Francisella un antivielas 2. daļa

4.2. Imūnās atbildes ierosināšana

Ja atslēga komplementa komponentu saistīšanai ar F. tularensis virsmu patiešām ir baktērijas un antivielas iepriekšējās mijiedarbības sekas, tad antivielas jau ietekmē vai kontrolē baktērijas primāro mijiedarbību ar saimniekšūnu. Ja tiek ņemta vērā tikai faktiskā primārā saimnieka un patogēna mijiedarbība, dabisko antivielu izotipi kontrolēs infekcijas raksturu.

Saikne starp baktērijām un imunitāti ir ļoti cieša. Lai gan mēs bieži domājam, ka baktērijas ir biedējoši patogēni, ne visas baktērijas ir sliktas. Un otrādi, dažas baktērijas ir labas un palīdz mums uzturēt labu imūno veselību.

Pirmkārt, baktērijām ir galvenā loma mūsu zarnās. Mūsu zarnās ir liels skaits baktēriju. No vienas puses, tie var mums palīdzēt sagremot pārtiku, un, no otras puses, tie var arī uzlabot mūsu imunitāti. Šīs baktērijas mijiedarbojas ar mūsu imūnsistēmu, lai palīdzētu mums atrast un iznīcināt patogēnus, lai saglabātu veselību.

Otrkārt, dažām baktērijām ir antibiotiskas īpašības, kas palīdz mums cīnīties ar dažām slimībām. Piemēram, noteiktas pienskābes baktērijas var mums palīdzēt aizsargāties pret saaukstēšanos, gripu un citām slimībām. Šīs baktērijas ražos antibakteriālas vielas, kas var kavēt slikto baktēriju augšanu, lai saglabātu mūsu veselību.

Tāpēc mēs nevaram vienkārši uzskatīt, ka visas baktērijas ir nelabvēlīgas. Mums vajadzētu būt pateicīgiem par tām labvēlīgajām baktērijām. Mums ir jāveicina šo labvēlīgo baktēriju vairošanās, izmantojot veselīgu uzturu un dzīvesveidu, lai uzlabotu imunitāti.

Noslēgumā jāsaka, ka baktēriju un imunitātes saistība ir ļoti svarīga. Izpratne par labvēlīgajām baktērijām un to augšanas veicināšanu ir ļoti svarīga mūsu veselībai. Aktīvi aptversim baktērijas, veidosim ar tām attiecības un uzturēsim labu imūno veselību. Tātad no šī viedokļa mums ir jāuzlabo imunitāte pretoties vīrusiem. Cistanche var ievērojami uzlabot mūsu imunitāti, jo Cistanche sastāvā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju un uzlabot imūno šūnu imunitāti. Stresa spēja, pastiprina imūnšūnu baktericīdo iedarbību.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Šis atzinums attiecas uz zīdītāju šūnu tipu komplementa receptoru (CR) un Fc receptoru izplatību. Kamēr makrofāgi un monocīti uz to virsmām ekspresē komplementārus CR1, CR3 un CR4 receptorus, folikulu dendritiskās šūnas ekspresē CR1, CR2 un CR3 receptorus, bet B šūnas ekspresē tikai CR1 un CR2 receptorus [108]. Līdzīgi Fc-receptoru (FcR) tipi IgG un citiem pārslēgtiem Ig izotipiem galvenokārt tiek ekspresēti uz fagocītu šūnām, tostarp neitrofiliem un eozinofilu granulocītiem, bet FcµR saistošais IgM selektīvi tiek ekspresēts tikai uz T un B limfocītiem un dabiskajiem killeriem (NK). šūnām cilvēkiem un tikai B šūnām pelēm [109, 110]. FcµR signalizācija ir būtiska ne tikai B šūnu izdzīvošanai un aktivācijai, IgM homeostāzei un humorālās imūnās atbildes regulēšanai, bet arī infekciju atrisināšanai [109, 111–113].

IgM izotipa dabiskās antivielas ir kritiskas sastāvdaļas Francisella primārajā mijiedarbībā ar cilvēka neitrofiliem un makrofāgiem. Dabiskais IgM saistās ar F. tularensis virsmas kapsulārajiem un O antigēna polisaharīdiem un aktivizē klasisko komplementa kaskādi, izmantojot C1q. Tam seko baktērijas C3-opsonizācija. Francisella, ko opsonizē C3 komplementa fragmenti, beidzot fagocitizē cilvēka neitrofīli, izmantojot CR1 un CR3, kas darbojas saskaņoti, un cilvēka monocītu atvasinātie makrofāgi caur CR3 un CR4 [114, 115].

IgM virsmas antigēna receptori un B šūnu CR1/2 ir nepieciešami Francisella internalizācijai B šūnās [20]. Tādējādi dabiskās IgM antivielas, kas opsonizē Francisella virsmas komponentus, ierosina klasisko komplementa kaskādi caur C1q un veicina Francisella internalizāciju caur dažādiem komplementa receptoriem fagocītiem specifiskā veidā. Francisella internalizācija fagocītiskajā šūnā ir priekšnoteikums gan infekcijas izplatīšanai, gan progresēšanai, no vienas puses, un antigēna prezentācijai T limfocītiem, no otras puses.

Pilnībā funkcionējošu B1a šūnu, kas ražo dabiskas IgM antivielas, nozīme ir pierādīta, izmantojot µMT-/- peles, kurām B šūnu attīstībā trūkst µ ķēdes [116]. µMT-/- pelēm, kurām nav nobriedušu B šūnu, ir paaugstināta jutība pret primāro infekciju ar LVS, kā arī samazināta rezistence pret sekundāro infekciju un lielāka uzņēmība pret infekciju ar virulentu F. tularensis celmu SchuS4, nekā savvaļas tipa pelēm [ 117 118].

Tādējādi IgM antivielas kā pirmais antivielu izotips, kas parādījās evolūcijas laikā, kā arī ontoģenēzes laikā, un pirmais izotips, kas reaģē uz antigēnu stimulāciju, varētu būt imūnās atbildes reakcijas līderis. Izmantojot peles modeli un klasiskā modeļa imunogēnus, ir pierādīts, ka komplementa saistīšanās ar imunogēnam specifisko IgM antivielu uzlabo humorālās, bet ne T-šūnu atkarīgās šūnu atbildes reakcijas [119]. IgM, līdzīgi kā IgG3, jo abi ir dominējošie dabiskie antivielu izotipi, regulē antivielu reakciju caur komplementu un komplementa receptoriem 1 un 2 (CR1/2), kas ekspresēti gan uz B šūnām, gan uz folikulu dendritiskajām šūnām [120].

Kā minēts iepriekš, Francisella tieši mijiedarbojas ar peritoneālajām peles B šūnām [18–20,121] un jau 12 stundas pēc inficēšanās gan no dīgļiem brīvas, gan ar specifiskiem patogēniem brīvas peles, kas inficētas ar F. tularensis, rada infekcijas izraisītus antivielu klonus, kas reaģē. ar F. tularensis proteīniem un kam piemīt dabisko antivielu raksturs. Saskaņā ar literatūras datiem mēs raksturojām to funkcionālo profilu kā homeostāzes atjaunošanas induktorus (1. tabula). Mēs arī ierosinām, ka filoģenētiski stabilizētu aizsardzības mehānismu, izmantojot agrīnas infekcijas izraisītas antivielu specifikas, var aktivizēt ne tikai, lai likvidētu patogēnu, bet arī noņemtu infekcijas bojāto paššūnu atliekas un molekulāros atlikumus [98].

4.3. Adaptīvā imūnā atbilde: antivielu funkcijas

Antivielu funkcijas imūnmehānismu ietvaros nosaka antivielu molekulu struktūra un šūnu antivielu receptori, kas nodrošina signālu pārraidi un šūnu reakciju. Antivielu molekulām ir divi funkcionālie domēni. Antigēnu saistošais fragments (Fab) piešķir antigēna specifiskumu. Fc fragments (kristalizējams fragments), kas parasti pazīstams arī kā nemainīgais fragments, vada citas antivielu funkcijas. Fc fragmentu variantiem, IgM, IgD, IgG, IgA un IgE izotipiem, ir unikālas struktūras iezīmes, kas ietekmē antivielu darbību.

Turklāt IgG izotipam ir četras apakšklases (IgG1, IgG2, IgG3 un IgG4), bet IgA izotipam ir divas apakšklases (IgA1 un IgA2) [122]. Specifiskās efektora funkcijas tiek aktivizētas, antivielas molekulai saistoties ar atbilstošo receptoru konkrētajā šūnā, pie kura saistās antivielas Fc domēns [123,124]. Šie sensori ietver gan klasiskos FcR, gan neklasiskos C tipa lektīna receptorus (CLR), kas ir atšķirīgi izteikti imūno šūnu apakšgrupās. Antivielu funkcijas mērķēšanu tālāk precizē FcR pēctranslācijas modifikācijas [125].

Šāds sarežģīts antivielu funkcijas ekspresijas molekulārais pamats ļauj reaģēt uz neskaitāmiem molekulāriem un šūnu mērķiem, kas varētu apdraudēt mugurkaulnieku organisma integritāti. Ja pieņemam vienkāršu antivielu funkciju klasifikāciju, tad antivielas spēj neitralizēt patogēna iekļūšanu šūnā un tā replikāciju, neitralizēt mikrobu virulences faktorus, nodrošināt antigēna uzņemšanu, izraisīt antivielu mediētu komplementa aktivāciju vai no antivielām atkarīgu šūnu citotoksicitāti un realizēt antivielu- atkarīgā šūnu fagocitoze, kā arī antivielu izraisīta granulocītu degranulācija un vazoaktīvo mediatoru, ķīmijatraktantu un citokīnu atbrīvošanās. To ietekmes tumšā puse var ietvert no antivielām atkarīgu slimību pastiprināšanos, mainot imūnās aizsardzības mehānismu mērķēšanu [126].

Kopumā dati, kas iegūti no dažādiem F. tularensis infekcijas modeļiem, liecina, ka antivielas pret F. tularensis strukturālajiem komponentiem piedalās gan imūnās atbildes reakcijas iedzimtajā, gan adaptīvajā fāzē. Iedzimtas imūnās atbildes laikā dominē B1a šūnu ražoto IgM izotipa antivielu funkcijas [96,127], savukārt citu izotipu funkcijas, šķiet, ir nepieciešamas imūnās atbildes reakcijas pret F. tularensis adaptīvās fāzes laikā.

Rezultāti no pētījuma, ko veica Furuya et al. parādīja, ka IgA-/- peles bija jutīgākas pret intranazālo F. tularensis LVS infekciju, kas sākās otrajā nedēļā pēc inficēšanās, nekā IgA plus/plus peles, lai gan attīstījās augstāks anti-LVS kopējo, IgG un IgM izotipa antivielu līmenis. bronhoalveolārajā skalā [128].

Turklāt dažādu veidu vakcinācijas salīdzinājums (intradermāli un intranazāli) liecina par IgA izotipa antivielu iesaistīšanos aizsardzības efektivitātē pret F. tularensis infekcijas letālo iedarbību [129,130].

Šķiet, ka IgA antivielu izotipa aizsardzības efektivitāte ietver sarežģītu notikumu, kas cita starpā ietver arī šūnu IFN atbildes [128]. Eksperimenti ar F. tularensis lipopolisaharīdu vēl vairāk pierādīja IgA lomu IgG klases maiņā pēc lipopolisaharīda vakcinācijas. Šo modulējošo efektu, kas parādīts IgA−/− pelēm, var pārvarēt, imunizējot ar veselām baktērijām [131].

IgG antivielu izotips dominē adaptīvās reakcijas laikā uz F. tularensis dabisko infekciju (ti, no otrās nedēļas pēc inficēšanās) cilvēkiem. Šādu secinājumu apstiprina daudzi pētījumi, ko kopīgi apsprieda Maurin et al. [63]. Starp IgG apakšklasēm dominēja IgG2 apakšklase, kas tika diagnosticēta 92,9 procentiem pacientu ar seroloģiski apstiprinātu tularēmiju.

IgG2 līmenis serumā dominēja pār IgG1 un IgG3 līmeni, un IgG4 līmenis bija zemāks par noteikšanas līmeni [66]. IgG antivielu iedarbība imunitātes adaptīvās fāzes laikā tiek ražota galvenokārt caur to Fc fragmentu receptoriem. Uz FcR mērķēta imunogēna atpazīšana būtiski ietekmē imūnās aizsardzības mehānismu izpausmi. Inaktivētas F. tularensis dzīvās vakcīnas celma mērķēšana, izmantojot peles IgG2a anti-F. tularensis LPS mAb uz FcR gļotādas vietās (izmantojot intranazālo imunizāciju) uzlabo imunogēnam specifisku IgA veidošanos un nodrošina aizsardzību pret turpmāku infekciju IgA atkarīgā veidā. Turklāt tas uzlabo aizsardzību pret ļoti virulento F. tularensis SchuS4 celmu.

Šai aizsardzībai izšķiroša nozīme ir divu veidu FcR, īpaši FcgammaR un jaundzimušo FcR [132]. Ir pierādīts, ka pēc neatkarīgas intranazālas IgG2a anti-F lietošanas rodas efekts, kas līdzīgs aizsardzības reakcijas ierosināšanai, izmantojot opsonizētu inaktivētu F. tularensis. tularensis mAb un inaktivēta F. tularensis dzīvās vakcīnas celma [133]. Šis pētījuma plāns arī liecināja par aizsardzības palielināšanos pret turpmākiem F. tularensis izaicinājumiem, kas ir atkarīgi no FcR un prasa fizisku saikni starp monoklonālo antivielu un inaktivēto F. tularensis imunogēnu [133].

Ja lomu anti-F. tularensis antivielas peles iedzimtajā imūnās atbildes fāzē galvenokārt ir atkarīgas no komplementa aktivācijas, tad šāda atkarība nav pierādīta, izmantojot serumus, kas iegūti imūnās atbildes reakcijas adaptīvā fāzē, vai izmantojot atveseļošanās serumus. Šajā gadījumā anti-Francisella antivielu aizsargājošā iedarbība nav atkarīga no komplementa aktivācijas, bet tika pierādīta atkarība no Fc receptoriem un fagocitozes [134].

Pētījumi par inaktivēta F. tularensis imunogēna un imūnseruma vai anti-F kombināciju. tularensis mAb ir atklājis modulējošu iedarbību uz adaptīvajiem imūnmehānismiem, sākot ar labāku aizsardzību pret turpmāku F. tularensis izraisīšanu, kā arī papildus ietverot pastiprinātu inaktivētā F. tularensis saistīšanos un internalizāciju ar antigēnu prezentējošām šūnām, iesaistot dažādus FcR tipus, pastiprinātu dendrītu. šūnu nobriešana, ilgstošs periods, kurā Ag prezentējošās šūnas stimulē T šūnas, un modulēta inaktivēta F. tularensis imunogēna transportēšanas kinētika no perifērijas uz limfoīdiem audiem [132–134].

No antibakteriālām antivielām atkarīgā šūnu mediētā citotoksicitāte (ADCC) ir sarežģīts imūnsistēmas mehānisms, kas var ierobežot mikrobu patogēnu proliferāciju inficētajā organismā. Mikrobu proliferācijas pazemināšanās tiek panākta, ierobežojot mikrobu proliferāciju šūnās [135] vai tieši nogalinot brīvās baktērijas [136]. Atšķirībā no komplementa, kas arī lizē mērķus, bet neprasa nevienu citu šūnu, ADCC nepieciešama efektora šūna, kas dominējošā veidā mijiedarbojas ar IgG antivielām, kas saistītas ar mērķa šūnu virsmu. Šajā ziņā ADCC, izmantojot antivielu kā kritisku sastāvdaļu, ir neatkarīga no komplementa sistēmas. Tipiskā efektoršūna ADCC ir NK šūna, kas ekspresē Fc receptoru. Tomēr citi šūnu tipi, piemēram, makrofāgi, neitrofīli vai eozinofīli [137], kā arī citi antivielu izotipi, arī var būt antibakteriālā ADCC starpnieks [138].

NK šūnas ar atbilstošiem Fc receptoriem saistīsies ar atbilstošo antivielu un atbrīvos proteīnus, piemēram, perforīnu un granzīmus, kas izraisa inficētās šūnas līzi. Viens no Francisella modeļiem, F. novicida ∆fopC, ļāva dokumentēt perforīna izraisītu F. tularensis LVS replikācijas inhibīciju makrofāgos, vienlaikus identificējot NK šūnas kā kritisko šūnu tipu, kas ražo perforīnus [139]. Šis ir viens no piemēriem, kad anti-F. tularensis antivielas ierobežo baktēriju vairošanos organismā, izmantojot ADCC mehānismu. Mūsu nepublicētie dati no 1980. gadiem liecināja par ADCC izraisītu F. tularensis proliferācijas ierobežojumu esamību makrofāgos. Nepielipušās liesas šūnas, kas izolētas no vakcinētām pelēm 21 dienu pēc vakcinācijas, ierobežoja F. tularensis skaitu in vivo inficētu peritoneālo makrofāgu kultūrās no naivām pelēm, bet tikai tad, ja kultūrām tika pievienots vakcinētu peļu serums.

4.4. Anti-F aizsargājošā vērtība. tularensis Antivielas

Pirmajos pētījumos antivielu ieguldījums saimniekorganisma aizsardzībā pret F. tularensis šķita nedaudz neskaidrs. Ir pierādīts, ka pasīvi pārnestās antivielas nodrošina aizsardzību pret F. tularensis subsp. holarctic, ieskaitot LVS celmus, bet ne pret F. tularensis subsp. tularensis celmi. Tas galvenokārt tika dokumentēts SCHU S4 infekcijas modelī. Tomēr šobrīd joprojām pastāv domstarpības par B šūnu ieguldījumu molekulārā līmenī aizsargājošā imunitātē pret F. tularensis infekcijām.

Tiek ņemta vērā gan citokīnu ražošana, kas ietekmē imūnkompetentu šūnu funkcionālo profilu, gan antivielu molekulu ražošana, kas spēj modulēt imunitātes efektormehānismus. Pēdējā laikā ir kļuvis skaidrs, ka pasīvajai imunizācijai izmantotās specifiskās antivielas pret F. tularensis zināmā mērā spēj aizsargāt pret letālu F. tularensis infekciju. Agrīnie pētījumi, kuros izmantoja imūnserumus, jau ir parādījuši seruma humorālo komponentu neapstrīdami aizsargājošo efektivitāti [140–142]. Vēlāki pētījumi parādīja, ka dabiska infekcija un vakcinācija izraisīja ilgstošu humorālo un šūnu mediētu aizsargājošo imunitāti; tomēr humorālā imunitāte nodrošināja aizsardzību tikai pret celmiem ar samazinātu virulenci [143,144].

Šī iemesla dēļ interese ir vērsta uz šūnu mediētu imunitātes mehānismu izpēti. Tūkstošgades mijā vairākas publikācijas atkal izraisīja interesi turpināt pētīt humorālo imunitāti tularēmijas gadījumā [145–148]. Dažādi eksperimentālās tularēmijas modeļi radīja pamatzināšanas par anti-F aizsargājošo vērtību. tularensis antivielas. Pasīvā imunitātes pārnešana ar specifiskām antivielām pret F. tularensis sniedza tiešus pierādījumus tam, ka patogēnam specifisko antivielu klātbūtnes dēļ tas labvēlīgi ietekmēs saimniekorganismu intracelulāro patogēnu izraisītās infekcijas laikā [149].

Tomēr BALB/c pelēm aizsardzība pret F. tularensis plaušu infekciju netika iegūta, pārnesot serumu no F. tularensis subsp. holarctic LVS-imūnie dzīvnieki [150]. Pasīvā imūnserumu pārnešana zināmā mērā aizsargāja arī peles ar novājinātu imūnsistēmu. Ar subletālu gamma apstarošanu (3Gy) apstarotās peles tika aizsargātas pret zemām letālām F. tularensis LVS devām, kā arī pret oriģinālo padomju vakcīnas celmu 15, kas pelēm ir virulentāks nekā LVS celms [151]. Anti-Francisella antivielu aizsargājošā iedarbība ir atkarīga no gamma IFN ražošanas un no Fc R mediētās opsonofagocitozes un nav atkarīga no komplementa aktivācijas. Tas varētu liecināt par ADCC dominējošo lomu aizsardzības iedarbībā pret F. tularensis infekciju [134].

4.5. Sekundārā imūnā atbilde: B šūnas un antivielas

Subletāli apstaroto peļu pasīvā aizsardzība pret primāro F. tularensis LVS infekciju aizsargāja arī tās peles, kuras izdzīvoja primāro LVS infekciju, pret turpmākiem sekundāriem izaicinājumiem ar ļoti virulentu F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. Tikmēr izdzīvoja ievērojami mazāk peļu, kuras tika vakcinētas tikai ar LVS bez sākotnējās pasīvās imunitātes pārnešanas [151,152]. Tādējādi šķiet, ka humorālās imūnās atbildes reakcijai uz F. tularensis infekciju ir būtiska nozīme efektīvā sekundārajā aizsardzības reakcijā. Parenterālas intradermālas un intraperitoneālas F. novicida infekcijas savvaļas tipa pelēm vai B-šūnu nokautām pelēm būtiski neietekmēja izdzīvošanu pēc sekojošas letālas F. novicida iedarbības, tādējādi parādot, ka B šūnām, ja ne seruma antivielām, ir liela nozīme F kontrolēšanā. novicida infekcijas pelēm [153]. Pētījumi liecina, ka, veidojot vakcīnas pret tularēmiju, uzsvars jāliek arī uz humorālās imunitātes ierosināšanu, kas piedalās aizsargājošā imūnreakcijā. Par to liecina pētījums ar kombinētu vakcīnu, kas satur sastāvdaļas, kas inducē gan humorālo, gan šūnu imunitāti un aizsargā pret citādi letālām intranazālām un intradermālām problēmām ar savvaļas tipa F. tularensis celmiem Schu S4 /tips A/ un FSC 108 /tips B / [154].

5. Secinājumi

Iepriekš citētajos pētījumos sniegtie eksperimentālie dati skaidri apliecina, ka antivielām ir jābūt inducētās imunitātes neatņemamai sastāvdaļai, lai tā būtu patiesi aizsargājoša. Aizsardzībai pret F. tularensis infekciju nepieciešami vairāki atsevišķi notikumi. Agrīna anti-F ražošana. tularensis antiviela [98], ko varētu raksturot kā patogēnu opsonofagocitozes pastiprinātāju, ir viens no galvenajiem notikumiem iegūtās imunitātes inducēšanā pret baktēriju patogēniem. Otrais ir iedzimta imūnsistēmas atpazīšana un antigēna prezentācijas aktivizēšana. Kā antigēnu prezentējošās šūnas dendritiskās šūnas, makrofāgi un B šūnas ir aprīkotas ar receptoriem, kas atpazīst ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus, kas veicina iedzimtu imūnsistēmas atpazīšanu [4]. Vēl viena saikne funkcionālajā notikumu ķēdē, kas nodrošina aizsargājošu imunitāti, ir efektoršūnu aktivizēšana, kas izvada baktērijas no inficētā saimnieka šūnām un audiem. Pēdējais vēlamais aizsardzības notikums ir imūnās atmiņas izveidošana. Pieejamie dati liecina, ka antivielas var ierosināt, regulēt vai tieši veicināt šos notikumus.

Ir vairākas pieejas, kā izmantot antivielu spēju radīt efektīvus un drošus aizsardzības līdzekļus pret ļoti virulentiem F. tularensis celmiem. Vienkāršākā no tām ir pasīvās un aktīvās imunizācijas kombinācija, kas ne tikai novērš vakcinācijas ar dzīviem celmiem blakusparādības, bet arī nodrošina lielāku aizsardzību pret turpmākiem virulentiem izaicinājumiem. Otrais sastāv no patogēniem specifisku IgM antivielu klonu paaudzes, ko ražo B1a B šūnas un kas, kā pierādīts, inducē aizsardzību, vienlaikus pieņemot šūnu un humorālo imūnmehānismu savstarpēju mijiedarbību [155], vai sagatavo antivielu klonus, pamatojoties uz zināšanas par B-šūnu aktivizējošiem epitopiem uz F. tularensis proteīniem [156].

Vēl viena sarežģītāka pieeja ir konstruēt kombinētu baktēriju proteīnu vai veselu baktēriju ar eikariotu molekulu mērķa (homing) komponentiem, piemēram, antivielu Fc fragmentiem vai komplementa C3 komponentu, lai nodrošinātu tularēmisko antigēnu vai veselu mikrobu virzītu opsonofagocitozi un ierosinātu. efektīva aizsardzības reakcija (sk., piemēram, Holland-Tummillo et al. [157]).

Tomēr mums vēlreiz jāatkārto, ka attiecībā uz efektīvu tularēmijas imūnprofilaksi mums joprojām ir būtiskas nepilnības mūsu zināšanās par efektīvajiem imūnmehānismiem, to sadarbību un precīzu laiku imūnās atbildes reakcijas iedzimtajās un adaptīvajās fāzēs, kā arī traucējošiem baktēriju molekulārajiem mehānismiem. ar inducētām imūnreakcijām. Tādējādi, neskatoties uz vairākiem ļoti sarežģītiem pētījumiem par savstarpēju saimnieka un patogēna mijiedarbību šūnu un molekulārā līmenī, var būt vērtīgi veikt turpmākus mērķtiecīgus pētījumus par atsevišķiem imunitātes mehānismiem, kas ļauj izvadīt mikrobu, tostarp B šūnu un to produktu lomu.

Autora ieguldījums:

Rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, KK un AM Abi autori vienlīdz ieguldīja darbā. Abi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šo darbu finansēja Čehijas Republikas Iekšlietu ministrija, granta numurs VJ01030003.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums:

Šai publikācijai ir atcelta ētiskā pārbaude un apstiprināšana, jo tas ir apkopojošs apskata raksts.

Informētas piekrišanas paziņojums:

Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību:

Nav piemērojams.

Interešu konflikti:

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta. Finansētājiem nebija nekādas nozīmes pētījuma izstrādē; datu vākšanā, analīzē vai interpretācijā; rokraksta rakstīšanā vai lēmumā par rezultātu publicēšanu.

Atsauces

1. Elkins, KL; Cowley, SC; Bosio, CM Iedzimta un adaptīva imunitāte pret Francisella. Ann. NY Akad. Sci. 2007, 1105, 284–324. [CrossRef] [PubMed]

2. Menjē, E.; Maks, P.; Dreiers, RF; Kostanco, S.; Antons, L.; Rūls, S.; Dussurgey, S.; Diks, M.; Kistners, A.; Rigards, M.; un citi. Guanilātu saistošie proteīni veicina AIM2 iekaisuma aktivizēšanos infekcijas laikā ar Francisella novicida. Nat. Immunol. 2015, 16, 476–484. [CrossRef]

3. Maks, P.; Lagranžs, B.; Henrijs, T. Francisella Inflammasomes: Integrated Responses to a Cytosolic Stealth Bacterium. Curr. Tops. Microbiol. Immunol. 2016, 397., 229.–256.

4. Krokova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. Iedzimta imūnsistēmas atpazīšana: ietekme uz Francisella tularensis mijiedarbību ar saimnieka imūnsistēmu. Priekšpuse. Šūnu inficēšana. Microbiol. 2017, 7, 446. [CrossRef]

5. Lagranžs, B.; Benaudija, S.; Maks, P.; Magnoti, F.; Provosts, A.; Mihals, F.; Mārtiņš, A.; Di Lorenco, F.; Py, B.; Molinaro, A.; un citi. Cilvēka kaspāze-4 nosaka tetraacilētu LPS un citozola Francisella un darbojas atšķirīgi no peles kaspāzes-11. Nat. Commun. 2018, 9, 242. [CrossRef]

6. Kubeļkova, K.; Macela, A. Iedzimta imūnsistēmas atpazīšana: problēma, kas ir sarežģītāka nekā gaidīts [Internets]. Priekšpuse. Šūnu inficēšana. Microbiol. 2019, 9, 241. [CrossRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Francisella tularensis daudzpusīgā ietekme uz cilvēka neitrofilu funkciju un dzīves ilgumu. Immunol. Rev. 2016, 273, 266–281. [CrossRef]

8. Kinkead, LC; Feirama, DC; Allens, LH Francisella novicida kavē spontānu apoptozi un pagarina cilvēka neitrofilu dzīves ilgumu. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815–828. [CrossRef]

9. Pulavendran, S.; Prasanthi, M.; Ramačandrans, A.; Grants, R.; Snaiders, TA; Čau, VTK; Malayer, JR; Teluguakula, N. Neitrofilu ekstracelulāro slazdu ražošana veicina Francisella tularēmijas patoģenēzi. Priekšpuse. Immunol. 2020, 11, 679. [CrossRef]

10. Finks, A.; Hasans, MA; Okans, NA; Šefers, M.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Peles makrofāgu agrīnās mijiedarbības ar Francisella tularensis Karte uz peles hromosomu 19. mBio 2016, 7, e02243. [CrossRef]

11. Šteiners, dīdžejs; Furuja, Y.; Jordānija, MB; Metzger, DW Makrofāgu aizsardzības loma elpceļu Francisella tularensis infekcijā. Inficēt. Immun. 2017, 85, e00064-17. [CrossRef]

12. Šteiners, dīdžejs; Furuja, Y.; Metzger, DW Alveolāro makrofāgu kaitīgā ietekme uz aizsargājošo humorālo imunitāti Francisella tularensis SchuS4 plaušu infekcijas laikā. Inficēt. Immun. 2018, 86, e00787-17. [CrossRef]

13. Bredforda, MK; Elkins, KI Imūno limfocīti aptur Francisella tularensis LVS replikāciju inficēto makrofāgu citoplazmā. Sci. Rep. 2020, 10, 12023. [CrossRef]

14. Fabriks, I.; Hērtlova, A.; Rehulka, P.; Stulik, J. Serving the new masters-dendritic cells as hosts for stealth intracelulārās baktērijas. Šūna. Microbiol. 2013, 15, 1473–1483. [CrossRef] [PubMed]

15. Fabriks, I.; Saite, M.; Putzova, D.; Plzakova, L.; Ļubovska, Z.; Fiļimonenko, V.; Pavkova, I.; Rehulka, P.; Krokova, Z.; Hozaks, P.; un citi. Virulentā Francisella tularensis celma izraisītā agrīnā dendritisko šūnu signalizācija notiek fāzēs un ietver ekstracelulāro signālu regulēto kināžu (ERK) un p38 aktivizēšanu vēlākā stadijā. Mol. Šūna. Proteom. MCP 2018, 17, 81–94. [CrossRef] [PubMed]

16. Nelsons, NLJ; Zajd, CM; Lenarcs, MR; Gosselin, EJ Fc receptori un nodevām līdzīgais receptors 9 sinerģē, lai veicinātu imūnkompleksu izraisītu dendritisko šūnu nobriešanu. Šūna. Immunol. 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. De Paskaliss, R.; Rosi, AP; Mitereders, L.; Takeda, K.; Akue, A.; Kurcs, SL; Elkins, KL IFN veidošanās liesas dendrītu šūnās iedzimtu imūnreakciju laikā pret Francisella tularensis LVS ir atkarīga no MyD88, bet ne no TLR2, TLR4 vai TLR9. PLoS ONE 2020, 15, e0237034. [CrossRef] [PubMed]

18. Krokova, Z.; Hērtlova, A.; Součkova, D.; Zivna, L.; Kroka, M.; Rūdolfs, E.; Marcela, A.; Stulik, J. B šūnu mijiedarbība ar intracelulāro patogēnu Francisella tularensis. Microb. Patogs. 2008, 45, 79–85. [CrossRef] [PubMed]

19. Plzakova, L.; Kubeļkova, K.; Krokova, Z.; Zarībņicka, L.; Sinkorova, Z.; Macela, A. B šūnu apakšgrupas tiek aktivizētas un ražo citokīnus Francisella tularensis LVS infekcijas agrīnās fāzēs. Microb. Patogs. 2014, 75, 49–58. [CrossRef] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Krokova, Z.; Kubeļkova, K.; Macela, A. Francisella tularensis iekļūšana peles B šūnās: B šūnu receptoru un komplementu receptoru loma. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [CrossRef]

21. Garsija-Gils, A.; Lopesa-Bailona, ​​LU; Ortiz-Navarrete, V. Papildus antivielām: B šūnas kā bakteriālas infekcijas mērķis. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905–913. [CrossRef]

22. Ķelava., I.; Marečičs, V.; Fukaks, P.; Iveks, E.; Kolaričs, D.; Ozaniks, M.; Mihelčičs, M.; Santic, M. Ārējo faktoru optimizācija Francisella novicida augšanai Dictyostelium discoideum ietvaros. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. Zellner, B.; Hantlijs, JF ērces un tularēmija: vai mēs zinām, ko nezinām? Priekšpuse. Šūna. Inficēt. Microbiol. 2019, 9, 146. [CrossRef]

24. Abdellahums, Z.; Mauriņš, M.; Bitam, I. Tularēmija kā moskītu pārnēsātā slimība. Mikroorganismi, 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Lūiss, E.; Menanteau-Ledouble, S.; Tičī, A.; El-Matbouli, M. Parasto karpu un sauleszivju jutība pret Francisella noatunensis subsp. orientalis izaicinošā eksperimentā. Dis. Aquat. Ērģeles. 2016, 121., 161.–166. [CrossRef] [PubMed]

26. Mörner, T. Tularēmijas ekoloģija. Rev. Sci. Tehn. Int. Izslēgts. Epizoot. 1992, 11, 1123–1130. [CrossRef]

27. Hopla, CE Tularēmijas ekoloģija. Adv. Veterinārs. Sci. Comp. Med. 1974, 18, 25–53. [PubMed]

28. Mērners, T.; Mattsson, R. Eksperimentālā piecu sugu plēsēju un kapuvārnu infekcija ar Francisella tularensis biovar palaearctica. J. Vills. Dis. 1988, 24, 15–21. [CrossRef]

29. Makkīvers, S.; Šūberts, JH; Moody, MD; Gormans, GW; Chapman, JF Dabiska tularēmijas sastopamība marsupialiem, plēsējiem, zaķveidīgajiem un lielajiem grauzējiem Džordžijas dienvidrietumos un Floridas ziemeļrietumos. J. Inficēt. Dis. 1958, 103, 120–126. [CrossRef]

30. Mētcs-Rensings, K.; Floto, A.; Šrods, A.; Bekers, T.; Finke, EJ; Seibolds, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Tularēmijas epizootija ārā turētā cynomolgus pērtiķu (Macaca fascicularis) grupā. Veterinārs. Pathol. 2007, 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com