Flavonoīdi: mīts vai realitāte vēža terapijai?

Lai iegūtu sīkāku informāciju, sazinietiestina.xiang@wecistanche.com

Abstrakts: Uztura līdzekļi ir bioloģiski aktīvas molekulas, kas atrodas pārtikā; tiem var būt labvēlīga ietekme uz veselību, taču tie nav pieejami pietiekami lielos daudzumos, lai veiktu šo funkciju. Augu metabolīti, piemēram, polifenoli, ir plaši izplatīti augu valstībā, kur tiem ir būtiska nozīme augu attīstībā un mijiedarbībā ar vidi. Starp tiem flavonoīdi ir īpaši interesanti, jo tiem ir būtiska ietekme uz cilvēku veselību. In vitro un/vai in vivo pētījumos flavonoīdi aprakstīti kā būtiskas uzturvielas vairāku slimību profilaksei. Viņiem ir plaša un daudzsološa bioaktivitāte cīņā pret vēzi,iekaisums, bakteriālas infekcijas, kā arī lai mazinātu neirodeģeneratīvo un sirds un asinsvadu slimību vai cukura diabēta smagumu. Tāpēc nav pārsteidzoši, ka pēdējos gados ir strauji pieaugusi interese par flavonoīdiem. Vairāk nekā 23,{1}} zinātniskās publikācijās par flavonoīdiem ir aprakstīta šo dabisko molekulu iespējamā pretvēža aktivitāte pēdējā desmitgadē. Pētījumi in vitro un in vivo liecina, ka flavonoīdiem piemīt pretvēža īpašības, un daudzi epidemioloģiskie pētījumi apstiprina, ka flavonoīdu uzņemšana ar uzturu samazina vēža risku. Šis pārskats sniedz ieskatu flavonoīdu darbības mehānismos vēža šūnās.

Atslēgvārdi: flavonoīdi; vēzis; oksidatīvais stress; iekaisums; apoptoze/autofagija; metastāzes; angioģenēze

1. Ievads

Thevēzismirstības līmenis gadu gaitā ir samazinājies, pateicoties pētījumiem un profilaksei, bet saslimstības līmenis ir palielinājies. Vairākos pētījumos ir uzsvērta augu izcelsmes uztura nozīme ar audzēju rašanos saistītu slimību profilaksē [1]. Augu izcelsmes diētas priekšrocības varētu izrietēt no dažādu bioaktīvu komponentu, piemēram, fenola savienojumu, karotinoīdu un īpaši flavonoīdu, klātbūtnes dārzeņos. Pēdējie tiek uzskatīti par neaizstājamiem un pieejami dažādos uztura, kosmētikas, farmācijas, medicīnas un kosmētikas lietojumos. Pateicoties šiem lietojumiem, pēdējos gados ir ievērojami palielinājušies pētījumi par flavonoīdiem.

Flavonoīdi ir sekundāro metabolītu apakšgrupa, kas pieder lielai augu sintezēto fenola savienojumu kolekcijai. Tie ir plaši izplatīti starp fotosintēzes organismiem un ir daudz augu izcelsmes pārtikas produktos un dzērienos (1. tabula), kur kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs var ievērojami atšķirties. Ķīmiskā struktūra sastāv no skeleta ar 15 oglekļa atomiem, kas satur divus benzola gredzenus (A un B), kas saistīti ar heterociklisko pirāna gredzenu (C)[2]. Flavonoīdus var iedalīt vairākās apakšgrupās: flavoni, flavonoli, flavanoni, flavanonoli, flavanoli jeb katehīni, antocianīni un halkoni [3]. Šī atšķirība izriet no flavonoīda pamatstruktūras (1. attēls), flavona gredzena, kas pārstāv flavonoīda galveno daļu, un oglekļa gredzena nepiesātinājuma un oksidācijas pakāpes. Turklāt augos aglikons ir flavonoīdu pamatstruktūra; tomēr var būt spirta grupas metilēteri un acetilesteri, kā arī glikozīdi, kas veidojas, saistot ar ogļhidrātu, piemēram, L-ramnozi, D-glikozi, glikozi-ramnozi, galaktozi vai arabinozi [4].

Vairāk nekā 10,{1}} molekulas pieder lielajai flavonoīdu grupai [12,13]. Šis skaitlis ievērojami palielinās, ja ņemam vērā ne tikai produktus, kas iegūti no flavonoīdiem un veidojas pārtikas pārstrādes un uzglabāšanas laikā, bet arī metabolītus un konjugātus, kas rodas organismā pēc to uzņemšanas. Tāpēc flavonoīdu koncentrācija, strukturālā sarežģītība un fizikāli ķīmiskās īpašības ļoti atšķiras atkarībā no avota un matricas [14].

Ir ļoti grūti novērtēt flavonoīdu uzņemšanu ar uzturu, ņemot vērā to kvantitatīvo un kvalitatīvo mainīgumu dārzeņos un augļos, kas var kavēt epidemioloģisko attiecību nodibināšanu attiecībā uz to ietekmi uz cilvēku veselību un slimībām. Ir veikti daudzi pētījumi par uzsūkšanos un biopieejamību. literatūrā ir pārskatījuši dažādi autori [15-17]. Flavonoīdu biopieejamību var ietekmēt vairāki faktori, piemēram, molekulmasa, glikozilācija un esterifikācija, radot zināmu nenoteiktību par to biopieejamības un uzsūkšanās reālo līmeni cilvēka organismā [17].

Krozjē un kolēģi [16] un Landete [18] sniedz detalizētu flavonoīdu metaboliskās konversijas aprakstu pēc uzņemšanas ar uzturu. Īsi sakot, flavonoīdu vielmaiņas pārveide var notikt tievajās zarnās ar aglikonu izdalīšanos hidrolāžu aktivitāšu rezultātā. Šim posmam seko konversija aknās, kur veidojas konjugētas formas, ti, flavonoīdu O-glikuronīdi, sulfāta esteri un O-metilesteri. Ķermenis var apstrādāt šos metabolītus kā ksenobiotikas; tādējādi izvadot tos no asinsrites [16,18]. Glikuronīdus un sulfātu atvasinājumus var vieglāk izvadīt ar urīnu un žulti [18]. Līdz ar to plazmas analīze var nesniegt vērtīgu informāciju par šo metabolītu profiliem, savukārt urīna ekskrēcijai ir liela individuāla atšķirība atkarībā no flavonoīdu klasēm un metabolītu uzsūkšanās iespējas ķermeņa audos. Turklāt savienojumi, kurus zarnās neuzsūc, tālāk nonāks resnajā zarnā, kur tos strukturāli modificēs resnās zarnas mikroflora. Atvasinātie katabolīti var uzsūkties asinsritē un beidzot izdalīties ar urīnu. Turklāt flavonoīdi var modulēt zarnu mikrobiotas sastāvu, palielinot labvēlīgo baktēriju, piemēram, Bifidobacterium un Lactobacillus, populāciju un kavējot dažādu patogēnu augšanu[19]. Šāda flavonoīdu spēja nodrošina svarīgu antipolitisko mehānismu.

1.1. Flavonoīdu biosintētiskais patogēns augos

Metabolismsflavonoīdiietver gēnus, kas jau bija pirmajos sauszemes augos, aknās un sūnās [20]. Bioķīmisko ceļu raksturoja, pētot mutantus ar izmainītu flavonoīdu sintēzi, kas atrodas dažādās augu sugās [21]. Galvenie flavonoīdu sintēzes prekursori ir fenilalanīns un malonil-CoA, ko ražo šikimāta ceļš un TCA cikls (trikarbonskābes cikls). Izmantojot šikimāta ceļu, augos, baktērijās un sēnēs tiek ražotas aromātiskās aminoskābes. Šis ceļš sastāv no septiņām fermentatīvām reakcijām, sākot no reakcijas starp fosfoenolpiruvātu un eritrozes -4-fosfātu, līdz horizmāta sintēzei, ceļa galaproduktam, ko katalizē horizmāta sintāzes. Korizmāta mutāze pārkārto horizmātu uz prefenātu; pēdējais ir substrāts, ko izmanto fenilalanīna sintezēšanai [22]. Augos fenilalanīns ir 4-kumaroil-CoA prekursors, kam seko fenilalanīna amonjaka-lizāzes aktivitāte (PAL) un 4-kumarāta-CoA ligāze. Lai uzsāktu flavonoīdu sintēzi, 4-kumaroil-CoA reaģē ar malonil-CoA [23] (2. attēls). Šie enzīmi lokalizējas endoplazmatiskā retikuluma (ER) citozoliskajā pusē, kā liecina imūnās lokalizācijas eksperimenti, un tiek atgūti šūnu ekstraktu šķīstošajā frakcijā. Turklāt fermenti ir saistīti viens ar otru, mijiedarbojoties ar proteīnu un proteīnu uz endoplazmatiskā tīkla (ER) virsmas; tādējādi veidojot kompleksu [21,24,25]. Dati par dažu enzīmu lokalizāciju tonoplastā un kodolā liecina par biosintētiskā kompleksa dinamisku uzvedību. Tas veicinātu gan galaproduktu novirzīšanu, gan pārvietošanu, lai apmierinātu šūnas fizioloģiskās vajadzības [24]. Savienojumi ir vērsti uz vakuoliem kā uzglabāšanas organellu (ti, antocianīniem, flavonolu un flavona glikozīdiem) vai šūnu sieniņām [21. Tomēr ir svarīgi norādīt, ka noteiktos fizioloģiskos apstākļos augu šūnas spēj remobilizēt flavonoīdus no vakuolu nogulsnēm, tāpēc transportēšana pa tonoplastu nav vienvirziena [25]. Papildus vakuolām un šūnu sieniņām flavonoīdi ir atrodami citozolā, ER, hloroplastos (ti, kvercetīna un kaempferola glikozīdos), kodolā (ti, izoflavonoīdos kumestrols un 4',{26}}dihidroksiflavonā Medicago truncatulā) un mazas pūslīši, kā arī apoplastiskā telpa (ti, flavons, flavonola aglikoni un izoflavoni)[25]. Šķiet, ka efektīva flavonoīdu transportēšanas sistēma šūnās ir pamats to plašajai izplatībai dažādos šūnu nodalījumos. Šķiet, ka flavonoīdu transportēšanā ir iesaistītas divas galvenās sistēmas, viena balstās uz membrānas pūslīšiem, bet otra uz membrānas transporteri, kas neizslēdz viena otru [25].

1.2.Flavonoīdu loma augos

Flavonoīdu metabolismā iesaistīto gēnu saglabāšana sauszemes augu evolūcijas laikā skaidri norāda uz to fundamentālo lomu auga fizioloģijā [15]. Flavonoīdi ir atbildīgi par ziedu krāsu un aromātu, ir iesaistīti reproduktīvās stratēģijās, aizsargā šūnas no kaitīga UV starojuma (būtisks sauszemes augu dzīvībai), un tiem ir nozīme slimību rezistencē, kā arī simbiotiskajā asociācijā (ti, kā signālmolekulas augu un mikroorganismu simbiozē). Iesaistoties stresa reakcijās, tie aizsargā augu no skarbajiem vides apstākļiem [26-28]. Plašā flavonoīdu izplatība liecina, ka to antioksidanta aktivitāte ir spēcīga sauszemes augu izdzīvošanas un piemērotības iezīme. Faktiski to sintēze tiek uzlabota pēc augu pakļaušanas smagam stresam, jo ​​to spēcīgā antioksidanta aktivitāte var neitralizēt reaktīvo skābekļa sugu (ROS) kaitīgo ietekmi [29, 30].

1.3. Flavonoīdi un biotehnoloģija

Flavonoīdi ir saistīti ar daudzām labvēlīgām agronomiskām iezīmēm un ieguvumiem cilvēku veselībai, tāpēc to metabolisma inženierija ir svarīgs augu biotehnoloģijas mērķis [25]. Flavonoīdu daudzums augos atšķiras atkarībā no sugas, augšanas apstākļiem un attīstības stadijas. Faktiski, pat ja ārstniecības un aromātiskie augi ir diezgan efektīvi šo molekulu ražošanā, laukā audzētie augi ne vienmēr ir labs šo metabolītu avots. Tas ir saistīts ar grūtībām augu audzēšanā, sezonālām produktivitātes atšķirībām, audu/orgānu specifisko ražošanu un problēmām, kas saistītas ar attīrīšanu. Šo iemeslu dēļ polifenolu rūpniecisko ražošanu būtu grūti uzturēt, ja uz lauka audzētie augi būtu vienīgais izejvielu avots. No otras puses, flavonoīdu ļoti sarežģītās struktūras un stereospecifiskums bieži padara ķīmisko sintēzi ekonomiski neiespējamu [31]. In vitro metodes var būt līdzeklis flavonoīdu biosintēzes un pieejamības uzlabošanai visa gada garumā, lai pārvarētu šīs problēmas. Lai izpētītu un uzlabotu šo svarīgo molekulu sintēzi [31-35], ir izmantotas dažādas augu in vitro kultūras (ti, kaluss, šūnu suspensijas kultūras, orgānu un matains sakņu kultūras) un transformācijas metodes. Ir ņemtas vērā vairākas pieejas, piemēram, augstas ražības līniju atlase, prekursoru barošana un elicitoru izmantošana [36]. Pēdējais ietver bioloģiskās vai ķīmiskās sintēzes molekulu pievienošanu barotnei, kas spēj stimulēt sekundāro metabolītu uzkrāšanos augā kā aizsardzības reakciju pret stresa apstākļiem [28], ko izraisa un aktivizē elicatori[{{8} },36]. Pozitīvi rezultāti ir iegūti dažādām sugām [37], un šajā perspektīvā var apsvērt elicitoru izmantošanu turpmākai attīstībai rūpnieciskā mērogā.

Turklāt uzlabotās zināšanas par miRNS lomu flavonoīdu biosintētiskā ceļa regulēšanā ļaus uzlabot šo molekulu metabolismu. MiRNS līmeņa modulācija varētu būt spēcīgs instruments gan labākas ražas iegūšanai, gan vēlamo metabolītu kombināciju sintēzei [38].

2. Flavonoīdu vēža profilaktiskās aktivitātes

Plašais flavonoīdu bioloģisko darbību spektrs lielā mērā ir atkarīgs no tā, vai tie ir spēcīgi pretiekaisuma un antioksidanti, kas neitralizē brīvos radikāļus, kas ir būtiski saistīti ar daudzām hroniskām deģeneratīvām slimībām (3. attēls). Patoloģiskos apstākļos brīvo radikāļu palielināšanās bojā dažāda veida molekulas, piemēram, nukleīnskābes, proteīnus un lipīdus, kā arī izraisa šūnu novecošanos un nāvi, kā arī veicina kanceroģenēzi [39].

2.1. Flavonoīdi un hronisks iekaisums

Vēzistiek uzskatīta par slimību, kas saistīta ar hroniskuiekaisums[41]. Dažādu iekaisuma slimību gadījumā iznākums izraisa kanceroģenēzi. Žultsceļos holangiokarcinoma rada hronisku iekaisuma infiltrātu, ko izraisa infekcija ar Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori ir viens no galvenajiem adenokarcinomas un limfoīdo audu limfomas cēloņiem, kas saistīti ar kuņģa gļotādu [43]. Hroniska B un C hepatīta vīrusu infekcija var izraisīt hepatocelulāru karcinomu, kas ir trešais galvenais vēža izraisīto nāves cēlonis [44]. Visbeidzot, papilomas vīrusa infekcija ir galvenais dzimumlocekļa un anogenitālā vēža cēlonis cilvēkiem. Turklāt urīnpūšļa vēža attīstības risks var palielināt sekojošo šistosomiāzi, kā arī risku saslimt ar Kapoši sarkomu pēc cilvēka 8. tipa herpesvīrusa infekcijas. Citas hroniska iekaisuma formas, papildus tām, ko izraisa mikrobu infekcijas, var veicināt kanceroģenēzi. Palielināts aizkuņģa dziedzera, barības vada un žultspūšļa vēža risks ir aprakstīts kā iekaisuma slimību, piemēram, Bareta metaplāzijas, ezofagīta un hroniska pankreatīta, sekas [45, A46]. Ir konstatētas arī iespējamās asociācijas starp Marjolin čūlu un ādas vēzi [47], azbestu un mezoteliomu [48], cigarešu dūmiem un bronhu vēzi [48], hronisku astmu un plaušu vēzi [49], čūlaino ķērpju plānu un plakanšūnu karcinomu. 50], priekšādas iekaisums/fimoze un dzimumlocekļa vēzis [51 un starp iegurņa/olnīcu iekaisumu un olnīcu vēzi [52]. Prostatas vēzis ir saistīts ar hronisku prostatītu, ko izraisa pastāvīga bakteriāla infekcija vai neinfekciozi mehānismi [53]. Tāpēc saistību starp hronisku iekaisumu un vēža attīstību, šķiet, apstiprina arvien vairāk pierādījumu.

Šajā sakarā flavonoīdi ir pierādījuši divkāršu spēju samazināt iekaisumu un audzēja šūnu proliferāciju. Taksifolinam, skuju kokos esošajam flavanonolam, ir vai nu pretiekaisuma, vai antiproliferatīva iedarbība. Šveices albīnas pelēm tika pakļautas benzopirēnam, mutagēnam, kas bieži atrodas cigarešu dūmos un automašīnu izplūdes gāzēs. tas nomāca iekaisumu, stimulējot Nrf2 (ar kodolfaktoru eritroīdo 2-saistītā faktora 2) signalizācijas ceļu, kam ir galvenā loma, nodrošinot izturību pret oksidatīvo stresu un iekaisumu, inhibējot NF-kB [54,55]. Chrysin ir aglikona flavonoīds ar pretiekaisuma funkcijām. Krizīna ievadīšana pelēm, kas tika pakļautas LPS (lipopolisaharīda) iedarbībai, samazināja plaušu traumu attīstību, nomācot inozitolu prasošo enzīmu l/tioredoksīna mijiedarbības proteīna/nukleotīdus saistošo oligomerizācijas domēnam līdzīgo receptoru proteīna 3 ceļu [56]. Žurkām tas novērsa hiperholesterinēmijas izraisītā oksidatīvā stresa miokarda komplikācijas, aktivizējot endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes un Nrf2 mērķa gēnus, piemēram, SOD (superoksīda dismutāzi) un katalāzi [57]. Turklāt krizīns būtiski inhibēja proliferāciju un izraisīja apoptozi uz cilvēka dzemdes kakla vēža šūnām [58] un kolorektālā vēža šūnām [59], modulējot dažādus apoptotiskos gēnus un AKT/MAPK ceļa gēnus. Šie rezultāti izceļ divus atšķirīgus mehānismus, ar kuriem flavonoīdi nosaka ietekmi uz iekaisumu un šūnu proliferāciju: no vienas puses, tie aktivizē Nrf2 ceļu, lai inhibētu NF-kB un izraisītu pretiekaisuma iedarbību; no otras puses, tie iedarbojas uz šūnu proliferāciju, modulējot gēnus, kas iesaistīti apoptozē un AKT/MAPK (proteīnkināzes B/mitogēna aktivētās proteīnkināzes) ceļā.

2.2. Flavonoīdi un oksidatīvais stress

Vēža šūnu intracelulārajā vidē ir augsts ROS līmenis nekā parastajām šūnām, galvenokārt ūdeņraža peroksīdam, jo ​​antioksidantu sistēma vairs nav efektīva. Normālās šūnās atbilstoša glutationa (GSH/GSSG) attiecība pārvērš ūdeņraža peroksīdu ūdenī. Kad glutationa attiecība samazinās, ūdeņraža peroksīds tiek pārveidots par hidroksilradikāli (OH'), kas ir ļoti reaktīvs radikāls, kas izraisa DNS bojājumus un mutācijas audzēja nomācošos gēnos, kas ir sākotnējais kritiskais notikums, kas izraisa kanceroģenēzi [60]. Vēža attīstību raksturo vismaz trīs posmi: sākšanās, veicināšana un progresēšana.Oksidatīvais stressir iesaistīts visās šī procesa fāzēs (4. attēls). Iniciācijas fāzē ROS var sabojāt DNS, ieviešot gēnu mutācijas un strukturālas izmaiņas DNS. Veicināšanas fāzē ROS ir būtiska loma šūnu proliferācijas palielināšanā vai šūnu apoptozes samazināšanā gēnu ekspresijas, saziņas starp šūnām un intracelulāro signalizācijas ceļu modifikācijas rezultātā [61]. Visbeidzot, oksidatīvais stress veicina audzēja procesa progresēšanu, veicot turpmāku mutaģenēzi ierosinātajā šūnu populācijā [62]. Daudzu pretvēža zāļu terapeitiskais mērķis ir paaugstināt jau tā augsto ROS līmeni audzēja šūnās, lai izraisītu apoptozes kaskādi [63]. Pat flavonoīdiem, lai gan tie ir atzīti par savu antioksidantu aktivitāti, var būt prooksidanta aktivitāte un tādējādi izraisīt apoptozi vēža šūnās.

Naringenīns ir flavanons, kas visvairāk sastopams greipfrūtos, mandarīnās, apelsīnās, neapstrādātā citrona mizā un neapstrādātā laima mizā. Tas apturēja šūnu ciklu un izraisīja apoptozi vairākās cilvēka audzēja šūnās [64, 65], kā arī nomāca kuņģa vēža šūnu un hepatocelulārās karcinomas šūnu invazivitāti un metastātisku potenciālu [66, 67]. Naringenīnam bija prooksidanta iedarbība, jo samazināja glutationa reduktāzes, glutationa S-transferāzes un glioksalāzes aktivitātes audzēja šūnās, kas savukārt samazināja ūdeņraža peroksīda detoksikācijas mehānismus, nodrošinot lipīdu peroksidācijas uzkrāšanos un palielināšanos ar sekojošu šūnu membrānas bojājumu. [68]. Interesanti, ka nesen noslēgtais 1. fāzes klīniskais pētījums ir uzsvēris naringenīna drošību un farmakokinētiku [69]. Naringenīns 4 stundas pēc vienas Citrus sinensis ekstrakta (saldais apelsīns) devas ievadīšanas bija nosakāms plazmā 43 μuM koncentrācijā.

2.3. Flavonoīdi un apoptoze/autofagija

Pretvēža terapijas meklējumi pašlaik ir vērsti uz vēža šūnu apoptozes ierosināšanu [70]. Diemžēl vēža šūnas spēj izvairīties no apoptotiskās kaskādes aktivizēšanas, aizsargājot sevi no šūnu nāves. Turklāt audzēja attīstību veicina zāļu rezistences indukcija [71]. Bcl-2 un citu proteīnu modulācija ļauj flavonoīdiem, piemēram, lējumam, kas izolēts no Vitex agnus-castus sugas, ko plaši izmanto tradicionālajā ķīniešu medicīnā kā pretiekaisuma līdzekli, lai izraisītu apoptozi, modulējot Bcl{{ 5}} un citi izdzīvošanas atbalstītāji. Šī molekula izraisa iekšējo apoptozes ceļu, pazeminot Bcl-2, Bcl-xL, survivīna un paaugstinot Bax regulēšanu, par ko liecina daudzas žultspūšļa vēža, barības vada vēža, resnās zarnas vēža, leikēmijas un glioblastomas audzēju līnijas [72]. . Tāpat viteksīns ir dabiski atvasināts flavonoīdu savienojums, kas iegūts no ķīniešu auga Crataegus pinnatifida, kas samazina Bcl-2/Bax attiecību, citohroma c izdalīšanos no mitohondrijiem un cilvēka nesīkšūnu plaušu vēža A549 gadījumā. šūnas, kaspāzes-3 šķelšanās [73].

Tika novērota antiapoptotisko molekulu, piemēram, Bcl-2 un Bcl-xL, ekspresijas pazemināšanās un proapoptotisko molekulu, piemēram, kaspāzes-3 un kaspāzes-9, ekspresijas paaugstināšanās. cilvēka metastātiskā olnīcu vēža (PA-1) proliferācijas kavēšana, ko izraisa kvercetīns [74], kas ir viens no visbiežāk sastopamajiem flavonoīdiem sīpolos un brokoļos.

Autofagija ir ļoti konservēts stresa izraisīts katabolisks process, kas pozitīvi regulē šūnu nāves procesu. Vairākas pretvēža zāles izraisīja autofagiju, un tāpēc tās indukcija ir potenciāla stratēģija vēža terapijai J751. Smaržo piparu ūdens ekstrakts ir bagāts ar dažāda veida flavonoīdiem. Krūts vēža šūnās tas aktivizēja autofagiju in vitro un in vivo un izraisīja šūnu nāvi, nomācot rapamicīna (mTOR) ceļa Akt / zīdītāju mērķi [76]. Līdzīgi cilvēka aknu vēža šūnās SK-HEP-1 kaempferols izraisīja autofagiju, izmantojot Akt signālu un adenozīna monofosfāta aktivētu proteīnkināzi (AMPK), un, samazinot CDK1/ciklīna B līmeni, izraisīja G2/M apstāšanos [77]. ]. Turklāt šķiet, ka genisteīna indukcija autofagijai vairākos vēža veidos, piemēram, krūts, prostatas un dzemdes vēzī, ir tās pretvēža iedarbības pamatā [78].

2.4. Flavonoīdi, kuru mērķis ir vēža cilmes šūnas

Vēža cilmes šūnas (CSC) ir neliela šūnu apakšpopulācija audzējā, kas pašatjaunojas un spēj ierosināt un uzturēt audzēja augšanu. Turklāt vēža CSC ir izšķiroša loma rašanās, uzturēšanas, progresēšanas, zāļu rezistences un recidīva vai metastāžu rašanās procesā [79]. Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka uztura fitoķīmiskās vielas, tostarp flavonoīdi, ir daudzsološi līdzekļi, lai neitralizētu CSC [80]. Piemēram, ir pierādīts, ka naringenīns inhibē krūts vēža cilmes šūnas, palielinot p53 un estrogēnu receptorus līdzīgi kā hesperidīnam [81].

Apigenīns ir izplatīts flavons, kas galvenokārt atrodams kumelītēs, selerijās un pētersīļos. Apigenīna pretvēža aktivitāte ir novērota glioblastomas (visbiežāk primārā un agresīvā smadzeņu audzēja) gadījumā. Faktiski Kim un kolēģi [82] pierādīja, ka apigenīns (un kvercetīns) spēj traucēt glioblastomas cilmes līdzīgu šūnu pašatjaunošanās spēju un invazivitāti, samazinot c-Met signalizācijas ceļu. Apigenīns palielina cisplatīna antineoplastisko aktivitāti CD44 un prostatas vēža cilmes šūnu populācijās [83] un nomāc trīskārši negatīvu krūts vēža šūnu cilmes šūnām līdzīgās īpašības un audzēju izraisošo potenciālu [84]. Mutes vēža cilmes šūnās ir pierādīta pašatjaunošanās spējas kavēšana un radiojutības atjaunošana luteolīnam [85], flavonam, kas atrodams ļoti dažādos uztura avotos, tostarp selerijās, burkānos, paprikos, olīveļļā, rozmarīnā, un oregano. Flavonola kvercetīns ir medicīniski nozīmīga molekula, jo tai piemīt pretvēža potenciāls [86]. Faktiski kvercetīns ir vērsts uz vairāku veidu CSC, tostarp aizkuņģa dziedzera [87], krūts [88] un kuņģa [89] cilmes šūnām.

2.5. Flavonoīdu antiangiogēnās un antimetastātiskās īpašības

Flavonoīdiem ir interesanta loma kā angiogēzes inhibitoriem. Angioģenēze sastāv no jaunu asinsvadu veidošanās, kas ir būtisks process audu augšanai, brūču dzīšanai un embriju attīstībai, bet tas ir negatīva iezīme audzēja klātbūtnē, jo vairāk asinsvadu nogādā vairāk barības vielu uz vēža šūnām, kas ļauj. lai viņi varētu labāk dzīvot un vairoties. Tas ir process, ko stingri kontrolē plašs induktoru klāsts, piemēram, asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF) un adhēzijas molekulas, kā arī dažādi inhibitori, tostarp angiostatīns un trombospondīns, un to stimulē daudzi faktori, kas veicina iekaisumu un vēzi, tādējādi norādot ka angioģenēze, iekaisums un vēzis ir cieši saistīti procesi [90]. Pēdējos gados angiogēzes inhibitoru izstrāde ir bijusi pretvēža pētījumu karstā vieta, jo šis nekontrolētais process ir būtisks solis vēža augšanā, invāzijā un metastāzēs. Pēc šiem centieniem FDA apstiprināja daudzu antiangioģenēzes zāļu lietošanu vēža ārstēšanā [91]. Tiek pārbaudītas jaunas molekulas, kas spēj inhibēt audzēja angiogenēzi. Vogonīns, O-metilēts flavons, flavonoīdiem līdzīgs ķīmiskais savienojums, ko sintezē Scutellaria baicalensis, inhibē LPS izraisītu angiogēzi gan in vitro, gan in vivo [92]. Genisteīns inhibē angiogenēzi, modulējot VEGF, metaloproteāžu (MMP) un epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR) ekspresiju [93]. Cilvēka nabas vēnas endotēlija šūnās, ko stimulē VEGF (HUVEC), kaempferols inhibē angiogenēzi, iedarbojoties uz VEGF receptoru 2. Šis process tiek veikts arī, pateicoties P13kt/Akt pazeminātai regulēšanai kopā ar mitogēnu aktivēto. proteīnkināze (MEK) un ERK ceļi [94].

Luteolīns (8-C- -D-glikopiranozīds), glikozila uztura flavonoīds, samazina audzēja invāziju 12-O-tetradekanoilforbola-13-acetātu (TPA) apstrādātā MCF{{ 7}} krūts vēža šūnas, kas bloķē MMP-9 metaloproteināzes un interleikīna-8(IL-8)[95] ekspresiju. Kuņģa vēža šūnās kvercetīnam bija antimetastātiska iedarbība, noārdot urokināzes plazminogēna aktivatora (uPA)/uPA receptoru (uPAR) funkciju, modulējot NF-kB, PKC-6, ERK1/2 un AMPK [96]. Nesen Yao et al. ziņoja, ka A375 cilvēka melanomas šūnās luteolīns kavē proliferāciju, migrāciju un invāziju, izraisot no devas atkarīgu apoptozi. Tajā pašā šūnu modelī tika novērota arī Akt un PI3K fosforilācijas inhibīcija. Tie paši autori ir savākuši eksperimentālus pierādījumus tam, ka luteolīns nodrošina pārmērīgu metaloproteināzes (TIMP)-1 un TIMP-2 audu inhibitoru ekspresiju un samazina MMP-2 un MMP{{23} ekspresiju. }]. Citi eksperimentālie rezultāti parādīja, ka luteolīns ievērojami samazināja A375 šūnu audzēja augšanu peles ksenotransplantāta modelī, apstiprinot, ka pretvēža aktivitāte ir iegūta no MMP-2 un MMP-9 ekspresijas pazeminātas regulēšanas, izmantojot PI3K/Akt. ceļš [97].

2.6. Flavonoīdi un vēža šūnu diferenciācija

Diferenciācijas terapijas mērķis ir izraisīt vēža šūnu diferenciāciju; tādējādi samazinot to izplatību [68]. Diferenciācijas terapijai salīdzinājumā ar parasto ķīmijterapiju ir priekšrocība, ka tā ir mazāk toksiska un tādējādi pacientam rada mazāk blakusparādību [98]. Kvercetīns un pelargonidīns izraisa diferenciāciju uz ļoti metastātiskām B16-F10 melanomas peles šūnām, izmantojot mehānismu, kas ietver 2. tipa transglutamināzi [99]. All-trans-retīnskābei (ATRA) ir plaša klīniska pielietošana diferenciācijas terapijā pacientiem ar akūtu promielocītu leikēmiju (APL). Tomēr ilgstoša ārstēšana izraisa rezistenci pret zālēm un prasa arvien lielākas devas [100]. Lai parādītos zāļu rezistences parādības, ir jāizstrādā jauni līdzekļi ar lielāku diferenciācijas indukcijas aktivitāti. Flavonoīdiem šajā ziņā ir interesantas īpašības. Faktiski tie spēj izraisīt APL šūnu diferenciāciju. Tomēr flavonu struktūrai var būt izšķiroša nozīme šūnu diferenciācijas ierosināšanā. Patiešām, APL šūnās kvercetīns izraisa to diferenciāciju monocītos, un apigenīns un luteolīns izraisa to diferenciāciju granulocītos. Gluži pretēji, galangīns, kaempferols un naringenīns neizraisīja nekādu diferenciāciju APL šūnās [100].

Nesen Moradzadeh et al. [101] ziņoja, ka epigallokatehīna gallātam (EGCG), zaļās tējas polifenolam, APL HL-60 un NB4 šūnu granulocītu diferenciācijā ir līdzīga iedarbība kā ATRA. Abās šajās šūnu līnijās EGCG samazināja histona dezacetilāzes 1 ekspresiju. Turklāt NB4 šūnās EGCG samazināja arī attiecīgā klīniskā marķiera PML-RARo ekspresiju. Šūnu diferenciāciju izraisīja vogonīns K562 šūnu līnijā, primārās hroniskās mieloleikozes (CML) šūnu modelī. Tāds pats rezultāts tika novērots pacienta primārajā CML, kas bija jutīgs un rezistents pret imatinibu. Šajās šūnās tika novērota arī transkripcijas faktora GATA-1 pārregulēšana un palielināta saistīšanās starp GATA-1 un transkripcijas koaktivatoru FOG-1 [102]. Vairāki novērojumi sniedz pierādījumus, kas apstiprina flavonoīdu iespējamo pielietojumu dažādu vēža veidu pacientu ārstēšanā. Audzēja šūnās, kas izolētas no dažādiem cietiem audzējiem, piemēram, ļaundabīgas melanomas, krūts vēža, gliomas un hepatomas, ir pierādīta flavonoīdu terapijas izraisīta diferenciācija [103]. Konkrēti, krūts vēža cilmes šūnās ir novērota genisteīna [78,93] un no lakricas (Glycyrrhiza sp.) izolēta flavonoīda izoliquiritigenīna izraisīta šūnu diferenciācija [104].

Apstrādājot APL NB4 šūnas ar dihidromiricetīnu (DMY), dihidroflavonolu, kas ekstrahēts no Ampelopsis sp., tika novērots, ka tas sinerģējās ar ATRA, lai veicinātu šūnu diferenciāciju [105]. ATRA izraisīta p38 MAPK fosforilācija aktivizē STAT1, un STAT1 spēlē galveno lomu mieloīdo šūnu terminālajā diferenciācijā, regulējot šūnu cikla proteīnus un specifiskus mieloīdo transkripcijas faktorus. DMY uzlabotā diferenciācija, apvienojumā ar ATRA, bija atkarīga no pastiprinātas p38MAPK / STAT1 signalizācijas ceļa aktivizācijas. Interesanti, ka tikai DMY nespēja aktivizēt diferenciāciju un samazināja p38 MAPK fosforilēšanos, attiecīgi samazinot STAT1 aktivitāti [105]. Šī negaidīti atšķirīgā uzvedība, aktivizējot ceļu, liek domāt, ka nav iespējams paredzēt bioloģisko efektu, kas iegūts, kombinējot ģenērisko flavonoīdu ar tradicionālajām zālēm, vienkārši pamatojoties uz zināšanām par to darbības mehānismu, kas pētīts atsevišķās procedūrās. jo tas var nebūt viens un tas pats. Tāpēc visi flavonoīdi varētu būt iespējami diferenciācijas pastiprinātāji kombinācijā ar tradicionālajām zālēm.

2.7. Flavonoīdi, lai uzlabotu jutību pret ķīmijterapiju

Kombinēta ārstēšana ar vairākām molekulām var uzlabot pašreizējo pretvēža zāļu vispārējo klīnisko efektivitāti [68, 106]. Vairāku zāļu rezistences un audzēja atkārtošanās dēļ joprojām ir steidzami jāizstrādā jaunas stratēģijas, lai uzlabotu jutību pret ķīmijterapiju un samazinātu nevēlamās blakusparādības. Šajā sakarā flavonoīdi tika uzskatīti par daudzsološiem kandidātiem to pretvēža aktivitātes dēļ (5. attēls). Yuan et al.[107] sniedza pierādījumus par arsenīta un delfinidīna (pēdējais ir viens no antocianīna savienojumiem) kombinācijas antiproliferatīvo efektivitāti uz cilvēka NB4 un HL-60 APL šūnām. Delfinidīns sensibilizēja arsenīta rezistentas leikēmijas šūnas pret apoptozi, modulējot glutationa daudzumu un samazinot NF-kB aktivitāti. Viņi arī parādīja, ka kombinētā ārstēšana bija selektīva, jo tā palielināja arsenīta citotoksicitāti pret vēža šūnām, bet ne pret cilvēka perifēro asiņu mononukleārajām šūnām [107].

Turklāt kombinētai ārstēšanai ar flavonoīdiem bija labvēlīga ietekme uz dažādiem šūnu veidiem, kas stabilizējās no cietajiem audzējiem. Ir pierādīts, ka kvercetīns sensibilizē cilvēka glioblastomas U87 un U251 šūnas pret temozolomīdu, perorālu alkilējošo ķīmijterapijas līdzekli, in vitro inhibējot karstuma šoka proteīnu 27 [108]. Flavonoīdi spēj iekļūt smadzenēs [109]. Izoflavona biohānīna A kombinācijas pretvēža potenciāls

un temozolomīds pret glioblastomas U87 un T98G šūnām bija saistīts ar pastiprinātu p-p53 ekspresiju, šūnu dzīvotspējas inhibīciju un šūnu izdzīvošanas proteīnu EGFR, p-Akt, p-ERK, membrānas tipa-MMP1 un c-myc ekspresiju. 110]. Kombinēta ārstēšana vēža šūnās izraisīja šūnu cikla apstāšanos G1 fāzē un būtiskas izmaiņas enerģijas metabolismā no anaeroba uz aerobu [95]. Resnās zarnas vēža šūnās liešana pastiprināja ar TNF saistītā apoptozi izraisošā liganda (TRAIL) izraisīto apoptozi, paaugstinot nāves receptoru 5 un pazeminot izdzīvošanas proteīnu, piemēram, survivīna, Bdl-xL, Bcl-2, šūnu FLICE, regulēšanu. līdzīgs inhibējošais proteīns (cFLIP) un ar X saistīts apoptozes proteīna inhibitors (XIAP)[95]. Cilvēka kolorektālās adenokarcinomas LoVo šūnās Palko-Labuzet al. nesen parādīja, ka flavonoīds baicaleīns pastiprina statīnu antiproliferatīvo un proapoptotisko iedarbību, padarot ārstēšanu ar doksorubicīnu efektīvu citādi rezistentā šūnu līnijā [111]. Turklāt zaļās tējas EGCG katehīns nomāc audzēja augšanu un palielina dažādu vēža veidu medikamentu, piemēram, 5-fluoruracila (5-FU) terapeitisko efektivitāti uz resnās zarnas vēža šūnām, inhibējot glikozes regulēto proteīnu 78. (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 ceļš [112].

Ir ierosināts, ka EGCG polifenols tējā var būt terapeitisks palīgs pret cilvēka metastātisku krūts vēzi [113]. Klīniskais pētījums parādīja, ka krūts vēža pacientēm, kas pakļautas staru terapijai un perorālai EGCG ievadīšanai, tika novērota samazināta MMP-9/MMP-2 aktivācija kopā ar zemu VEGF un hepatocītu augšanas faktora (HGF) līmeni serumā[113]. MDA-MB-231 cilvēka krūts vēža šūnu līnijā luteolīns pastiprina doksorubicīna un paklitaksela darbību, nomācot Nrf2-mediētu signalizāciju un bloķējot STAT3 [95,114]. Līdzīga aktivitāte tika novērota flavonoīda glabridīnam krūts vēža šūnu līnijās, rezistentās MDA-MB-231/MDR1 (ar pārmērīgu P-GP ekspresiju) un MCF-7/ADR šūnās (ar pārmērīgu P ekspresiju -GP un MRP2). Glabridīna sensibilizējošā iedarbība var būt saistīta ar tā spēju palielināt doksorubicīna uzkrāšanos MDA-MB-231/MDR1 šūnās, nomācot P-GP ekspresiju un konkurējoši inhibējot P-GP izplūdes sūkni, tādējādi pastiprinot doksorubicīna apoptotisko aktivitāti. [115]. Kundurs et al. ir pierādījuši, ka kvercetīnam un kurkumīnam, lietojot kopā, ir sinerģiska pretvēža iedarbība uz trīskārši negatīvām krūts vēža (TNBC) šūnām, tostarp MDA-MB-231 līniju, uzlabojot 1. tipa krūts vēža jutības proteīna ekspresiju [116].

Nesen Mūns un kolēģi ziņoja, ka ārstēšana ar nobiletīnu palielināja intracelulārā adriamicīna (ADR) uzkrāšanos cilvēka NSCLC A549/ADR šūnu līnijā, veicinot ārstēšanas efektivitāti, izmantojot mehānismu, ko papildina Akt, no neiroblastomas iegūta MYC (MYCN) ekspresijas pazemināšanās. ), GSK-3, MRP1 un -katenīns [117]. Turklāt EGFR mutantiem rezistentās NSCLC šūnās apigenīns kopā ar EGFR tirozīna kināzes inhibitoru gefitinibu inhibēja svarīgus onkogēnus faktorus, piemēram, c-Myc, hipoksijas izraisīto faktoru 1 alfa (HIF-1a) un EGFR, kā arī samazināja glikozes lietošanu, nomācot tās transportētāja ekspresiju, kas liecina par iespējamu abu molekulu kombinācijas izmantošanu klīniskajā praksē [118]. Iekšējās apoptozes ceļa aktivizēšana ar G1 fāzes apstāšanos un fosfatāzes ekspresiju palielināja paklitaksela citotoksicitāti prostatas vēža šūnās, kas tika apstrādātas ar citrusaugļu polifenola flavonoīdu naringenīnu. Šajā mehānismā ir iesaistīts arī viens no galvenajiem PI3K/Akt signalizācijas ceļa negatīvajiem regulatoriem, tenzīna homologs, kas dzēsts hromosomā 10 (PTEN), kā arī NF-kB, Snail, Twist un c-Myc regulēšana. mRNS ekspresija un šūnu migrācijas nomākšana [119]. Šie rezultāti par abu molekulu kombinētu lietošanu in vitro izceļ to terapeitisko potenciālu prostatas vēža gadījumā, lai gan acīmredzami ir nepieciešams arī detalizēts kombinētās darbības pamatā esošā mehānisma novērtējums in vivo.

3. Secinājumi

Flavonoīdi ir parādījuši īpaši efektīvas īpašības, lai novērstu audzēju augšanu un padarītu vēža šūnas izturīgas pret tradicionālajām terapijām. Izmantojot pašreizējo informācijas apkopojumu no pašreizējās literatūras, ir mēģināts izcelt flavonoīdu potenciālu vēža terapijā neatkarīgi no tā, vai tos lieto atsevišķi vai kombinācijā ar ķīmijterapijas līdzekļiem. Lai gan ir uzsvērta flavonoīdu iespējamā efektivitāte audzēja augšanas novēršanā, darbības mehānismu meklēšana joprojām prasīs ilgu laiku.

Autoru ieguldījums: CFand SB radās ideja par šī apskata rakstīšanu. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM un SB veicināja literatūras meklēšanu un rakstīšanu. CF, SB, CM un CT pārskatīja darbu. CTrediģēja papīru. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.

Pateicības: MRand GPare doktora grāda saņēmēji. Evolucionārās bioloģijas un ekoloģijas programma, Romas Universitātes Tor Vergata Bioloģijas katedra, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Roma, Itālija). CT atbalstīja Fondazione Umberto Veronesi, par ko tiek pateikties.

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Steck, SE; Mērfijs, EA Uztura modeļi un vēža risks. Nat. Mācītājs Vēzis. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Diksons, RA; Ferreira, D. Flavonoīdu stereoķīmija. In The Science of Flavonoids; Springer: Ņujorka, NY, ASV, 2007; 1.–35.lpp.

3. Panče, AN; Divana, AD; Chandra, SR Flavonoīdi: pārskats. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Flavonoīdi. Trends Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Džans, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Dezoksiantocianidīna krāsviela: daba, veselība, sintēze un izmantošana pārtikā. Compr. Rev. Food Sci. Pārtika Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlans, A.; Tang, ST; Lim, SM Antocianidīni un antocianīni: krāsaini pigmenti kā pārtika, farmaceitiskās sastāvdaļas un potenciālie ieguvumi veselībai. Pārtika Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralstona, RA; Schwartz, SJ Flavones: pārtikas avoti, bioloģiskā pieejamība, vielmaiņa un bioloģiskā aktivitāte. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Braiens, NM Diētiskie flavonoli: ķīmija, pārtikas saturs un vielmaiņa. Uzturs 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazurs, WM; hercogs, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Izoflflavonoīdi un lignāni pākšaugos: Uztura un veselības aspekti cilvēkiem. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lācars, SA; Schmitz, HH Procianidīna saturs un atšķirības dažos bieži patērētos pārtikas produktos. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]