Ārpuskaula kalcifikācija nieru slimību gadījumā

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

KOPSAVILKUMS

Hroniskas un beigu stadijas nieru slimības sekas ir lielāks kalcija nogulsnēšanās risks citās vietās, nevis kaulos. Šī pārskata autori izklāsta pašreizējo izpratni par šīs traucējumu grupas patoģenēzi, prezentāciju, diagnostiku un ārstēšanu.

GALVENIE PUNKTI

Ārpuskaula pārkaļķošanās ir plašs termins, kas ietver asinsvadu pārkaļķošanos, mīksto audu pārkaļķošanos un kalcifilaksi, ko novēro pacientiem ar beigu stadiju.nieru slimība.

Ekstraosseālās kalcifikācijas patoģenēze ir aktīvs process, kas ietver neparastu elektrolītu līmeņu sarežģītu mijiedarbību, šūnu diferenciāciju un daudzu bioķīmisko ceļu disregulāciju.

Asinsvadu pārkaļķošanās pārsvarā tiek diagnosticēta nejauši, savukārt mīksto audu pārkaļķošanās un kalcifilakse tiek diagnosticēta, pamatojoties uz radiogrāfisko un klīnisko ainu, dažkārt ir nepieciešama biopsija.

Vadība balstās uz zemas kvalitātes pierādījumiem un ietver neitrāla kalcija līdzsvara uzturēšanu, hiperfosfatēmijas korekciju un blakusslimību kontroli. Ķirurģiskā un cita nemedicīniska terapija var nedaudz palīdzēt pārvaldīt kalcifilaksi un mīksto audu izpausmes.

NHRONISKĀS NIERU SLIMĪBAS, DEFINĪCIJAS kā aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) mazāks par 60 ml/min/1,73 m² vai strukturāls nieru bojājums, kas ilgst 3 mēnešus, pieaug izplatība visā pasaulē. Tiek lēsts, ka tas skar no 2 procentiem līdz 17 procentiem no visiem pieaugušajiem, un Amerikas Savienotās Valstis atrodas šī izplatības diapazona augstākajā galā.

Progresējot hroniskai nieru slimībai, palielinās kaulu minerālvielu slimības, kas ir sistēmisks traucējums, kas ietver:

●Kalcija, fosfātu, parathormona (PTH) un D vitamīna līmeņa novirzes serumā

● Kaulu vielmaiņas traucējumi (nieru osteodistrofija)

● Kalcija nogulsnēšanās gan asinsvadu, gan mīkstajos audos.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā ir augsts komplikāciju risks kaulu vielmaiņas traucējumu dēļ, kas ir cieši saistīti ar paaugstinātusirds un asinsvaduun visu cēloņu mirstība.

■ VĀRDI UN PREZENTĀCIJAS

Ārējo audu pārkaļķošanās var ietvert gan asinsvadu audus (artērijas un sirds vārstuļus), gan mīkstos audus. Tās aprakstīšanai ir izmantoti dažādi termini, pamatojoties uz iesaistīto audu atrašanās vietu un veidu (1. tabula), taču precīza tā apakšklase un izplatības izpēte ir sarežģīta, jo tā attēlojums ir neviendabīgs.

KALCIJA UN FOSFĀTA REGULĒŠANA Kalcija un fosfātu līmeni serumā stingri kontrolē regulējošie hormoni, ko izdala dažādi orgāni ar sarežģītiem atgriezeniskās saites mehānismiem (1. attēls).

Interesanti, ka gan kalciju, gan fosfātu regulē viens un tas pats hormons, ti, PTH.75 Ja kalcija līmenis serumā ir zems un fosfātu līmenis serumā ir augsts, epitēlijķermenīšu dziedzeri atbrīvo vairāk PTH, kas darbojas vairākos orgānos, lai paaugstinātu kalciju un kopumā, lai pazeminātu fosfātu līmeni.

Nierēs PTH tieši palielina kalcija reabsorbciju Henles distālajā kanāliņā un cilpā un palielina fosfāta izdalīšanos, kavējot tā reabsorbciju proksimālajā kanāliņā. Arī nierēs PTH pārregulē 1 alfa-hidroksilāzes veidošanos. kā rezultātā palielinās aktīvā D vitamīna (1,25-dihidroksiholekalciferola) pārveide no tā prekursora 25-hidroksiholekalciferola. Aktīvais D vitamīns zarnās palielina kalcija un mazākā mērā fosfāta uzsūkšanos, un kaulos tas tieši iedarbojas gan uz osteoblastiem, gan osteocītiem, veicinot nobriešanu, skeleta hormonu, piemēram, fibroblastu augšanas faktora 23, ekspresiju. (FGF-23), un pareizu mineralizāciju.

FGF-23 ir svarīgs skeleta hormons, kas pazemina fosfātu līmeni, veicinot tā izšķērdēšanu (ti, nomācot tā reabsorbciju) nierēs, nomācot tā uzsūkšanos zarnās un negatīvās atgriezeniskās saites cilpā pazeminot gan PTH, gan 1, 25-dihidroksihola-kalciferola ražošana.3 Kloto, proteīns, kam ir daudzveidīga iedarbība daudzos audos, atvieglo FGF-23 saistīšanos ar FGF receptoru 1 nierēs, tādējādi samazinot fosfātu receptoru skaitu proksimālajās vītņotajās kanāliņos, vairāk fosfātu izdalās ar urīnu un pazeminās fosfātu līmenis serumā. Šo mijiedarbību neto ietekme ir homeostatiskais līdzsvars kalcija un fosfātu līmenī serumā.

KALCIJA-FOSFĀTA ASS ATTIECĪBAS

Inhroniska nieru slimība, nefroni tiek pakāpeniski zaudēti. Viena no blakusparādībām ir paaugstināts fosfātu līmenis, kas savukārt pārregulē FGF-23 veidošanos osteocītos un osteoblastos un izraisa kaulu minerālu slimību (1. attēls). Kaulu minerālu slimība var sākties hroniskas nieru slimības sākumā, kad eGFR joprojām var būt pat 69 ml/min/l1,73 m. Tikmēr kloto ražošana tiek samazināta, tāpēc mazāk FGF.23 saistās ar saviem receptoriem nierēs, mazāk tiek ražots 1 alfa-hidroksilāze un aktīvais vitamīns Dare, un vairāk fosfāta tiek reabsorbēts proksimālajā vītņotajā kanāliņā.

Hroniskai nieru slimībai progresējot līdz beigu stadijai, FGF-23 līmenis turpina paaugstināties, un paaugstināšanos pavada citi kalcija-fosfāta ass novirzes, piemēram, pārmērīga PTH izdalīšanās, samazināts 1,25-dishy-hidroksi holekalciferols un palielināts sklerostīns (kaulu veidošanās inhibitors). Kopā šīs novirzes izraisa tālāk aprakstītās klīniskās izpausmes.

Asinsvadu pārkaļķošanās

Asinsvadu pārkaļķošanās ir aktīvs process, kas ietver asinsvadu gludo muskuļu šūnu dediferenciāciju. Tas sākas ar kalcija fosfāta nanokristālu amorfu attīstību kopā ar citiem kalcija regulējošiem proteīniem artērijas sieniņā.2 Šo nanokristālu nogulsnēšanās var sākties artērijas intimā netālu no holesterīna uzkrāšanās vietām, vai nu progresējot vidē, vai sākot ar pašu mediju, no kuriem pēdējais ir visvairāk specifisks nieru slimībai.

Nieru slimības beigu stadijā asinsvadu kalcifikācijas progresēšana notiek agrāk nekā normālas novecošanas gadījumā, un to, iespējams, izraisa hiperfosfatēmija, pozitīvs kalcija līdzsvars.iekaisumsun regulēšanas traucējumi starp pārkaļķošanos veicinošiem un pretkaļķošanās regulējošiem faktoriem. Padziļināta diskusija par asinsvadu pārkaļķošanās patoģenēzi ir ārpus šī raksta darbības jomas, un to var atrast citur.

Mīksto audu kalcifikācija

Mīksto audu pārkaļķošanās ir diezgan izplatīta hroniskas un beigu stadijas nieru slimības gadījumā, taču tikai nelielam skaitam pacientu attīstās audzēja kalcinoze, kam raksturīga masīva kalcija fosfāta nogulsnēšanās periartikulārajās vietās, kas ir predisponētas mikrotraumu rašanās gadījumā.

Audzēja kalcinoze ir labi aprakstīta ģimenēs ar autosomāli-recesīvu mantojumu, kas izriet no vairākiem gēniem, tostarp FGF23 mutācijas funkciju zuduma un alfa-Klotho mutācijas, kas veicina hiperfosfatemiju. Hiperfosfatēmija, iespējams, ir nepieciešams šo audzēja kalcinozes ģimenes formu veicinātājs, taču tas var arī izskaidrot to klātbūtni hroniskas un beigu stadijas nieru slimībās, ko izraisa lokāla audu veidošanās vai eksogēna fosfātu aizture.

PREZENTĀCIJA UN DIAGNOSTIKA Atšķirībā no citām formām kalcifilakse ir ļoti sāpīga (2. attēls).27 To visbiežāk novēro taukaudos, kas ir blīvi, bet var attīstīties centrāli un appendikulāros apgabalos, tostarp dzimumorgānu reģionos. Ādas bojājumi var būt dažādi, sākot no sacietējuma līdz čūlai ar sārmu veidošanos. Tās diagnoze galvenokārt ir klīniska. Ādas biopsija līdz zemādas audu dziļumam var palīdzēt noteikt diagnozi, bet rada ievērojamus procesuālos riskus, kas ietver sāpju pastiprināšanos, sliktu dzīšanu un sekundāru infekciju.

Turpretim mīksto audu pārkaļķošanās parasti ir nesāpīga, ja vien radikulāri simptomi neattīstās masu efekta rezultātā. Tā vietā parasti tiek samazināts skarto locītavu kustību diapazons, no kuriem 30 (dilstošā secībā pēc biežuma) visbiežāk tiek skartas gūžas, elkoņa, plecu, pēdas un plaukstas locītavas (3. attēls),3 Mīkstie audi. pārkaļķošanās parasti tiek oficiāli diagnosticēta, pamatojoties uz kalcija nogulsnēšanās vietu, papildus morfoloģiskiem aprakstiem, lai izslēgtuvēzisatdarinātāji.

Asinsvadu pārkaļķošanās. Tradicionālie riska faktori, kas paredz aterosklerozes pārkaļķošanos, pilnībā neizskaidro lielo asinsvadu pārkaļķošanās izplatību pacientiem ar hronisku un beigu stadijas nieru slimību. Ir pierādīts, ka papildu potenciāli modificējami riska faktori, kas saistīti ar nieru slimību vai tās ārstēšanu, paātrina kalcifikāciju (2.

MEDICĪNAS TERAPIJA

Lielākā daļa pētījumu ir vērsti uz terapiju, kas vērsta uz asinsvadu pārkaļķošanos, ņemot vērā tās klīnisko ietekmi uz sirds un asinsvadu slimībām. nieru slimības beigu stadijas atvieglošana. Fosfātu ierobežošana uzturā, fosfātu saistvielas.

Ņemot vērā paaugstināta fosfāta un FGF-23 galveno lomu ārpuskaula kalcifikācijas patoģenēzē, fosfātu līmeņa kontrole serumā, vispirms ierobežojot fosfātu daudzumu uzturā un pēc tam ar zarnu fosfātu saistvielām, ir loģiska un zemu izmaksu pārvaldības izvēle, lai novērstu asinsvadus. pārkaļķošanās.

Visbiežāk lietotās fosfātu zarnu saistvielas ir uz kalcija bāzes (piemēram, kalcija karbonāts, kalcija acetāts), un tās plaši izmanto pacientiem ar hronisku un beigu stadijas nieru slimību daudzām indikācijām.

Tomēr iepriekšējie pētījumi parādīja saistību starp lielāku kalcija uzņemšanu un lielāku asinsvadu pārkaļķošanās ātrumu, un turpmākajos pētījumos tika pievērsta uzmanība šai saistībai, kā rezultātā tika izstrādāti ieteikumi izmantot zarnu fosfātu saistvielas, kas nav uz kalcija bāzes, lai atjaunotu normālu fosfātu līmeni, vienlaikus ierobežojot kalcija uzņemšanu līdz. uzturēt normālu kalcija līmeni serumā.

Vairākos randomizētos pētījumos pēdējo 20 gadu laikā ir mēģināts atrisināt debates par kalciju saturošiem un ne-kalcija bāzes fosfātu saistvielām un sirds un asinsvadu slimībām, daudzos no tiem izmantojot asinsvadu kalcifikāciju kā aizstājēju.

IMPROVE-CKD pētījumā36 (fosfātu samazināšanas ietekme uz asinsvadu galapunktiem hroniskas nieru slimības gadījumā) tika pārbaudīta lantāna lietošana pacientiem ar progresējošu hronisku nieru slimību (eGFR).< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Pētījumā Treat-to-Goal7 pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze, tika konstatēta mazāka koronāro artēriju un aortas pārkaļķošanās un mazāka hiperkalciēmijas sastopamība tiem, kas tika randomizēti sevelamēra grupā, salīdzinot ar kalcija acetātu. Šie rezultāti var būt saistīti ar uzlabotiem visu iemeslu izdzīvošanas rādītājiem pacientiem, kuri tikko sākuši hemodialīzi, neskatoties uz zemāku normofosfatēmijas līmeni, lietojot sevelamēru.5,3s Turpmākajos pētījumos, kuros lantāna karbonāts tika salīdzināts ar kalcija karbonātu pacientiem, kuri tikko sākuši hemodialīzi, netika konstatēti statistiski nozīmīgi. kalcifikācijas punktu atšķirības sirds vērtībās.

The LANDMARK izmēģinājums" (Pētījums par lantāna karbonātu salīdzinājumā ar kalcija karbonātu par sirds un asinsvadu mirstību un saslimstību pacientiem ar hronisku nieru slimību hemodialīzē), publicēts 2021. gadā, aplūkoja pacientus ar beigu stadijas nieru slimību Japānā, kuriem bija asinsvadu riska faktori. pārkaļķošanās, kuri tika randomizēti lantāna vai kalcija karbonāta saņemšanai. Tā nekonstatēja nekādas statistiski nozīmīgas atšķirības

visu cēloņu mirstības vai kardiovaskulāro notikumu biežumā starp abām grupām, lai gan notikumu biežums bija zems. Turklāt, salīdzinot ar Amerikas Savienotajām Valstīm, Japānā ir mazāks kalcija patēriņš, biežāk tiek izmantotas arteriovenozās fistulas, lai piekļūtu dialīzēm, un dažādas sirds un asinsvadu skrīninga prakses, kas varētu ierobežot rezultātu plašo pielietojamību. Rezumējot, datu pretrunas par to, vai zarnu fosfātu saistvielas, kas nav uz kalcija bāzes, ir labākas par saistvielām, kuru pamatā ir kalcijs, novēršot asinsvadu pārkaļķošanos un kardiovaskulārus notikumus.

Kaulu antiresorbcijas līdzekļi

Pirofosfāti (bisfosfonāti), kas ir visbiežāk lietotā zāļu klase kaulu rezorbcijas novēršanai, kavē osteoklastu aktivitāti, un dažas no šīm zālēm arī izraisa apoptozi. Bisfosfonāti vai nu tiek aizturēti kaulos, vai izvadīti caur nierēm.

Ir pārliecinoši dati par šīs zāļu grupas lietošanu kaulu slimību ārstēšanai pacientiem hroniskas nieru slimības sākuma stadijā (eGFR > 35 ml]min/1,73 m), taču dati ir ievērojami ierobežoti pacientiem ar hronisku nieru slimību 4. vai 5. stadijā vai beigu stadijā. - stadijas nieru slimība, un pastāv teorētiskas bažas par drošību. Šajās pēdējās grupās bisfosfonātus izraksta retāk, iespējams, bažām par toksicitāti, jo šīs zāles izdalās caur nierēm. Ziņojumi par nieru slimības vai nieru bojājumu pasliktināšanos pastāv lielākajai daļai bisfosfonātu klases zāļu, taču lielāki novērošanas pētījumi ir atklājuši, ka perorālie bisfosfonāti ir pietiekami droši progresējošas hroniskas nieru slimības gadījumā, lai gan bisfosfonātu lietotājiem bija par 14 procentiem lielāks hroniskas nieru slimības progresēšanas risks. .

Jāizvairās no zoledronskābes, spēcīgas intravenozas zāļu formas, lietošanas, ja eGFR ir mazāks par 30 ml/min/1,73 m², ņemot vērā spēcīgāku saistību ar tiešu kanāliņu bojājumu,akūts nieru bojājums, un pasliktināts eGFR.s Pamidronāts parasti ir ieteicamā intravenoza zāļu forma pacientiem ar progresējošu hronisku nieru slimību, ko parasti ievada mazākā devā vai infūzijas veidā ilgāku laiku. Retos gadījumos var rasties fokusa segmentālā glomeruloskleroze.

Ir pierādīts, ka bisfosfonāti samazina gan vispārējo asinsvadu pārkaļķošanos, gan visu cēloņu mirstību noteiktās grupās (piemēram, pacientiem ar osteoporozi vai vēzi), bet ne kardiovaskulāro notikumu biežumu.* Etidronāts, pirmās paaudzes bisfosfonāts, tagad ir pārtraukts augsto rādītāju dēļ. no osteomalācijas, tika izmantots mīksto audu pārkaļķošanās ārstēšanai,f-9 Eti ziedotāji arī samazināja asinsvadu pārkaļķošanos hroniskas nieru slimības žurku modeļos, savukārt pētījumi ar cilvēkiem uzrādīja samazinātu koronāro artēriju kalcifikāciju pacientiem ar progresējošu hronisku nieru slimību un beigu stadiju. nieru slimība.{4}}i Jaunākiem bisfosfonātiem ir ierobežoti dati par to ietekmi uz asinsvadu pārkaļķošanās katjonu nieru slimības beigu stadijas gadījumā, un viens pētījums ar alendronātu neuzrāda koronāro artēriju kalcifikācijas rādītāju uzlabošanos.

Denosumabs, RANK ligandu inhibitors (RANK apzīmē kodolfaktora kappa B receptoru aktivatoru), kas novērš osteoklastu nobriešanu, nav pētīts mīksto audu kalcifikācijā. Nelielos izmēģinājuma pētījumos ir aplūkota denosumaba ietekme uz asinsvadu kalcifikāciju cilvēkiem un ir norādīts, ka tas var palēnināt koronāro artēriju kalcifikāciju, taču tas ir apstrīdēts citos pētījumos. Ir nepieciešami vairāk pētījumu, lai noteiktu šo atklājumu klīnisko nozīmi. Mums nav zināmi nekādi pētījumi, kuros būtu aplūkots denosumabs mīksto audu kalcifikācijā vai kalcifilaksē.

Teriparatīds ir sintētisks PTH preparāts. Vienīgie pierādījumi par tā lietošanu audzēja kalcinozes ārstēšanai ir iegūti no gadījumu ziņojumiem, un nevienā nozīmīgā pētījumā nav pētīta tā lietošana nieru slimības beigu stadijā, lai novērstu asinsvadu pārkaļķošanos.

Kalcimimētikas līdzekļi

Kalcimimētiskie līdzekļi ir zāles, kas allostēriski saistās ar kalciju uztverošajiem receptoriem epitēlijķermenīšu šūnās, lai nomāktu PTH izdalīšanos noteiktam kalcija līmenim serumā.

Cinakalcets, visizplatītākais šīs klases medikaments, ir plaši pētīts sekundāra hiperparatireoze 2 pētījumos: EVOLVEs (Cinakalceta hidrohlorīda terapijas novērtējums, lai samazinātu kardiovaskulāros notikumus) un ADVANCE (randomizēts pētījums, lai novērtētu cinakalceta plus zemas iedarbības ietekmi) - D vitamīna deva asinsvadu pārkaļķošanās gadījumā pacientiem ar hronisku nieru slimību un hemodialīzi). Tas neuzrādīja aortas kalcifikācijas uzlabošanos vai kardiovaskulāro iznākumu samazināšanos vai visu cēloņu mirstību, neskatoties uz PTH līmeņa uzlabošanos serumā. Turpretim jaunākā metaanalīzē par cinakalceta lietošanu nieru slimības beigu stadijas gadījumā tika konstatēts ieguvums attiecībā uz zemāku visu cēloņu mirstības un kardiovaskulārās mirstības līmeni. Citi kalcimimētikas līdzekļi ir pētīti tikai dzīvnieku modeļos, un tāpēc to klīniskā iedarbība uz cilvēkiem nav noteikta.

Nātrija tiosulfāts

Nātrija tiosulfāts ir vecāks zāles arantioksidantsīpašības, kas gadiem ilgi ir lietotas ārpus etiķetes kalcija traucējumu gadījumā. asinsvadu pārkaļķošanās un kalcifilakse. Tas nesen tika sistemātiski pārskatīts kalcifilakses ārstēšanā ar pretrunīgiem rezultātiem.

Pavisam nesen randomizēts klīniskais pētījums parādīja gūžas artēriju pārkaļķošanās un artēriju stīvuma samazināšanos ar nātrija tiosulfātu salīdzinājumā ar placebo kalcifilaksē. Notiekošie perspektīvie un randomizētie pētījumi, cerams, sniegs skaidrību par nātrija tiosulfāta ieguvumiem asinsvadu kalcifikācijā un kalcifilaksē. Nelielā gadījumu sērijā zāles ir uzrādījušas simptomu slodzes uzlabošanos plecu un gūžas mīksto audu pārkaļķošanās gadījumā ar daļēju izmēra regresiju.

K vitamīns

K vitamīns ir būtisks kofaktors daudzu proteīnu karboksilēšanai, tostarp dažu, kas inhibē asinsvadu kalcifikāciju, piemēram, matricas Gla proteīnu.82 Pierādījumi, ka K vitamīna trūkums var būt saistīts ar asinsvadu kalcifikāciju, ietver augstu K vitamīna deficīta izplatību šajā populācijā un karboksilācijas surogātmarķieru uzlabošana ar papildināšanu.

Varfarīns, K vitamīna antagonists, paātrina mediālo artēriju pārkaļķošanos, īpaši nieru slimības beigu stadijā.65 Turklāt varfarīns ir identificēts kā kalcifilakses riska faktors, un zems matricas Gla proteīna karboksilācijas līmenis ir saistīts ar kalcifilakse nieru slimības beigu stadijā. Iespējamais mehānisms, ar kuru varfarīns var veicināt kalcifilaksi, ir no K vitamīna atkarīgā matricas Gla proteīna karboksilācijas inhibēšana, minerālus saistošā ekstracelulārā matricas proteīna, kas novērš kalcija nogulsnēšanos artērijās.

Tiek veikti vairāki 3. fāzes pētījumi, lai noteiktu K vitamīna papildināšanas priekšrocības asinsvadu pārkaļķošanās un kalcifilakses gadījumā, lai gan nesen veikts pētījums ar pacientiem ar 4. stadijas hronisku nieru slimību neuzrādīja asinsvadu stīvuma uzlabošanos, lietojot K vitamīnu. Pašlaik nav pētījumu par audzēja kalcinozi un K vitamīna papildināšanu.

Jaunas terapijas, nemedicīniska vadība SNF472, mioinozīta heksafosfāts, kas inhibē hidroksiapatīta augšanu, agrīnajos klīniskajos pētījumos ir izrādījis daudzsološs koronāro artēriju kalcija tilpuma samazinājums, savukārt audu nespecifiskie sārmainās fosfatāzes inhibitori ir agrākā attīstības stadijā.

Magnija un D vitamīna papildināšanai hroniskas un beigu stadijas nieru slimības gadījumā ir bijuši dažādi panākumi asinsvadu pārkaļķošanās novēršanā, lai gan ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai apstiprinātu tā klīnisko lietderību.70,7i Īpaši svarīgi ir mīksto audu pārkaļķošanās, ķirurģiska attīrīšana. , un hiperbariskās skābekļa terapijas ir nozīmīgas kā papildu terapijas iepriekšminētajām medicīniskajām terapijām.