Metabolomikas izmantošana, lai aprakstītu diabētiskās nieru slimības progresēšanas pamatā esošo patofizioloģiju

Šo Hasegava^1,2& Reiko Inagi¹

Abstrakts

Pārskata mērķis Diabētsnieresslimība(DKD), galvenais beigu stadijas cēlonisnieresslimība, ir vielmaiņas tīkla izmaiņu rezultātsnieres. Tāpēc metabolomika ir efektīvs līdzeklis, lai izprastu tās patofizioloģiju, atrastu galvenos biomarķierus un izstrādātu jaunu ārstēšanas stratēģiju. Šajā pārskatā mēs apkopojam metabolomikas pielietojumu DKD pētījumos.

Jaunākie atklājumi Nieru enerģijas metabolisma izmaiņas, tostarp trikarbonskābes cikla un glikozes metabolītu uzkrāšanās, tiek novērotas agrīnā DKD stadijā, un tās galu galā noved pie mitohondriju disfunkcijas progresējošā DKD gadījumā. Mitohondriju dalīšanās un saplūšanas nelīdzsvarotība un disregulēta organellu šķērsruna var veicināt šo procesu. Turklāt metabolomika ir identificējusi vairākus urēmiskus toksīnus, tostarp fenilsulfātu un triptofāna atvasinājumus, kā daudzsološus biomarķierus, kas veicina DKD progresēšanu.

Kopsavilkums Nesenie metabolomikas sasniegumi ir noskaidrojuši disregulētā enerģijas metabolisma un urēmisko toksīnu lomu DKD patofizioloģijā. Multi-omics datu integrācija sniegs papildu informāciju, lai identificētu kritiskos DKD draiverus.

AtslēgvārdiDiabētsnieresslimība. Metabolomika. Mitohondriji. Organellu šķērsruna. Uremiktoksīns. Biomarķieris

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche herbadeserticola novēršnieresslimība, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu paraugu

Ievads

Diabētsnieresslimība(DKD) ir cukura diabēta komplikācija un viens no galvenajiem beigu stadijas cēloņiemnieresslimība(ESKD) [1]. Tā kā DKD patofizioloģija ir sarežģīta, daudzfaktorāla un neviendabīga, ir grūti izstrādāt efektīvas terapeitiskās stratēģijas. Pēdējos gados vairākos klīniskos pētījumos nātrija-glikozes kotransportera 2 (SGLT2) inhibitori uzrādīja spēcīgu aizsardzību pret DKD progresēšanu [2–6]. SGLT2 inhibitori samazina enerģijas patēriņu proksimālajās kanāliņos, novēršot filtrētās glikozes reabsorbciju, kas liecina par neregulētu enerģijas metabolismu.nieresvar būt tieša loma DKD progresēšanā.

Metabolisms ir pilns mazu molekulu komplekts, kas atrodams bioloģiskajā paraugā, un tas atspoguļo bioloģisko aktivitāšu fenotipu [7]. Sistemātisku metabolītu analīzi sauc par metabolomiku. DKD izraisa vielmaiņas tīkla izmaiņasnieres, padarot metabolomiku par efektīvu līdzekli, lai izprastu tās patofizioloģiju, atrastu galvenos biomarķierus un izstrādātu jaunu ārstēšanas stratēģiju [8]. Šajā pārskatā mēs apkopojam metabolomikas pielietojumu, koncentrējoties uz neregulētā enerģijas metabolisma un urēmisko toksīnu lomu DKD progresēšanā.

Disregulēts enerģijas metabolisms un mitohondriju disfunkcija DKD

Mitohondriji ir enerģijas ražošanas centri. Enerģijas substrāti, tostarp glikoze, aminoskābes un taukskābes, nonāk trikarbonskābes (TCA) ciklā (1. attēls). TCA cikls nodrošina elektronu transportēšanas ķēdi ar reducētām nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NADH) un flavīna adenīna dinukleotīda (FADH2) formām. Elektronu transportēšanas ķēde, virkne elektronu transportētāju (komplekss I–IV) iekšējā mitohondriju membrānā, pārnes elektronus no NADH un FADH2 uz molekulāro skābekli. Protonu gradientu starp mitohondriju matricu un starpmembrānu telpu, kas rodas šī procesa laikā, enerģijas ražošanai izmanto adenozīna trifosfāta (ATP) sintetāze. Šo procesu sauc par mitohondriju elpošanu vai oksidatīvo fosforilāciju (OXPHOS).

Mitohondriju ir daudz proksimālajās cauruļveida šūnāsniereslielā enerģijas daudzuma dēļ, kas nepieciešams glikozes un nātrija reabsorbcijai. Tā kā hiperglikēmijas un dislipidēmijas izraisītām vielmaiņas izmaiņām nieru audos ir izšķiroša nozīme DKD progresēšanā, metabolomika ir efektīva stratēģija, lai visaptveroši izprastu mitohondriju un enerģijas metabolisma dinamiku.nieres[7].

Šarma et al. analizēja progresējošu DKD pacientu urīna metabolomu un atklāja, ka 13 metabolīti pacientiem ar DKD bija ievērojami zemāki nekā veseliem kontroles cilvēkiem [9]. Lielākā daļa no 13 metabolītiem tika lokalizēti vai transportēti mitohondrijās, kas liecina, ka mitohondriju disfunkcija bija saistīta ar DKD progresēšanu. Faktiski peroksisomu proliferatora aktivētā receptoru-gamma koaktivatora 1 (PGC1) un citohroma c ekspresija tika samazināta DKD pacientu nieru audos. Turklāt urīna eksosomās, kas iegūtas no DKD pacientiem, bija mazāk mitohondriju DNS nekā tajās, kas iegūtas no veselām kontrolēm [9].

Mitohondriju disfunkcija ir bieži sastopama attīstības pazīmehroniskanieresslimība(CKD) (1. att.). Cilvēka transkripta analīzenieresparaugi no HNS pacientiem atklāja, ka bojātai taukskābju oksidācijai (FAO) bija galvenā loma nieru fibrozes attīstībā [10]. Nesen peles nieru fibrozes modeļu vienšūnu RNS sekvencēšana noskaidroja, ka traucēta enerģijas vielmaiņa (FAO un OXPHOS) kopā ar sliktu proksimālo kanāliņu šūnu diferenciāciju ir būtisks nieru fibrozes virzītājspēks [11]. Turpretim sākotnējais DKD atšķiras no progresējošas DKD nieru enerģijas metabolisma ziņā (1. att.). Li et al. analizēja urīna metabolītus 6, 8, 10, 12 un 16 nedēļās db/db un kontroles pelēm [12]. TCA cikla starpproduktu, piemēram, citrāta un sukcināta, koncentrācija urīnā db/db pelēm bija zemāka nekā kontroles grupās 16. nedēļas beigās.

Tomēr šie TCA cikla starpprodukti uzrādīja pakāpenisku paaugstināšanos no 6. līdz 12. nedēļai, kas liecina, ka TCA cikls bija aktīvs DKD agrīnā stadijā. Turklāt vielmaiņas plūsmas analīze ar izotopu iezīmētu glikozi, piruvātu un taukskābēm (palmitātu) atklāja, ka TCA cikls, glikolīze un FAO plūsmas nieru audos bija augstākas db/db pelēm nekā kontroles pelēm [13].

Joprojām paliek jautājums, kad un kā palielināta nieru vielmaiņas plūsma agrīnā diabēta stadijā beidzot noved pie mitohondriju disfunkcijas, kas novērota progresējošā DKD gadījumā. Vairāki pētījumi liecina, ka TCA cikla un glikolīzes starpproduktu uzkrāšanās ir toksiska un tieši izraisa nieru bojājumus. Piemēram, sukcināts, TCA cikla starpprodukts, ir ar G proteīnu saistītā receptora GPR 91 ligands un veicina asinsspiediena paaugstināšanos [14–16] un NADPH oksidāzes 4 (Nox4) izraisītu mitohondriju bojājumu [17, 18]. renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu aktivizēšana. Turklāt ir pierādīts, ka fumarāts, vēl viens TCA cikla metabolīts, uzkrājas F1 Akita peļu nieru audos daļēji tāpēc, ka Nox4-inducēta fumarāta hidroksilāzes ekspresijas pazemināšanās, kas stimulē endoplazmatiskā retikuluma (ER) stresu, matricas gēnu. izteiksmes un profibrotiskā signalizācija nierēs [19]. Turklāt glikozes metabolītu sorbīta, metilglioksāla un diacilglicerīna uzkrāšanās var izraisīt nieru slimības progresēšanu. Saskaņā ar proteomikas datiem par glomeruliem no pacientiem ar cukura diabētu, ar glikolīzi saistītie enzīmi bija augstāki cilvēkiem ar ilgstošu diabētu, bet bez nieru slimībām nekā pacientiem ar DKD [20]. Jo īpaši šiem pacientiem tika paaugstināta piruvāta kināzes M2 (PKM2) ekspresija un aktivitāte, kas katalizē pēdējo glikolīzes posmu. Pētījumos ar dzīvniekiem podocītiem specifiskām Pkm2-nokautām pelēm ar diabētu attīstījās smagi glomerulāri ievainojumi. Turklāt Pkm2 farmakoloģiskā aktivizēšana apvērsa hiperglikēmijas izraisītu glikozes metabolītu paaugstināšanos, kā arī mitohondriju disfunkcijas un glomerulāro traumu novēršanu.

Tādējādi TCA cikla un glikozes metabolītu uzkrāšanās nieru audos varētu būt terapeitisks mērķis DKD agrīnā stadijā. Šo hipotēzi apstiprināja arī mūsu grupas veiktā BTBR ob/ob peļu metabolomu analīze, kurā atklājām, ka SGLT2 inhibitori mainīja TCA cikla metabolītu uzkrāšanos un samazināja oksidatīvo stresu nieru audos [21]. Šis metaboliskais efekts rodas galvenokārt tāpēc, ka SGLT2 inhibitori samazina enerģijas pieprasījumu proksimālajās kanāliņos, samazinot glikozes un nātrija reabsorbciju.

Potenciālie ieguvumi no TCA cikla plūsmas samazināšanas DKD agrīnā stadijā, kas novēroti pētījumos ar dzīvniekiem, apstiprina hipotēzi, ka vielmaiņas pārprogrammēšana, izmantojot hipoksiju inducējama faktora prolilhidroksilāzes (HIF-PH) inhibitorus, jaunus terapeitiskos līdzekļus nieru anēmijas ārstēšanai [22], var vājināt. vielmaiņas slodzes kaitīgā ietekme pacientiem ar sākumposmu DKD. Hipoksiskā vidē HIF tiek aktivizēts un izraisa vielmaiņas pārprogrammēšanu no TCA cikla uz glikolīzi, lai samazinātu katras šūnas skābekļa patēriņu. Tā kā HIFPH inhibitori izraisa HIF aktivāciju normoksiskā vidē, vielmaiņas pārprogrammēšana var mainīt TCA cikla metabolītu uzkrāšanos. Mūsu pētījumos ar dzīvniekiem atklājās nieru audu transkripta un metabolomu analīze

ka HIF-PH inhibitori neitralizē nieru metabolisma izmaiņas, kas rodas DKD agrīnās stadijās. TCA cikla un glikozes metabolītu uzkrāšanās tika novērsta, ievadot HIF-PH inhibitorus. Turklāt šīs vielmaiņas izmaiņas bija saistītas ar nieru patoloģisko anomāliju, piemēram, glomerulārās hipertrofijas un bazālās membrānas sabiezēšanas, uzlabošanos [23]. Mūsu rezultātus nevar apstiprināt klīniskos apstākļos, jo HIF-PH inhibitori ir terapeitiski līdzekļi, ko lieto nieru anēmijai un tiek ievadīti tikai anēmiskiem pacientiem ar vēlīnās stadijas DKD. Tomēr mūsu pētījums liecina, ka vielmaiņas pārprogrammēšana, lai samazinātu TCA ciklu un glikozes metabolītu uzkrāšanos, var kalpot kā potenciāla iejaukšanās, kas vērsta uz disregulētu nieru enerģijas metabolismu DKD agrīnā stadijā.

Lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu precīzu mehānismu, kā disregulēta enerģijas vielmaiņa sākumposmā DKD izraisa mitohondriju disfunkciju progresējošas DKD gadījumā, viens no iespējamiem mehānismiem ir mitohondriju dalīšanās un saplūšanas nelīdzsvarotība diabēta stāvoklī (1. att.). Mitohondriji nepārtraukti maina savu morfoloģiju ar atkārtotu skaldīšanu un saplūšanu, ko regulē dažādas molekulas, piemēram, ar dinamīnu saistītais proteīns 1 (Drp1), mitohondriju dalīšanās 1 proteīns (Fis1), mitofusīns 1 (Mfn1), mitofusīns 2 (Mfn2) un OPA1 mitohondriālais proteīns. dinamīnam līdzīgā GTPāze (OPA1). Mitohondriju dalīšanās palielināšanās tiek novērota DKD proksimālajos kanāliņos saistībā ar membrānas potenciāla samazināšanos, samazinātu ATP veidošanos un šūnu apoptozi [24]. Wang et al. parādīja, ka mitohondriju šķelšanos izraisa Drp1 piesaiste mitohondrijiem DKD podocītos, ko daļēji mediē ar Rho saistītā spirālveida spoli saturošā proteīna kināze 1 (ROCK1). ROCK1 dzēšana podocītos nomāca mitohondriju dalīšanos un DKD progresēšanu [25]. Tomēr mitohondriju dalīšanās var būt ne tikai pastiprinošs faktors, bet arī adaptīva reakcija uz metabolisma stresu, ko izraisa diabēts. Wang et al. atklāja, ka Drp1 dzēšana aknās aizsargā peles no uztura izraisītas aptaukošanās un vielmaiņas pasliktināšanās [26]. Tādējādi mitohondriju dalīšanās tiek uzskatīta par kompensējošu reakciju pret vielmaiņas stresu, un mitohondriju disfunkcija notiktu, kad kompensācija sasniegtu robežu. Pastāv iespēja, ka vielmaiņas pārprogrammēšana, lai samazinātu TCA ciklu un glikozes metabolismu diabēta stāvoklī, var samazināt mitohondriju slodzi un atvieglot vajadzību pēc adaptīvām atbildēm, tostarp mitohondriju dalīšanās.

Interesanti, ka mitohondriju saplūšanas proteīns Mfn2 ir dziļi iesaistīts organellu kontaktu vietu veidošanā starp ER un mitohondrijiem [27], ko sauc par mitohondrijām asociētajām membrānām (MAM) (1. att.). Nesenie pētījumi ir noskaidrojuši, ka MAM uztur šūnu homeostāzi, regulējot lipīdu transportu un kalcija signālu transdukciju starp ER un mitohondrijiem [28]. Tādējādi organellu šķērsruna starp ER un mitohondrijiem varētu būt svarīga loma mitohondriju homeostāzē, ieskaitot dalīšanās-sintēzes līdzsvaru. Metaboliskā stresa, mitohondriju homeostāzes un organellu šķērsrunas mijiedarbības atšķetināšana sniegtu svarīgu ieskatu par to, kā neregulēta enerģijas metabolisms sākotnējā DKD gadījumā izraisa mitohondriju disfunkciju progresējošā DKD gadījumā.

cistanche stublāja priekšrocības nierēm

Urēmiskais toksīns kā biomarķieri un patoloģisks DKD faktori

Atkritumu produktu izdalīšanās ar urīnu pakāpeniski samazinās HNS progresēšanas laikā. Atkritumu produktus, kas slikti ietekmē cilvēka ķermeni, sauc par urēmiskajiem toksīniem. Tā kā lielākā daļa urēmisko toksīnu ir metabolīti, ko no uztura satura ražo zarnu mikrobiota [29], metabolomika ir spēcīga stratēģija, lai izprastu urēmisko toksīnu līmeņa izmaiņas nieru slimību, tostarp DKD, gaitā. Niewczasetal analizēja 2. tipa cukura diabēta pacientu plazmas metabolomiskos profilus un CKD. Daži plazmas metabolīti, tostarp p-krezola sulfāts (aminoskābes atvasinājums), pseidouridīns (nukleotīdu atvasinājums) un mioinozīts (ogļhidrātu atvasinājums), tika identificēti kā urēmiski izšķīdināti viela, kas saistīta ar progresēšanu līdz ESKD pēc nieru funkciju pielāgošanas. un glikozes līmeņa kontrole asinīs [30]. Turklāt viņi analizēja seruma metabolomiskos profilus pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu un CKD. 7 metabolītu, tostarp triptofāna un tirozīna atvasinājumu, līmenis serumā bija saistīts ar nieru darbības pasliktināšanos un laiku līdz ESKD neatkarīgi no attiecīgajiem klīniskajiem kovariātiem [31]. Lai gan ir grūti spriest, vai palielināts urēmisko toksīnu daudzums ir cēlonis vai rezultāts, nesen veikts pētījums liecina, ka fenilsulfāts, viens no tirozīna atvasinājumiem, ir prognozējošs marķieris un arī veicina DKD progresēšanu [32]. Fenilsulfāta līmenis uzrādīja būtisku korelāciju ar albuminūrijas progresēšanu 2-gadu garumā pacientiem ar mikroalbuminūriju. Turklāt tirozīna fenola liāzes, baktēriju enzīma, kas ir atbildīgs par fenola ražošanu no tirozīna, inhibīcija pētījumos ar dzīvniekiem samazināja albumīna līmeni urīnā, kas liecina, ka zarnu mikrobiota varētu būt terapeitisks mērķis.

Triptofāna atvasinājumi tiek uzskatīti par vēl vienu daudzsološu terapeitisku mērķi pret DKD progresēšanu. No triptofāna ražotā kinurenīna līmenis serumā bija saistīts ar atklātu proteīnūriju DKD gadījumā [33]. Tā kā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu pasliktinās nieru darbība, tika novērots kinurenīna līmeņa paaugstināšanās serumā un triptofāna līmeņa pazemināšanās serumā [34]. Korstanje et al. parādīja, ka pacientiem ar cukura diabētu ir samazināta kinurenīna 3-monooksigenāzes (KMO) ekspresija glomerulos [35]. KMO ir enzīms, kas katalizē kinurenīna hidroksilāciju. Tādējādi KMO zudums izraisa kinurenīna un kinurēnskābes palielināšanos. Tā kā KMO knockout pelēm bija pēdu procesa izsvīdums un proteīnūrija, kinurenīna ceļam varētu būt nozīmīga loma nieru slimības progresēšanā pacientiem ar cukura diabētu.

Nākotnē svarīga būs tīkla analīze, izmantojot multi-omics datus no pacientiem. Saito et al. identificēja peles dubultminūtes 2 homologu (MDM2) kā galveno faktoru DKD patofizioloģijā, integrējot to urīna metabolomu datus ar publiski pieejamo cilvēka proteīna-olbaltumvielu mijiedarbības datu bāzi [36]. Faktiski MDM2 gēna ekspresija bija ievērojami samazināta DKD pacientu nieru audos, salīdzinot ar kontrolēm. Turklāt podocītu un kanāliņu specifiskajām Mdm2-nokautajām pelēm tika konstatēta attiecīgi smaga glomerulārā un tubulārā disfunkcija. Tādējādi omikas informācijas integrēšana varētu būt laba stratēģija nieru slimību kritisko virzītāju identificēšanai. Ideālā gadījumā būtu jāapkopo multi-omika dati no vienas un tās pašas pacientu grupas, lai visaptveroši izprastu DKD patofizioloģiju.

Uzlabotnieresfunkcijuun atvieglot diabētisko nieru slimību arcistanche herba

Secinājumi

Nesenie metabolomikas sasniegumi ir noskaidrojuši neregulētas enerģijas metabolisma un urēmisko toksīnu lomu DKD patofizioloģijā. Jāatzīmē, ka nieru enerģijas vielmaiņas stāvoklis agrīnā un vēlīnā DKD stadijā atšķiras.

Lai tālāk izprastu enerģijas vielmaiņas dinamiku DKD progresēšanas laikā, ir jāatrisina mijiedarbība starp vielmaiņas stresu, mitohondriju homeostāzi un organellu šķērsrunu nierēs. Lai gan metabolomika ir identificējusi vairākus urēmiskus toksīnus, tostarp fenilsulfātu un triptofāna atvasinājumus, kā daudzsološus biomarķierus, kas veicina DKD progresēšanu, tīkla analīze, izmantojot multi-omikas datus, sniegs papildu informāciju, lai atrastu kritiskus nieru slimību izraisītājus.

FinansējumsTokijas universitātes CKD patofizioloģijas nodaļu finansiāli atbalsta Kyowa Kirin. Šo darbu atbalstīja Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) pētnieks (JSPS KAKENHI grants 19J11928 uz SH), Grant-in-Aid for Early Career Scientists (JSPS KAKENHI grants 21K16159 to SH) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (JSPS KAKENHI grants 18H02727 un 21H02824 RI), MSD Life Science Foundation (SH), The Cell Science Research Foundation (SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( uz RI) un Kyowa Kirin (uz RI).

Atvērt piekļuviŠis raksts ir licencēts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Starptautiskā licence, kas ļauj izmantot, koplietot, pielāgot, izplatīt un reproducēt jebkurā datu nesējā vai formātā, ja vien jūs piešķirat oriģinālajam(-iem) autoram(-iem). ) un avotu, norādiet saiti uz Creative Commons licenci un norādiet, vai ir veiktas izmaiņas. Attēli vai citi trešās puses materiāli šajā rakstā ir iekļauti raksta Creative Commons licencē, ja vien materiāla kredītlīnijā nav norādīts citādi. Ja materiāls nav iekļauts rakstā

Creative Commons licence un jūsu paredzētā izmantošana nav atļauta ar likumu vai pārsniedz atļauto izmantošanu, jums būs jāsaņem atļauja tieši no autortiesību īpašnieka.

kur es varu nopirkt cistanche mizu: Wecistanche veikalā

Atsauces

Īpaši interesējoši dokumenti, kas nesen publicēti, ir izcelti kā:

1. Nichols GA, Deruaz-Luyet A, Hauske SJ, Brodvicz KG. Saikne starp aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu, albuminūriju un kardiovaskulāro hospitalizāciju risku un visu cēloņu izraisīto mirstību pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. J Sarežģīts cukura diabēts. 2018; 32(3):291–

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M u.c. Empagliflozīns un nieru slimības progresēšana 2. tipa diabēta gadījumā. N Engl J Med. 2016;375(4):323–34.

3. Neal B, Perkovič V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N u.c. Kanagliflozīns un sirds un asinsvadu un nieru darbības traucējumi 2. tipa diabēta gadījumā. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57.

4. Perkovičs V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM u.c. Kanagliflozīns un nieru iznākums 2. tipa diabēta un nefropātijas gadījumā. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–306.

5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A u.c. Dapagliflozīns un kardiovaskulārie rezultāti 2. tipa diabēta gadījumā. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57.

6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF u.c. Dapagliflozīns pacientiem ar hronisku nieru slimību. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–46.

7. Kalim S, Rhee EP. Nieru metabolomikas pārskats. Kidney Int. 2017;91(1):61–9.

8. Darshi M, Van Espen B, Sharma K. Metabolomika diabētiskās nieru slimībās: klusā slepkavas bioķīmijas atšķetināšana. Esmu J Nefrols. 2016;44(2):92–103.

9. Sharma K, Karl B, Mathew AV, Gangoiti JA, Wassel CL, Saito R u.c. Metabolomika atklāj mitohondriju disfunkcijas pazīmes diabēta nieru slimībā. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1901–12.

10. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, China F u.c. Defektīvai taukskābju oksidācijai nieru kanāliņu epitēlija šūnās ir galvenā loma nieru fibrozes attīstībā. Nat Med. 2015; 21(1):37–46.

11. Dhillon P, Park J, Hurtado Del Pozo C, Li L, Doke T, Huang S u.c. Kodolreceptors ESRRA pasargā no nieru slimībām, savienojot vielmaiņu un diferenciāciju. Šūnu Metab. 2021;33(2): 379–94 e8. Peles CKD modeļu vienšūnu RNS sekvencēšanas analīzē FAO un OXPHOS proksimālajos kanāliņos uzrādīja visspēcīgāko saistību ar proksimālo tubulāro šūnu diferenciāciju un slimībām, apstiprinot enerģijas metabolisma kritisko lomu HNS progresēšanā.

12. Li M, Wang X, Aa J, Qin W, Zha W, Ge Y u.c. Metabolītu GC/TOFMS analīze serumā un urīnā atklāj TCA cikla vielmaiņas traucējumus db/db pelēm, kas iesaistītas diabētiskā nefropātijā. Am J Physiol Ren Physiol. 2013;304(11): F1317–24.

13. Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J u.c. Audiem specifiska vielmaiņas pārprogrammēšana veicina barības vielu plūsmu diabēta komplikāciju gadījumā. JCI ieskats. 2016;1(15):e86976.

14. He W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J u.c. Citronskābes cikla starpprodukti kā ligandi ar G-proteīnu saistītiem receptoriem. Daba. 2004;429(6988):188–93.

15. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F u.c. Sukcināta receptors GPR91 nodrošina tiešu saikni starp augstu glikozes līmeni un renīna izdalīšanos peles un truša nierēs. J Clin Invest. 2008;118(7):2526–34.

16. Peti-Peterdi J. Augsta glikozes un renīna izdalīšanās: sukcināta un GPR91 nozīme. Kidney Int. 2010;78(12):1214–7.

17. de Cavanagh EM, Inserra F, Ferder M, Ferder L. No mitohondrijiem līdz slimībai: renīna-angiotenzīna sistēmas loma. Esmu J Nefrols. 2007;27(6):545–53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K u.c. Nox4 NADPH oksidāze mediē no peroksinitrīta atkarīgu endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes un fibronektīna ekspresijas atsaisti, reaģējot uz angiotenzīnu II: mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu loma. J Biol Chem. 2013; 288(40): 28668.–86.

19. Jūs YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomika atklāj fumarāta galveno lomu NADPH oksidāzes 4 ietekmes starpniecībā diabēta nieru slimībā. J Am Soc Nephrol. 2016;27(2):466–81.

20. Qi W, Keenan HA, Li Q, Ishikado A, Kannt A, Sadowski T u.c. Piruvāta kināzes M2 aktivācija var aizsargāt pret diabētiskās glomerulārās patoloģijas progresēšanu un mitohondriju disfunkciju. Nat Med. 2017;23(6):753–62.