Ģenētisks ieskats cēloņsakarībā starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību

Fiziskā aktivitāte un kognitīvā darbība ir cieši saistītas. Tomēr cēloņsakarības, kas ir šīs asociācijas pamatā, joprojām nav skaidras. Fiziskā aktivitāte var uzlabot smadzeņu funkcijas, bet veselīga izziņa var arī veicināt iesaistīšanos fiziskajās aktivitātēs. Šeit mēs novērtējām divvirzienu attiecības starp fizisko aktivitāti un vispārējo kognitīvo darbību, izmantojot latento pārmantoto mendeļa nejaušību (LHC-MR). Asociācijas dati tika iegūti no diviem liela mēroga genoma mēroga asociācijas pētījumiem (UK Biobank un COGENT) par akselerometra mērītu mērenu, enerģisku un vidējo fizisko aktivitāti (N= 91,084) un kognitīvo darbību (N{{6). }},841).

Smadzenes ir cilvēka ķermeņa centrālā nervu sistēma, kas ir atbildīga par ārkārtīgi svarīgiem pienākumiem, piemēram, domāšanas, jūtu un uzvedības regulēšanu un kontroli. No smadzeņu funkcijām atmiņas nozīme ir pašsaprotama, jo tā ir mūsu cilvēku dvēseles mājvieta.

Atmiņa ir cilvēka domāšanas spēju un individuālās pieredzes efektīvas uzglabāšanas un reproducēšanas pamats. Smadzeņu neironos esošie sinaptiskie savienojumi veido neironu tīklu, un šī tīkla veidošanās nodrošina pamata materiālo bāzi atmiņas veidošanai. Tajā pašā laikā pastāv nedalāma saikne starp smadzeņu funkcionālo aktivitāti un atmiņas spējām.

Pētījumi liecina, ka vairāku smadzeņu funkciju optimizācija var palīdzēt uzlabot atmiņu. Piemēram, vingrinājumi un pietiekams miegs var uzlabot smadzeņu vielmaiņu un veicināt smadzeņu vitalitāti; sabalansēts uzturs var palīdzēt apmierināt smadzeņu enerģijas vajadzības un aizsargāt neironus; lasīšana un mācīšanās var uzlabot smadzeņu domāšanas spējas un atmiņas funkciju; emocionālā pieredze var stimulēt smadzeņu vitalitāti, uzlabot atmiņas saglabāšanu; sociālā mijiedarbība var uzlabot smadzeņu koordināciju un pielāgošanās spēju, palīdzot uzlabot atmiņas spēju pretoties traucējumiem.

Turklāt attiecības starp smadzeņu darbību un atmiņu ietver arī dažādas fiziskās un garīgās veselības problēmas. Piemēram, smadzenes ir emociju regulators. Ja emocijas nav līdzsvarā, tas ietekmēs normālu smadzeņu signālu pārraidi un novedīs pie atmiņas pasliktināšanās; smadzeņu pretestību un atmiņu var ietekmēt arī dažādas slimības, piemēram, Alcheimera slimība.

Tāpēc smadzeņu darbības aizsardzība un optimizēšana ir efektīvs veids, kā uzlabot cilvēka atmiņu. Aktīva vingrošana, sabalansēts uzturs, vairāk pētījumu un sociālās mijiedarbības, kā arī laimīga, mierīga un pozitīva attieksme ir efektīvi veidi, kā palīdzēt cilvēkiem uzlabot atmiņu. Tikai veselas smadzenes var padarīt mūs gudrākus un labākus. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Maltās gaļas iedarbīgumu nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp skābe, polisaharīdi, flavonoīdi utt. Šīs sastāvdaļas var dažādos veidos veicināt smadzeņu veselību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Pēc Bonferroni korekcijas mēs novērojām nozīmīgas LHC-MR asociācijas, kas liecina, ka palielināta daļa abu mērenu (b= 0.32, CI95%=[0.17,0). .47], P= 2.89e − 05) un enerģiskas fiziskās aktivitātes (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0,37], P= 0.007) palielina kognitīvo darbību. Turpretim mēs neatradām pierādījumus par vidējās fiziskās aktivitātes cēloņsakarību uz kognitīvo darbību, kā arī pierādījumus par apgrieztu cēloņsakarību (kognitīvā darbība uz jebkādiem fiziskās aktivitātes pasākumiem). Šie atklājumi sniedz jaunus pierādījumus, kas apstiprina mērenas un enerģiskas fiziskās aktivitātes (MVPA) labvēlīgo lomu kognitīvajā darbībā.

Vairāki šķērsgriezuma un garengriezuma pētījumi ir parādījuši, ka fiziskās aktivitātes un kognitīvā darbība ir cieši saistītas un samazinās dzīves laikā1–5. Tomēr šīs attiecības cēloņsakarības pierādījumi joprojām ir neskaidri. Iepriekšējie rezultāti liecina, ka fiziskās aktivitātes var uzlabot kognitīvo darbību6–12, taču jaunākie pētījumi liecina, ka labi funkcionējošas kognitīvās prasmes var ietekmēt iesaistīšanos fiziskajās aktivitātēs 1, 13–20.

Vairāki mehānismi varētu izskaidrot, kā fiziskās aktivitātes, īpaši ar mērenu intensitāti, uzlabo vispārējo kognitīvo darbību 12, 21–27. Piemēram, fiziskās aktivitātes var palielināt smadzeņu plastiskumu, angioģenēzi, sinaptoģenēzi un neiroģenēzi, galvenokārt, palielinot augšanas faktoru (piemēram, no smadzenēs iegūto neirotrofisko faktoru; BDNF) regulēšanu23, 24, 26.

Turklāt atkārtota augstākas pakāpes smadzeņu funkciju aktivizēšana (piemēram, plānošana, kavēšana un spriešana), kas nepieciešamas, lai iesaistītos fiziskās aktivitātēs, var veicināt šo funkciju uzlabošanos. Savukārt citi mehānismi varētu izskaidrot, kā kognitīvā darbība var ietekmēt fizisko aktivitāti. Piemēram, kognitīvā darbība var būt nepieciešama, lai neitralizētu automātisko pievilcību piepūles samazināšanai un tādējādi ietekmētu personas spēju iesaistīties fiziski aktīvā uzvedībā –31. Jāatzīmē, ka šie mehānismi nav viens otru izslēdzoši un tāpēc var novest pie divvirzienu pastiprinošām attiecībām (ti, pozitīvas atgriezeniskās saites cilpa) starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību32. Tādējādi pastāv mehānisks skaidrojums, kas teorētiski atbalsta saistību starp mērenu fizisko aktivitāti un kognitīvo funkciju.

Lai gan šie pētījumi norāda uz iespējamu abpusēji izdevīgu mijiedarbību starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību visā dzīves laikā, šie atklājumi galvenokārt izriet no novērošanas plāniem un analītiskām metodēm, kas nevar pilnībā izslēgt sociālo, uzvedības un ģenētisko faktoru ietekmi. 32. Kaut arī randomizēti kontrolēti ir veikti izmēģinājumi, kas samazina šīs iespējamās neskaidrības33, tie parasti tika balstīti uz maziem izlases izmēriem (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR ir epidemioloģiska metode, kurā nejaušināta ģenētiskās variācijas pārmantošana tiek uzskatīta par dabisku eksperimentu, lai novērtētu modificējama riska faktora (iedarbības) iespējamo cēloņsakarību uz ar veselību saistītiem rezultātiem novērojumu plānā. MR balstās uz pieņēmumu, ka ģenētiskie varianti, kas saistīti ar iedarbību, jo tie ir nejauši iedalīti ieņemšanas brīdī, ir mazāk saistīti ar citiem riska faktoriem, kas var sajaukt saikni starp iedarbību un iznākumu, un ir imūni pret apgrieztu cēloņsakarību, jo slimības vai ar veselību saistītiem rezultātiem nav apgrieztas ietekmes uz ģenētiskajiem variantiem. Attiecīgi, ja iedarbība (piemēram, fiziskā aktivitāte) cēloņsakarībā ietekmē iznākumu (piemēram, kognitīvo funkciju), sagaidāms, ka ģenētiskie varianti, kas ietekmē šo iedarbību, proporcionāli ietekmēs iznākumu, ja nepastāv atsevišķs ceļš, pa kuru šie ģenētiskie varianti varētu tikt izmantoti. ietekmēt rezultātu32. Citiem vārdiem sakot, ģenētiskie varianti, kas saistīti ar interesējošo iedarbību, var kalpot kā instrumenti (vai tuvinātāji), lai novērtētu cēloņsakarību ar iznākumu (MR metodes konceptuālo ilustrāciju sk. 1. attēlā).

Mēs izmantojām jaunizveidotu MR metodi, kas parāda uzlabotu jaudu, lai vienlaikus novērtētu divvirzienu cēloņsakarības starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību36. Divu paraugu MR dizainā ģenētiskos instrumentus var iegūt no nepārklājošu liela mēroga genoma mēroga asociācijas pētījumu (GWAS) statistikas kopsavilkuma. Tas nozīmē, ka iedarbības ģenētiskos instrumentus un rezultāta ģenētiskos instrumentus var iegūt no atsevišķiem pētījumiem. Tā ir izcila priekšrocība, lai novērtētu cēloņsakarības starp divām pazīmēm (piemēram, kognitīvo darbību un fizisko aktivitāti), jo pazīme nav obligāti jānovērtē abos paraugos37. Šeit cēloņsakarības aplēses tika modelētas, pamatojoties uz nesen pieejamo kopsavilkuma statistiku no liela mēroga GWAS par akselerometru izmērīto fizisko aktivitāti38 un vispārējo kognitīvo darbību39, 40.

Pašreizējā pētījumā galvenā uzmanība tika pievērsta vispārējai kognitīvajai darbībai, kas aprēķināta, izmantojot virkni neiropsiholoģisku testu (piemēram, N-Back darba atmiņas uzdevums, Stroop tests, Vekslera pieaugušo intelekta skala)41,42. Lai gan fizisko aktivitāšu ietekme uz dažāda veida kognitīvām funkcijām var atšķirties, kognitīvie testi, kas mēra šīs dažādās funkcijas, dod ļoti korelētus rezultātus konkrētam indivīdam, novērtējot vispārējo kognitīvo darbību ļoti nozīmīgu.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 miligravitācijas (mg) un<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metodes

Datu avoti un instrumenti.

Šajā pētījumā tika izmantota neidentificēta GWAS kopsavilkuma statistika no sākotnējiem pētījumiem, kurus apstiprināja attiecīgās ētikas komitejas. Pašreizējo pētījumu apstiprināja Ženēvas kantona Ētikas komiteja, Šveice (CCER-2019–00,065). Pieejamie kopsavilkuma līmeņa dati tika balstīti uz 257 841 paraugu vispārējai kognitīvai darbībai un 91 084 paraugiem fiziskām aktivitātēm, kuru pamatā ir akselerometrs. Dalībnieku vecums bija no 40 līdz 69 gadiem Apvienotās Karalistes Biobankā un no 8 līdz 96 gadiem COGENT konsorcijā.

Fiziskā aktivitāte.

Ar akselerometru izmērītās fiziskās aktivitātes tika novērtētas, pamatojoties uz kopsavilkuma statistiku no nesenā GWAS38, analizējot akselerometra fizisko aktivitāšu datus no Apvienotās Karalistes Biobank. Apvienotās Karalistes Biobankā aptuveni 100,{4}} dalībnieki valkāja uz plaukstas nēsājamu triaksiālo akselerometru (Axivity AX3), kas bija iestatīts, lai reģistrētu datus septiņas dienas. Tika izslēgtas personas, kurām ir mazāk nekā 3 dienu (72 h) dati vai kuriem nav datu katrā 1-h 24-h cikla periodā vai kuriem akselerometru nevarēja kalibrēt. Dati par segmentiem bez nodiluma, kas definēti kā secīgas stacionāras epizodes, kas ir lielākas vai vienādas ar 60 min, kur visām trim asīm bija standarta novirze<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg un<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Attiecībā uz pārējiem diviem fizisko aktivitāšu rādītājiem, paātrinājumu daļas, kas atbilst mērenām un enerģiskām fiziskām aktivitātēm, tika iegūtas, palaižot jaunu GWAS, izmantojot sadalītos paātrinājuma datus no Apvienotās Karalistes Biobank, izmantojot BGENIE programmatūru53. Mērenu fizisko aktivitāšu fenotips bija ierobežots līdz paātrinājuma lielumiem no 100 līdz<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Vispārējā kognitīvā darbība.
Vispārējā kognitīvā darbība tika novērtēta, pamatojoties uz kopsavilkuma statistiku no nesenās GWAS, kurā tika apvienoti kognitīvie un ģenētiskie dati no Apvienotās Karalistes Biobank un COGENT konsorcija (N=257, 841)39. Šo kohortu fenotipi ir labi piemēroti metaanalīzei, jo to pāru ģenētiskā korelācija ir augsta40. Apvienotās Karalistes Biobankā (nmax=222,543) dalībniekiem tika lūgts aizpildīt 13 jautājumus ar atbilžu variantiem, kas novērtēja verbālo un skaitlisko argumentāciju. Verbālajai argumentācijai tipisks jautājums bija "Bud ir audzināt to, ko bērns ir ...?", un iespējamās atbildes, kas tika sniegtas dalībniekiem, bija "Augst", "Attīstīties", "Uzlabot", "Pieaugušais" vai "Vecs". Skaitliskajai argumentācijai tipisks jautājums bija "150…137…125…114…104… kas būs tālāk?" ar iespējamām atbildēm "96", "95", "94", "93" vai "92"39. Verbālās un skaitliskās argumentācijas rezultāts tika noteikts, pamatojoties uz pareizi atbildēto jautājumu skaitu divu minūšu laikā. Katrs respondents testu veica līdz četrām reizēm. Šis tests tika izstrādāts kā šķidruma inteliģences mērs. Fenotips sastāv no standartizētā rezultāta vidējā rādītāja mērījumu gadījumos konkrētam dalībniekam. COGENT konsorcijā (nmax=35, 298) vispārējā kognitīvā funkcija ir statistiski iegūta no atsevišķu rezultātu galveno komponentu analīzes neiropsiholoģiskā testa baterijā, piemēram, verbālās vai telpiskās N-Back darba atmiņas uzdevuma, Stroop Test. , Trail Making Test vai Wechsler Adult Intelligence Scale41. Sīkāka informācija par testa akumulatoru ir pieejama Deivisa et al.42 papildu materiālā. Jāatzīmē, ka Deiviss et al.42 pierādīja, ka diviem vispārīgiem kognitīvo funkciju komponentiem, kas iegūti no dažādām kognitīvo testu kopām tiem pašiem dalībniekiem, ir augsta korelācija, risinot faktu, ka dažādas kohortas paļāvās uz dažādiem kognitīvajiem testiem. Tādējādi fenotips novērtē vispārējo kognitīvo darbību un ir relatīvi nemainīgs attiecībā uz izmantoto akumulatoru un novērtētajām specifiskajām kognitīvajām spējām. Šie COGENT dati, ko izmantoja vispārējās kognitīvās darbības novērtēšanai, tika izmantoti arī citā GWAS pētījumā40. GWAS identificēja 226 neatkarīgus genoma mēroga nozīmīgus SNP ar SNP balstītu pārmantojamību 20%.

Statistiskā analīze.

MR ir statistiska pieeja cēloņsakarību secinājumiem, kas var pārvarēt tradicionālo novērojumu pētījumu vājās puses. Uz MR balstītas ietekmes aplēses balstās uz trim galvenajiem pieņēmumiem56, norādot, ka ģenētiskie instrumenti (i) ir cieši saistīti ar iedarbību (pieņēmums par atbilstību), (ii) ir neatkarīgi no iedarbības un rezultāta attiecības traucējošiem faktoriem (neatkarības pieņēmums) un (neatkarības pieņēmums) iii) nav saistīti ar iznākumu, kas ir atkarīgs no iedarbības un iespējamiem sajaukšanas faktoriem (pieņēmums par izslēgšanas ierobežojumu). Labi darbināms GWAS piedāvā vairākus ģenētiskus instrumentus, kas ir cieši saistīti ar interesējošo iedarbību (mūsu gadījumā kognitīvā darbība vai fiziskā aktivitāte), kas apstiprina atbilstības pieņēmumu. Katrs no šiem ģenētiskajiem variantiem (instrumentiem) nodrošina ekspozīcijas cēloņsakarības novērtējumu uz iznākumu, ko savukārt var apvienot, izmantojot metaanalīzi, izmantojot apgrieztās dispersijas svērumu (IVW), lai iegūtu vispārēju novērtējumu.

Otrais un trešais pieņēmums nav tik viegli apstiprināms, un tos var pārkāpt iedzimta neskaidrības gadījumā, kas ietekmē iedarbības un iznākuma attiecību un novirza cēloņsakarības novērtējumu. Šādi sajauktāji var radīt instrumentus ar proporcionālu ietekmi uz iedarbību un iznākumu, tādējādi pārkāpjot pieņēmumu par instrumenta stiprumu neatkarīgi no tiešās ietekmes (InSIDE), kas prasa iedarbības un tiešās iznākuma ietekmes neatkarību. Ir bijuši vairāki paplašinājumi kopējai IVW MR analīzes metodei, tostarp MR-Egger, kas ļauj veikt instrumentu virziena pleiotropiju un mēģina koriģēt cēloņsakarības regresijas novērtējumu. Citi paplašinājumi, piemēram, vidējie un uz režīmu balstītie aprēķini, pieņem, ka vismaz puse vai visbiežāk sastopamie ģenētiskie instrumenti ir derīgi/nepleiotropi. Tomēr, neskatoties uz šiem paplašinājumiem un atvieglotiem pieņēmumiem, visas šīs klasiskās MR metodes ir ievērojami nepietiekamas un joprojām cieš no diviem galvenajiem ierobežojumiem. Pirmkārt, viņi izmanto tikai marķieru apakškopu kā instrumentus (nozīmīgos genoma marķierus), kas bieži atšķaida patiesās attiecības starp pazīmēm. Otrkārt, viņi ignorē potenciāla latenta pārmantota iedarbības un iznākuma attiecību izraisītāja klātbūtni (piemēram, ķermeņa masas indeksu, izglītības sasniegumus, fiziskās aktivitātes līmeni darbā vai materiālo nenodrošinātību).

LHC-MR izmanto arī GWAS kopsavilkuma statistiku 36, taču svarīgi ir tas, ka šī jaunā metode atbilstoši izmanto genoma mēroga ģenētiskos marķierus, lai novērtētu divvirzienu cēloņsakarības, tiešu pārmantojamību un neskaidrības, vienlaikus ņemot vērā paraugu pārklāšanos. LHC-MR var uzskatīt par saites disbalansa punktu regresijas (LDSC) 57 paplašinājumu, kas izstrādāts, lai novērtētu pazīmju pārmantojamību, jo tas modelē visus ģenētisko marķieru efektus kā nejaušus, bet papildus novērtē divvirzienu cēloņsakarības, kā arī citus parametrus. LHC-MR paplašina standarta divu paraugu MR, modelējot latentu (neizmērītu) pārmantojamu traucētāju, kas ietekmē ekspozīciju un iznākuma pazīmes. Tas ļauj LHC-MR diferencēt SNP, pamatojoties uz to saistību ar pazīmju pāri, un atšķirt iedzimtu sajaukšanos, kas izraisa ģenētisku korelāciju no faktiskās cēloņsakarības. Tādējādi objektīva divvirzienu cēloņsakarība starp šīm divām pazīmēm tiek novērtēta vienlaikus ar sajaukšanas efektu uz katru pazīmi (2.a, b att.). LHC-MR sistēma ar vairākiem ceļiem, pa kuriem SNP var ietekmēt pazīmes, kā arī pieļauj nulles efektus, padara LHC-MR precīzāku cēloņsakarības novērtēšanā, salīdzinot ar standarta MR metodēm (ti, MR egger, svērtā mediāna , apgrieztās dispersijas svērtais, vienkāršais režīms un svērtais režīms).

LHC-MR iespējamības funkcija, kas iegūta no dažādu ceļu sajaukšanas, caur kuriem genoma mēroga SNP var ietekmēt (kas iedarbojas uz ekspozīciju, iznākumu, sajauktāju vai šo trīs kombināciju), ir: pēc tam optimizētas norādītās nejaušās sākuma vērtības parametriem, ko tā var novērtēt. Pēc tam iespējamības funkcijas optimizācija iegūst maksimālās varbūtības aplēses (MLE) vērtību aplēsto parametru kopai, tostarp divvirzienu cēloņsakarībai starp ekspozīciju un iznākumu, kā arī traucējošās ietekmes stiprumu katrā no šīm divām pazīmēm. Katra parametra standarta kļūdas, kas novērtētas, izmantojot LHC-MR, tika iegūtas, ieviešot bloka naža procedūru, kurā SNP efekti tiek sadalīti blokos, un MLE tiek aprēķināts vēlreiz, atstājot vienu bloku. Pēc tam aprēķinu dispersiju var aprēķināt no dažādu MLE optimizāciju rezultātiem. Turklāt cēloņsakarības aprēķini, kas iegūti no LHC-MR, ir 1 standarta novirzes (SD) iznākuma atšķirības skalā pēc 1 SD ekspozīcijas izmaiņām, jo ​​abām pazīmēm tiek izmantota standartizēta kopsavilkuma statistika.

Tika veikta jutīguma analīze, kurā modelis tika tālāk koriģēts, ņemot vērā sākotnējo pašnovērtēto fizisko aktivitāšu līmeni darbā, ejot vai stāvot darbā, un tika veikts Taunsendas atņemšanas indekss.

Vidējā fiziskā aktivitāte un vispārējā kognitīvā darbība.

LHC-MR, kas tika lietots 1. modeļa kopsavilkuma statistikai, neliecināja par vidējo fizisko aktivitāšu iespējamo cēloņsakarību uz kognitīvo darbību (b=0.245, TI95% =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (1. tabula, 3. att.) un nav pierādījumu par pretējo cēloņsakarība (b=−0,145, TI95%.=[−0,26, −0,03], P=0,013 [ =0,008]). Līdzīgi standarta MR metodes, piemēram, IVW, MR Egger, svērtais mediāna, vienkāršais režīms un svērtais režīms sniedza nenozīmīgus cēloņsakarības aprēķinus abos virzienos (2. tabula), kā instrumentus izmantojot 129 genoma mēroga nozīmīgus viena nukleotīda polimorfismus (SNP). kognitīvā darbība un 6 SNP vidējam paātrinājumam.

Mērena fiziskā aktivitāte un vispārējā kognitīvā darbība.

LHC-MR, kas tika lietots paātrinājumu daļai, kas atbilst mērenām fiziskām aktivitātēm, uzrādīja iespējamu pozitīvu cēloņsakarību mērenām fiziskām aktivitātēm uz labāku kognitīvo darbību (b=0.32, TI95% =[{{5}). }.17,0.47], P=2.89e−05) (1. tabula, 3. att.). Mēs neatradām pierādījumus par apgriezto cēloņsakarību (b=−0.071, CI95%.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Kā tika konstatēts ar vidējo fizisko aktivitāti, nekas neliecināja par iedzimta traucētāja klātbūtni. Standarta MR metodes sniedza nenozīmīgus cēloņsakarības novērtējumus abos virzienos (2. tabula).

Spēcīga fiziskā aktivitāte un vispārēja kognitīvā darbība.

LHC-MR, ko piemēro paātrinājumu daļai, kas atbilst enerģiskām fiziskām aktivitātēm uz kognitīvo darbību, uzrādīja enerģiskas fiziskās aktivitātes potenciālu pozitīvu cēloņsakarību uz labāku kognitīvo darbību (b=0.22, TI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (1. tabula, 3. att.). Mēs neatradām pierādījumus par apgriezto cēloņsakarību (b=-0,031, CI95%.=[-0,08, 0,02], P=0,237 [ {{ 24}}.008]). Kā tika konstatēts ar vidēju un mērenu fizisko aktivitāti, nebija pierādījumu par iedzimtu traucētāju klātbūtni. Jāatzīmē, ka šīs cēloņsakarības koeficients bija kvalitatīvi vājāks nekā mērenas fiziskās aktivitātes cēloņsakarības koeficients uz kognitīvo darbību (b=0.22 pret b=0.32). Standarta MR metodes sniedza nenozīmīgus cēloņsakarības novērtējumus abos virzienos (2. tabula).

Jutīguma analīzes.

Mēs pārbaudījām citu modeli, kurā tika veikta papildu korekcija attiecībā uz sākotnējo fizisko aktivitāšu līmeni darbā, ejot vai stāvot darbā, kā arī Taunsendas atņemšanas indeksam. LHC-MR, kas tika lietots kopsavilkuma statistikai, kas iegūta no šī otrā modeļa, uzrādīja konsekventus rezultātus ar pirmā modeļa rezultātiem (b=0.22, CI95% =[−{6}}.{{8} }5,0.50], P{{10}},111 un b=-0,090, CI95% =[-0,23 ,0,05], P=0,200). Abos modeļos nebija pierādījumu par iedzimta traucētāja klātbūtni. Šo modeļu rezultātu līdzības dēļ mēs neveicām šo otro modeli mērenām un enerģiskām fiziskām aktivitātēm.

Diskusija

Galvenie atklājumi.

Šajā pētījumā tika izmantota ģenētiski informēta metode, kas sniedz pierādījumus par iespējamām cēloņsakarībām, lai izpētītu divvirzienu saiknes starp akselerometru balstītu fizisko aktivitāti un vispārējo kognitīvo darbību. Pamatojoties uz liela mēroga GWAS, mēs atradām pierādījumus par iespējamo cēloņsakarību, kas liecina, ka augstāks mērenas un enerģiskas fiziskās aktivitātes līmenis palielina kognitīvo darbību. Pretējā virzienā mēs nenovērojām pierādījumus par kognitīvās darbības cēloņsakarību uz fizisko aktivitāti. Tādējādi mūsu pētījums liecina par mērenas un enerģiskas fiziskās aktivitātes labvēlīgu ietekmi uz kognitīvo darbību, bet nesniedz pierādījumus tam, ka palielināta kognitīvā darbība veicina iesaistīšanos vairāk fiziskās aktivitātēs.

Salīdzinājums ar iepriekšējiem pētījumiem

Iepriekšējie novērojumu pētījumu pārskati un metaanalīzes parādīja fiziskās aktivitātes labvēlīgu ietekmi uz kognitīvo darbību 6,9,10,27. Tomēr pierādījumi, kas izriet no intervences pētījumiem, nebija pārliecinoši 11, 12, 14–16, 58. Tika apgalvots, ka šīs neatbilstības galvenokārt var būt saistītas ar īpašajiem dizaina instrumentiem, ko izmanto fizisko aktivitāšu novērtēšanai 14. Konkrēti, daudzi novērojumu pētījumi ir balstīti uz pašu ziņotiem fiziskās aktivitātes mērījumiem, turpretim intervences pētījumi bieži balstās uz akselerometra mērītām fiziskām aktivitātēm. , vai arī cilvēki vingro uzraudzītos apstākļos. Citiem vārdiem sakot, novērojumu pētījumos, iespējams, ir parādījušies pierādījumi par fizisko aktivitāšu labvēlīgo ietekmi uz kognitīvo darbību, jo parasti tiek izmantoti paši pasākumi. Tomēr mūsu pētījumā rezultāti ir balstīti uz akselerometra novērtēto fizisko aktivitāti, tādējādi daļēji izslēdzot šo skaidrojumu. Tāpēc mūsu atklājumi vēl vairāk atbalsta literatūru, kas demonstrēja fiziskās aktivitātes aizsargājošo lomu kognitīvajā darbībā un paplašināja to, to darot, izmantojot uz akselerometru balstītu pasākumu.

Jāatzīmē, ka LHC-MR iegūtie rezultāti atšķīrās no tiem, kas iegūti ar standarta MR metodēm. Šo atšķirību var izskaidrot ar vismaz trīs galvenajām metožu atšķirībām: i) standarta MR izmanto tikai genoma mēroga nozīmīgus marķierus, ii) standarta MR ir neobjektīva paraugu pārklāšanās gadījumā (kā tas ir šajā pētījumā), un tādējādi to novērtējums var būt neobjektīvam uz novērojumu korelāciju un iii) LHC-MR skaidri modelē korelēto pleiotropiju atšķirībā no standarta MR. Attiecīgi ir paredzams, ka mūsu rezultāti, kas iegūti no LHC-MR, būs stabilāki nekā tie, kas iegūti no standarta MR. Tā kā LHC-MR nevarēja atrast pierādījumus par iedzimta traucētāja klātbūtni, korelācijas pleiotropijas iespējamība ir mazāka, vai arī var būt vairāki sajauktāji ar pretēju iedarbību, kas viens otru novērš. Šis atklājums uzsver, ka galvenais iemesls atšķirībai starp LHC-MR un klasiskajām MR metodēm ir statistiskā jauda. Lai pārbaudītu apgriezto cēloņsakarību (fizisko aktivitāšu izziņa), mums bija pieejami daudzi instrumenti, kas nodrošināja, ka visas MR metodes ir efektīvas un sniedz tādu pašu (nulles efekta) secinājumu. Uz priekšu vērstā ietekme (fiziskā aktivitāte uz izziņu) balstījās tikai uz dažiem (vājiem) instrumentiem, padarot klasiskās MR metodes īpaši vāju. Tas ir tāds situācijas veids, kurā metodes, piemēram, LHC-MR, kas izmanto genoma mēroga ģenētiskos marķierus, ir ļoti svarīgas, lai atvieglotu atklāšanu. Ir svarīgi norādīt, ka, lai gan statistiskie secinājumi no klasiskajām un LHC-MR metodēm atšķiras, to ietekmes aplēses būtiski neatšķiras, kas liecina, ka rezultātos nav neatbilstības, bet tiem ir atšķirīga precizitāte. Visbeidzot, mēs atzīstam, ka LHC-MR pieņēmumi var tikt pārkāpti, un tāpēc rezultāti joprojām ir jāapsver piesardzīgi. Tomēr, lai gan LHC-MR pieņēmumi var neatbilst, ir zināms, ka pārējo piecu metožu pieņēmumi nav spēkā, jo nav pietiekami daudz genoma mēroga nozīmīgu instrumentu.

Cik mums ir zināms, mūsu pētījums ir pirmais, kas pēta iespējamo cēloņsakarību starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību, izmantojot ģenētiski informētu metodi. Mēs zinām tikai divus citus, neģenētiskus pētījumus, kuros tika pārbaudītas iespējamās divvirzienu asociācijas starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību 1, 13. Atšķirībā no šī pētījuma šajos divos pētījumos tika novērota pozitīva kognitīvās darbības ietekme uz fizisko aktivitāti. Vismaz divi faktori var izskaidrot novēroto rezultātu atšķirības. Pirmkārt, abi pētījumi ir balstīti uz abu pazīmju garengriezuma novērtējumu, savukārt mūsu pieeja ir balstīta uz ģenētiski instrumentētu cēloņsakarību secinājumu metodi (LHC-MR). Otrkārt, šie pētījumi balstās uz pašu ziņotām fiziskām aktivitātēm, nevis ar akselerometru izmērītām fiziskajām aktivitātēm, kas var precīzi neatspoguļot objektīvo fiziskās aktivitātes līmeni.

Mūsu rezultāti, kas iegūti ar nesen uzlabotām ģenētiski informētām analīzēm (LHC-MR), izceļ fiziskās aktivitātes, īpaši mērenas un enerģiskas intensitātes, potenciāli kritisko lomu kognitīvajā darbībā. Tomēr jāatzīmē, ka mērenas fiziskās aktivitātes aplēstā ietekme uz kognitīvo darbību bija aptuveni 1,5 reizes spēcīgāka nekā spēcīgas fiziskās aktivitātes ietekme. Cik mums ir zināms, šis pētījums ir pirmais, kas novērtē un salīdzina mērenas un enerģiskas fiziskās aktivitātes cēloņsakarības ar kognitīvo darbību, izmantojot ģenētiski informētu metodi, kuras pamatā ir liela mēroga datu kopas. Lai gan ir nepieciešami papildu pierādījumi, šis pētījums apstiprina, cik svarīgi ir izpētīt, cik lielā mērā fiziskās aktivitātes intensitāte mazina novēroto ietekmi uz kognitīvo darbību 43.

LHC-MR metode atklāja divas cēloņsakarības, kas saskan viena ar otru. Svarīgi, ka šie atklājumi saskan ar teorētisko un eksperimentālo darbu, kas izskaidro mehānismus, kas ir pamatā saistību starp fizisko aktivitāti un kognitīvo darbību. Rezultāti, kas iegūti gan ar LHC, gan standarta MR metodēm, neliecināja par vidējo fizisko aktivitāšu ietekmi uz kognitīvo darbību. Šo sajūtu, iespējams, var izskaidrot ar zemas intensitātes fiziskām aktivitātēm (t.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

To, ka trūkst pierādījumu par kognitīvās darbības apgriezto cēloņsakarību uz fiziskajām aktivitātēm, daļēji var izskaidrot ar šīs analīzes zemāko jaudu, jo fizisko aktivitāšu GWAS (n{0}},084) izlases lielums ir mazāks. kognitīvās darbības GWAS izlases lielums (n=257,841). Šis pierādījumu trūkums ir pretrunā ar citiem pētījumiem, kas apgalvo, ka kognitīvā darbība ir būtiska, lai atbalstītu iesaistīšanos fiziskajās aktivitātēs 20, 29, 30. Šo atšķirību var izskaidrot vismaz divos veidos. Pirmkārt, iepriekšējie pētījumi, kuros tika pētīta kognitīvo funkciju pozitīvā ietekme uz fiziskajām aktivitātēm, balstījās uz pašu ziņotajām fiziskajām aktivitātēm, kas var novirzīt novērotās asociācijas 1, 17, 20. Otrkārt, mūsu pētījums balstījās uz vispārējo kognitīvo darbību, savukārt iepriekšējie rezultāti izceļ inhibēšanas resursu īpašo nozīmi, kas var būt nepieciešama, lai novērstu automātisku piepūles samazināšanas tendenci 20, 29–31, 59, 60. Tāpēc turpmākajos pētījumos būtu jāizpēta īpašās attiecības starp motora inhibīciju un fizisko aktivitāti, ja šādi dati ir pieejami.

Stiprās puses un ierobežojumi

Pašreizējā pētījuma stiprās puses ir liela mēroga datu kopu izmantošana, paļaušanās uz instrumentiem, kas iegūti no objektīviem fiziskās aktivitātes mērījumiem, un spēcīgas ģenētiski informētas metodes izmantošana, kas var novērtēt cēloņsakarības. Tomēr šim pētījumam ir vairākas iezīmes, kas ierobežo izdarāmos secinājumus. Pirmkārt, kognitīvās darbības rādītājs aptver vairākas darbības jomas, kas samazināja novērtētās kognitīvās darbības specifiku. Šī funkcija ierobežo mūsu spēju novērtēt iespējamo cēloņsakarību starp specifisku kognitīvo darbību, piemēram, motora kavēšanu, un fizisko aktivitāti. Otrkārt, MR analīze ir paredzēta, lai noskaidrotu mūža ekspozīcijas ietekmi uz mūža iznākumu (izņemot īpašus gadījumus, kad ģenētiskajiem faktoriem ir no laika atkarīga ietekme), tāpēc tā nav piemērota šo cēloņsakarību laika aspektu izpētei. Treškārt, 2-izlases MR metodes pieprasa, lai SNP ietekme uz ekspozīciju ir viendabīga starp diviem paraugiem. Šeit, tā kā mūsu divi paraugi atšķiras pēc vecuma, mēs paļaujamies uz pieņēmumu, ka šie ģenētiskie efekti nemainās atkarībā no vecuma. Šis pieņēmums bieži izrādās patiess, lai gan ir reti izņēmumi 61. Tāpēc joprojām ir iespējams, ka ģenētiskie varianti, kas saistīti ar fizisko aktivitāti un kognitīvām funkcijām, dzīves gaitā var atšķirties. Piemēram, ģenētiskie varianti, kas saistīti ar kognitīvo attīstību, uzturēšanu un samazināšanos, var ievērojami atšķirties. Tāpat ģenētiskā dispersija, kas paredz fizisko aktivitāšu iesaistīšanos agrīnā dzīvē, var atšķirties no tām, kas paredz iesaistīšanos pieaugušā vai vēlīnā dzīvē. Attiecīgi, tā kā vecuma diapazons starp izlasi nav līdzvērtīgs (40 līdz 60 gadi Apvienotās Karalistes Biobank un 8 līdz 96 gadi COGENT konsorcijā) un, pats galvenais, fiziskās aktivitātes tika novērtētas tikai Apvienotās Karalistes Biobank, kas nodrošina šaurākajā vecuma diapazonā, iespējamās atšķirības ģenētiskajos variantos atkarībā no indivīda vecuma var būt novirzījušas pašreizējos atklājumus. Tāpēc turpmākajos pētījumos ir jāpārbauda, ​​cik lielā mērā vecums var ietekmēt ģenētiskos variantus, kas saistīti ar fizisko aktivitāti un kognitīvās funkcionēšanas iezīmēm. Ceturtkārt, LHC-MR var ierobežot īpašību zemā pārmantojamība, kas var izraisīt bimodālus / neuzticamus aprēķinus. Piektkārt, LHC-MR pieņem vienu sajauktāju (vai vairākus ar līdzīgu efektu), bet ierobežojums pastāv, ja ir vairāki sajauktāji ar līdzīgiem, bet pretējiem ietekmes virzieniem uz interesējošām iezīmēm, kā rezultātā palielinās nepareizas noteikšanas līmenis. Sestkārt, lai gan koeficienti, kas novērtēti ar LHC-MR, statistiski neatšķīrās no koeficientiem, kas novērtēti ar klasisko MR, ir svarīgi atzīt, ka neviena klasiskā MR nespēja atrast būtisku saistību starp fizisko aktivitāti un kognitīvo funkciju. Attiecīgi, pat ja mēs varam būt diezgan pārliecināti par jaunizstrādāto metožu sniegto novērtējumu, šķiet saprātīgāk uzskatīt, ka pašreizējie konstatējumi ir provizoriski un tie ir jāatkārto. Visbeidzot, ir vērts atzīmēt, ka ģenētiskie instrumenti tika izstrādāti galvenokārt baltajai Eiropas senču populācijai, ierobežojot rezultātu vispārināmību.
Secinājumi un politikas ietekme

Mūsu atklājumi sniedz provizorisku atbalstu vienvirziena attiecībām, saskaņā ar kuru augstāks mērenas un enerģiskas fiziskās aktivitātes līmenis uzlabo kognitīvo darbību. Šie rezultāti uzsver mērenas un enerģiskas fiziskās aktivitātes būtisko lomu vispārējās kognitīvās darbības uzturēšanā vai uzlabošanā. Tāpēc veselības politika un iejaukšanās, kas veicina mērenu un enerģisku fizisko aktivitāti, ir svarīgas, lai uzlabotu kognitīvo darbību vai aizkavētu tās samazināšanos.

Datu pieejamība

Analīzei izmantotās datu kopas ir atklāti pieejamas no Neale Lab GWAS rezultātiem vietnē http://www.nealelab. is/uk-biobank un Sociālo zinātņu ģenētiskās asociācijas konsorcija lejupielādes vietnē https://www.thess gac.org/data. Ar Apvienotās Karalistes Biobankas atļauju ir pieejama tikai jaunā GWAS datu kopa, kas izveidota fizisko aktivitāšu daļām.

Atsauces

1. Cheval, B. et al. Saikne starp kognitīvo resursu samazināšanos un fizisko aktivitāti. Veselības psiholoģija. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Agrīnās un pieaugušo dzīves sociālekonomisko apstākļu ietekme uz fizisko neaktivitāti. Med. Sci. Sporta vingrinājums. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Fiziskā aktivitāte novecošanā: modeļu izmaiņas un to saistība ar veselību un funkcijām. J. Gerontols. A Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Ar novecošanu saistīta kognitīvā lejupslīde. Int. Psihogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Vairāku jomu kognitīvās novecošanas modeļi ilgstošas ​​​​ģimenes pētījuma dalībniekiem. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. Pierādījumu kopsavilkums par maināmiem kognitīvās pasliktināšanās un demences riska faktoriem: uz populāciju balstīta perspektīva. Alcheimera dements. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL. Vai fiziskās aktivitātes novērš kognitīvās funkcijas samazināšanos un demenci?: sistemātisks garengriezuma pētījumu pārskats un metaanalīze. BMC Sabiedrības veselība 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Fiziskā aktivitāte un trajektorijas kognitīvās funkcijās: angļu valodas longitudinālais pētījums par novecošanu. J. Epidemiol. Community Health 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS et al. Fiziskā aktivitāte pusmūža vecumā un demence vēlākā dzīvē: secinājumi no iespējamās vīriešu kohortas Kērfilijā, Dienvidvelsā, un metaanalīze. J. Alcheimera Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. et al. Fiziskā aktivitāte un izziņas pasliktināšanās risks: perspektīvo pētījumu metaanalīze. J. Intern. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Fiziskā aktivitāte un uzlabota piemērotība, lai uzlabotu kognitīvo funkciju gados vecākiem cilvēkiem bez zināmiem kognitīviem traucējumiem. Cochrane datu bāzes sistēma. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Fitnesa ietekme uz vecāku pieaugušo kognitīvo funkciju: metaanalītisks pētījums. Psychol. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Divvirzienu saistība starp fizisko aktivitāti un izpildfunkciju gados vecākiem pieaugušajiem. Priekšpuse. Hum. Neirosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Fiziskā aktivitāte, izziņas pasliktināšanās un demences risks: 28-gadu novērošana Whitehall II kohortas pētījumam. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Vingrinājumu ietekme uz kognitīvo veiktspēju gados vecākiem pieaugušajiem, kas dzīvo sabiedrībā: intervences izmēģinājumu pārskats un ieteikumi sabiedrības veselības praksei un pētījumiem. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com