Narkotiku mijiedarbības lomas un ietekmes noteikšana un atkārtota izmantošana neirodeģeneratīvos traucējumos 4. daļa

5.1.1. MTDL AD

Pašreizējais FDA apstiprinātais zāļu režīms AD sastāv no acetilholīnesterāzes inhibitoriem vai NMDA antagonistiem. Lai gan AD ir bijusi ļoti labi zināma daudzus gadu desmitus, zāļu atklāšanas cikls joprojām ir riskants, un līdz ar to pašreizējā terapija ir ierobežota un efektīva zināmā mērā.

AD zāles plaši izmanto Alcheimera slimības ārstēšanai, un to galvenās sastāvdaļas ir holīnesterāzes inhibitori. Saskaņā ar pētījumiem AD zāles var ievērojami uzlabot pacientu atmiņu un kognitīvās spējas. Tas ir īpaši svarīgi tiem, kas cieš no atmiņas traucējumiem.

AD zāļu darbības mehānisms ir inhibēt holīnesterāzes aktivitāti, tādējādi palielinot dopamīna un norepinefrīna izdalīšanos, tādējādi veicinot neironu aktivāciju un smadzeņu šūnu atjaunošanos. Šie efekti palīdz uzlabot kognitīvās funkcijas un atmiņu, ļaujot pacientiem labāk apstrādāt informāciju un atsaukt atmiņā pagātnes notikumus.

Turklāt AD zāles var arī palēnināt smadzeņu neironu nāvi un deģenerāciju, izvairīties no slimības saasināšanās un tajā pašā laikā cīnīties ar oksidatīvā stresa rašanos smadzenēs un aizsargāt smadzeņu šūnu darbību un struktūru. .

Īsāk sakot, AD zāles ir vienas no efektīvākajām zālēm Alcheimera slimības ārstēšanā, un tās var efektīvi uzlabot pacientu atmiņu un kognitīvās spējas un palēnināt neirodeģenerācijas procesu. Lai gan daži pētījumi liecina, ka AD zālēm ir dažas blakusparādības, kopumā to pozitīvā ietekme ir svarīgāka par negatīvo ietekmi. Tāpēc cilvēkiem ar atmiņas traucējumiem ieteicams aktīvi sadarboties ar ārstu ārstēšanu un racionāli lietot AD medikamentus, lai efektīvi atjaunotu atmiņu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

MTDL, kas veidoti no jau izveidotām un apstiprinātām zālēm, ir nākamā stratēģija, ko izmantojušas daudzas pētniecības firmas, lai meklētu efektīvu ārstēšanu.

5.1.1.1. Ibuprofēna-lipoīnskābes kozāles.

NPL un to hroniska lietošana jau sen ir saistīta ar AD lietošanu, ņemot vērā to pretiekaisuma potenciālu un spēju šķērsot BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Līdzīgi alfa-liposkābe, kas ir pieejama tirgū kā ikdienas uztura bagātinātājs, ir super antioksidants ar spēju caurplūst BBB (Packer et al., 1995). Alkildiamīna grupa, ja to izmanto kā saiti, var veiksmīgi savienot abus savienojumus, izmantojot metaboliski šķeļamas amīdu grupas veidošanās.

Šāda veida kozāles (ibuprofēna-alfa lipoīnskābe) uzrādīja labāku invitro antioksidanta profilu, kā arī uzlabotas in vivo anti-amiloīdu agregācijas īpašības nekā sākotnējiem savienojumiem atsevišķi. Turklāt savienojumam vajadzētu būt lielākai BBB caurlaidībai polāro karbonskābes grupu maskēšanas dēļ (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Uz takrīna bāzes ražoti kodrogi un hibrīdi. Takrīns bija pirmais antiholīnesterāzes medikaments, ko FDA apstiprināja AD ārstēšanai (Crismon, 1994). Tomēr, ņemot vērā ar hepatotoksicitāti saistītu nevēlamu notikumu attīstību, tas vēlāk tika izņemts no tirgus.

Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka brīvo primāro amīnu grupas modifikācija takrīnā ievērojami samazina tā hepatotoksisko potenciālu. Rezultātā visas uz takrīnu balstītās kodīgās zāles un hibrīdi izmanto primāro amīnu grupu, lai pievienotu starpliku, lai samazinātu hepatotoksicitāti. Lielākā daļa savienojumu, kuriem piemīt anti-amiloidogēnas, anti-BACE1, antioksidanta un MAO inhibējošas īpašības, ir saistīti ar takrīnu (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Iegūtie MTDL uzrādīja lielisku in vitro datu profilu. Sīkāka informācija par minētajām narkotikām ir precīzi izskaidrota Wu et al. savā pārskatā (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL, kas sintezēti, apvienojot divas vai vairākas zāles. Memoquineis ir MTDL, kas iegūts, hibridizējot poliamīnu, kas iegūts no protamīna, un 1,4 benzohinonu no koQ10 (Dias un Viegas, 2014).

Invitro un in vivo pētījumi parādīja Memoquine izcilo sāpes inhibējošo un antioksidantu potenciālu. Turklāt tika konstatēts, ka tas arī samazina A 42 slodzi kopā ar anti-BACE1 aktivitāti (Capurro et al., 2013). Pēdējā laikā 5HT6 receptoru antagonisms arī ir kļuvis par efektīvu mērķi AD ārstēšanā. 5HT6 antagonisms tiek uzskatīts par proholīnerģisku, tāpēc šīs īpašības apvienošana ar antiholīnesterāzes inhibitoru var izrādīties sinerģiska cīņā pret AD.

Ņemot to vērā, ir izstrādāts idalopirdīns, kas iegūts, apvienojot pret 5HT6 receptoru antagonistu radīto triptamīna farmakoforu un benzilamīnu (sāpju inhibitoru). Šīs zāles joprojām tiek pētītas, tomēr 2017. gadā veiktajā idalopirdīna klīniskā pētījuma 3. fāzē neizdevās uzrādīt statistiski nozīmīgus rezultātus kognitīvās lejupslīdes mazināšanā (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL PD

PD, piemēram, AD, ir sarežģīts daudzfaktoru ND. Lai gan FDA apstiprināto zāļu saraksts Parkinsona slimības ārstēšanai ir vairāk nekā AD, viena mērķa zāles, kas varētu mainīt slimības iznākumu, joprojām nav atrastas.

Polifarmakoloģijas nozīmi PD var izsekot 1970. gados, kad FDA apstiprināja amantadīnu (pretvīrusu līdzekli) PD ārstēšanai.

Tagad amantadīnu parasti lieto, lai mazinātu trīces un stīvuma PD simptomus, šis klasiskais piemērs norāda uz polifarmakoloģijas nozīmi zāļu pārorientēšanā. Vairāki medikamenti, kas ir stratēģiski izstrādāti un atzīti par efektīviem dažādos in vitro un in vivo pētījumos, ir apskatīti turpmāk.

5.1.2.1. L-dopa balstīti MTDL. L-dopa kopā ar karbidopu fiksētu devu kombinācijā ir zelta standarts PD ārstēšanā. L-dopa palielina nigrostriatālo dopamīnerģisko līmeni, bet tajā pašā laikā zāles ir prooksidants un var palielināt oksidatīvo stresu jau tā jutīgajos smadzeņu reģionos.

Rezultātā ir bijuši daudzi mēģinājumi sintezēt MTDL, apvienojot L-dopu kopā ar citiem brīvo radikāļu attīrīšanas vai antioksidantiem, piemēram, kofeīnskābi, alfa-liposkābi un karnozīnu (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

Kafīnskābe un karnozīna konjugētā L-dopa neuzrādīja ievērojamu antioksidantu īpašību, bet lipoiciccid-L-dopa konjugētajām zālēm tika konstatēta neliela antioksidanta īpašība.

Turklāt visi trīs minētie aģenti uzrādīja labu stabilitāti un palielināja LD un DA izdalīšanos smadzenēs. Nesen Franceschelli et al. parādīja LD-GSH kozāles antioksidantu un anti-apoptotisko potenciālu in vitro modelī (Franceschelli et al., 2019). Pētījums parādīja, ka GSH-LD kozāles palielina anti-apoptotisko proteīnu, piemēram, bcl-2, ekspresiju un vienlaikus samazina proapoptotiskos proteīnus, piemēram, Bax un kaspāzi-3, aktivizējot PI3K/AKTway.

Pašreizējā literatūra, kas pieejama par L-dopa balstītajiem MTDL, liecina par potenciālu terapeitisku līdzekli, tomēr, lai apstiprinātu rezultātus, ir jāveic vairāk invivo pētījumu.

5.1.2.2. MTDL, kas sintezēti, apvienojot divas vai vairākas zāles. M30 jauns MTDL tiek veidots, stratēģiski sapludinot FDA apstiprinātajā rasagilīnā esošo propilgilamīna daļu antioksidanta/dzelzs helātu veidojošā daļā.e. 8-hidroksihinolīns. M30 pētījumi in vitro un in vivo uzrāda spēcīgu brīvo radikāļu uztvērēja aktivitāti, kā arī smadzenēs selektīvo MAO-A un MAO-B inhibīciju.

Turklāt tā in vivo spēja atjaunot dopamīnerģiskos neironus un stabilizēt mitohondriju membrānas potenciālu MPTP MPTP izraisītā PD modelī padara m30 par potenciālu terapeitisku līdzekli, ko izmantot PD (Youdim un Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDL MSMS ir hroniska progresējoša autoimūna slimība, kurai raksturīgi demielinizējoši bojājumi un neiroiekaisumi. Komplikācijas, kas rodas MS, var saistīt ar dažādiem iekaisuma citokīniem, ko izdala limfocīti, kas infiltrēti smadzeņu parenhīmā.

Turklāt mikrogliju un astrocītu pārveide par to reaktīvo fenotipu, ko sauc par mikrogliozi/astrogliozi, vēl vairāk palielina iekaisuma un iekaisuma mediatoru veidošanos. Pašlaik pieejamās MS ārstēšanas iespējas ir vērstas tikai uz neiro iekaisumu un neņem vērā citas komplikācijas.

Rezultātā ir nepieciešama alternatīva terapeitiska pieeja, kas varētu būt vērsta uz demielinizāciju, mikrogliju polarizāciju, neirodeģenerāciju kopā ar neiro iekaisumu. Minēto patomehānismu vienlaicīga mērķēšana būtu iespējama tikai ar polifarmakoloģisko pieeju, un tāpēc pēdējā laikā šajā jomā ir veikts daudz pētījumu (Ghasemi et al., 2017; Dobson un Giovannoni, 2019).

Pavisam nesen Rossi un kolēģi izstrādāja jaunas kodīgās zāles MS, savienojot alfa-linolēnskābi (ALA) ar valproskābi, izmantojot alkildiamīna savienojumu (Rossi et al., 2020).

Kā minēts iepriekš, šādas saites stratēģiski veido amīdu grupas, reaģējot ar brīvskābes grupām sākotnējā savienojumā. Iegūtā kopzāle ir stabila un ar hidrolizējošu enzīmu palīdzību sadalās atsevišķā medikamentā, nonākot neironos/mikroglijās/astrocītos.

Detalizēts in vitro pētījums, kas veikts ar ALA-VA kozāles, parādīja, ka zāles efektīvi bloķēja mikroglia polarizāciju M1 fenotipā un arī tika pierādīts, ka tas veicina oligodendrocītu prekursoru šūnu diferenciāciju oligodendrocītos.

Turklāt blakuszāļu neiroprotektīvā īpašība un augsta BBB caurlaidība padara to par daudzsološu līdzekli MS. Cerams, ka nākotnē varētu veikt in vivo pētījumus, lai apstiprinātu in vitro rezultātus.

5.2. Vairākas zāles — vairāku mērķu polifarmakoloģiskā pieeja (polifarmācija)

Vairāki patogēni mehānismi, kas saistīti ar ND, prasa vairākas mērķtiecīgas farmakoloģiskās terapijas. MTDL ir efektīvāki farmakokinētiski un ir saderīgi ar pacientu, taču ne visas zāles var padarīt par MTDL.

Tāpēc biežāk kā ārstēšanas stratēģija tiek izmantota kokteiļu terapija vai fiksētas devas zāļu kombinācija. Kokteiļu terapija ir vairāku zāļu formu kombinācija, kas satur dažādas API, savukārt fiksēto devu kombinācija ir viena zāļu forma, kas satur vairākas API. No zāļu atklāšanas viedokļa kombinētā pieeja ir mazāk riskanta un veiksmīgāka attiecībā uz klīniskajām pārejām, salīdzinot ar MTDL.

Tomēr galvenais polifarmakoloģiskās pieejas trūkums "vairākas zāles - vairāki mērķi" ir iespēja izraisīt zāļu mijiedarbību un nevēlamas blakusparādības. Tālāk ir apskatītas dažas fiksētu devu kombinācijas, kas varētu būt noderīgas dažādos neirodeģeneratīvos apstākļos.

5.2.1. Fiksētas devas kombinācija AD

Acetilholīnesterāzes inhibitori, piemēram, galantamīns un donepezils, ir AD visplašāk lietotās terapeitiskās zāles. Šie līdzekļi atgriezeniski inhibē acetilholīnesterāzes enzīmu, tādējādi padarot vairāk acetilholīna pieejamu smadzeņu reģionā.

Tiek uzskatīts, ka šāds acetilholīna pieaugums smadzeņu sinapsēs ir atbildīgs par kognitīvās pasliktināšanās mazināšanu (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). No otras puses, memantīns ir NMDA receptoru antagonists.

Tiek uzskatīts, ka, bloķējot NMDA receptorus, tiek novērsta eksitotoksicitāte, kas saistīta ar neironu nāvi (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Preklīniskie pētījumi, kas veikti ar memantīnu, parādīja, ka tas iedarbojas uz vairākiem mērķiem, piemēram, BACE1, amiloid-B, BDNF un NMDA receptoriem. Līdz ar to tika uzskatīts par veiksmīgu AD ārstēšanā, tomēr klīniskie pētījumi parādīja, ka tas ir vēl mazāk efektīvs kognitīvo simptomu mazināšanā salīdzinājumā ar AChE inhibitoriem.

Tomēr turpmākie klīniskie pētījumi parādīja, ka memantīns lieliski samazina kognitīvo deficītu, ja to lieto kopā ar AChEinhibitor Donepezil (Deardorff un Grossberg, 2016). Gan holīnerģiskā, gan glutamatergiskā nelīdzsvarotība jau sen ir saistīta kā galvenie AD patofizioloģiskie mehānismi. Memantīna un Donepezile FDC ir efektīvi vērsts gan uz patoloģisko mērķi, gan arī tika konstatēts, ka tas uzrāda lielāku terapeitisko ieguvumu vidēji smagas līdz smagas AD gadījumā nekā jebkuras zāles, ja tās lieto atsevišķi.

Vēl viena kombinācijas stratēģija ir MAO-B inhibitori, piemēram, rasagilīns, kopā ar acetilholīnesterāzes inhibitoriem, piemēram, rivastigmīnu. MAO-B tiek pārregulēts ND, kas izraisa palielinātu neirotransmiteru, piemēram, dopamīna, metabolismu, kas izraisa reaktīvo skābekļa sugu veidošanās palielināšanos, izraisot oksidatīvo stresu un neirodeģenerāciju (Saura et al., 1994).

Nesen tika ierosināts, ka MAO-B augšupregulācija palielina amiloīda beta līmeni (Schedin-Weisset al., 2017). Šāda rasagilīna un rivastigmīna kombinācija šādā scenārijā ir ļoti labvēlīga, jo uzlabo izziņu un samazina oksidatīvo stresu. Pamatojoties uz minētajām priekšrocībām, tika izstrādāts hibrīds savienojums ar nosaukumu Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Preklīniskajos pētījumos zāles ir uzrādījušas labu neiroprotektīvu un AChE inhibīcijas aktivitāti, un pašlaik tās joprojām atrodas klīniskajos pētījumos (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Fiksētu devu kombinācijas PD

PD ārstēšanai ir izmantotas dažādas kombinētās terapijas. Dažas FDA apstiprinātās zāļu kombinācijas ir levodopa karbidopa, levodopabenserazīds un levodopa karbidopaentakapons.

Ir zināms, ka levodopas monoterapija ir arī ļoti efektīva (Poewe et al., 2010), taču ir ziņots par ievērojamām blakusparādībām un perifēro metabolismu, kas ierobežo piegādi smadzenēs.

Lietojot kopā ar DOPA dekarboksilāzes inhibitoriem, piemēram, karbidopu vai benserazīdu, levodopa uzrāda lielas priekšrocības, ievērojami uzlabojot L-DOPA un pēc tam dopamīna līmeni smadzenēs. DOPAdekarboksilāzes inhibitori nedarbojas īpaši tādā veidā, lai ārstētu Parkinsona slimību vai pat mazinātu slimības simptomus, jo tie nešķērso hematoencefālisko barjeru (BBB), bet tie selektīvi aptur levodopas pārvēršanu dopamīnā perifēriski, tādējādi samazinot blakusefektus.

Tie piedāvā arī priekšrocības, jo efektīvi samazina hroniskas motoriskās svārstības, salīdzinot ar levodopas monoterapiju (Celesia un Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017). Vēl viena MAO-B inhibitoru kombinācija kopā ar levodopu piedāvā priekšrocības, ļaujot samazināt levodopas devu, kas tehniski samazina mērķa izslēgšanu.

Zāļu klase, ko sauc par COMT un MAO inhibitoriem, piedāvā Parkinsona slimības ārstēšanu, saglabājot endogēnā veidā radīto dopamīna līmeni (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Tās kopā ar levodopu, ja tās tiek ievadītas, pagarina darbības ilgumu un arī palielina zāļu t1/2 (pusperiodu). Šāda kombinācija tiek uzskatīta par izdevīgu arī ar PD saistīto motorisko simptomu mazināšanā. Turklāt šī kombinācija piedāvā arī priekšrocības, valkājot levodopas apvalkus (Muller, 2009).

Antiholīnerģiskās zāles un levodoparu lieto arī kombinācijā, lai pārvarētu ar parkinsonismu saistīto dopamīnerģisko un holīnerģisko nelīdzsvarotību. Tomēr šādas kombinācijas nav ieteicams lietot gados vecākiem pacientiem, jo ​​tās var radīt apjukumam līdzīgus stāvokļus un pasliktināt kognitīvās spējas (Deardorff un Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com