina to patoģenēzi. Tāpēc rodas jautājums, vai dzimumam specifiskas terapijas, iespējams, jo īpaši tās, kas vērstas pret neiro iekaisumu un mikroglia aktivāciju, sniegs soli pretī precīzām zālēm.

Izaicinājums ir novērst sieviešu nepietiekamo pārstāvību klīniskajos pētījumos, kas, lai arī uzlabojas, joprojām pastāv (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). Ziņojumā par 38 pētījumiem par zālēm, ko FDA apstiprinājusi laikposmā no 2000. līdz 2009. gadam, tika uzsvērts, ka dzimumu nelīdzsvarotība notika I fāzes pētījumos, bet ne II un III fāzes pētījumos (Labots et al., 2018), bet 2020. gada klīnisko pētījumu analīze no 2000. līdz 2020. gadam atklāja, ka Klīniskajos pētījumos joprojām pastāv neobjektivitāte (Steinberg et al., 2021), un nesen veiktā pētījumā tika uzsvērts svarīgais fakts, ka sievietes retāk atbilst iepriekšējas skrīninga kritērijiem, lai tiktu iekļautas AD klīniskajos pētījumos Spānijā, un izglītība bija galvenais faktors (Rosende-Roca et al. al., 2021).

SIr aprakstītas bijušās atšķirības zāļu absorbcijā un izdalīšanā, izplatīšanā un metabolismā, un ir ziņots par vairāk nevēlamām zāļu blakusparādībām sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem (Whitley and Lindsey, 2009), izceļot seksuālu dimorfisku reakciju uz zālēm, īpaši zālēm, kas ietekmē CNS. Saistībā ar AD nesen veiktā pārskatā un metanalīzē tika ziņots, ka tikai 7 no 56 randomizētajiem klīniskajiem AD klīniskajiem pētījumiem ietvēra ziņotos dzimuma stratificētos rezultātus un secināja (Martinkova et al., 2021), un relatīvais datu trūkums par dzimumu saistītām atšķirībām. ir atzīmēta zāļu efektivitāte (Ferrettiet al., 2018).

Ņemot to vērā, ir izteikts aicinājums veikt īpašu analīzi par dzimumu ietekmi uz narkotiku ārstēšanu AD (Schwartz and Weintraub, 2021), taču to nevar aprobežoties tikai ar AD, un šis princips būtu jāpiemēro plaši, bet jo īpaši apstākļos, kad ir skaidrs dzimums. pastāv atšķirības slimības biežumā.

AUTORU IEGULDĪJUMI

Autors apliecina, ka ir vienīgais šī darba līdzstrādnieks, un ir apstiprinājis to publicēšanai.

FINANSĒJUMS

Šo darbu atbalstīja ML galvenie izmeklētāji no Īrijas Zinātnes fonda (15/iA/3052 un 11PI/1014).

ATSAUCES

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M. u.c. (2020). Abeta oligomēri inducē patofizioloģiskomGluR5 signalizāciju Alcheimera slimības modeļa pelēm dzimuma selektīvā veidā.Sci. Signāls. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2. Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM un Arevalo, MA (2015). Dzimuma atšķirības glia reaktivitātē pēc kortikālās smadzeņu traumas. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Mikroglia fenotipu veidošana, izmantojot estrogēnu receptorus: saistība ar dzimumam specifiskām neiro-iekaisuma reakcijām uz smadzeņu traumām un slimībām. J. Pharmacol. Exp. Tur. 375., 223.–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4. Airas, L., Nylund, M. un Rissanen, E. (2018). Mikroglia aktivācijas novērtējums multiplās sklerozes pacientiem, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju. Priekšējais Neirols 9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, un ALŽEIMERA slimības neiroattēlveidošanas iniciatīva. (2014). Sekss maina ar APOE saistīto Alcheimera slimības attīstības risku. Ann. Neirol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, and Deak, T. (2014). Dzemdes cikla un olnīcu hormonu ietekme uz interleikīna -1 centrālo ekspresiju, ko izraisa stress žurku mātītēm. Neiroendokrinoloģija 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. un Mallard, C. (2019). No dzimuma atkarīga perinatālā iekaisuma ietekme uz smadzenēm: ietekme uz neiropsihiskiem traucējumiem. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A. un Bachman, AH (2016). MIRIADdatu analīze parāda dzimumu atšķirības hipokampu atrofijas progresēšanā. J. Alcheimera Dis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. un Tierney, MC (2017). Dzimuma atšķirības vieglu kognitīvo traucējumu izplatībā un sastopamības biežumā: metaanalīze. AgeingRes. Atkl. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10. Barha, CK, un Liu-Ambrose, T. (2018). Vingrinājumi un novecojošas smadzenes: dzimumu atšķirību apsvērumi. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com