Imūnsistēmas un stresa izcelšana smagu depresīvu traucējumu, Parkinsona un Alcheimera slimību gadījumā, saistībā ar serotonīnu 2. daļa

2.3. Parkinsona slimībā

Ideja, ka stress ir saistīts ar PD, ir apsvērta vairāk nekā 100 gadus. Tas sākās, kad Gowers saistīja trauksmi un stresu kā bieži sastopamus PD priekštečus. Turklāt ārkārtējais stress, kas piedzīvots holokaustā vai kara laikā, ir saistīts ar šo slimību. Stress traucē PD attīstību un var ievērojami saasināt parastos simptomus, piemēram, stīvumu un trīci. Patiešām, ir pierādījumi, kas pierāda šo lomu [55, 56].

Pastāv cieša saikne starp trauksmi un atmiņu. Kad mēs jūtamies nemierīgi, palielinās stresa hormonu līmenis smadzenēs, un šie hormoni ietekmē mūsu smadzenes, tādējādi ietekmējot mūsu atmiņu. Nelabvēlīgi garīgi stāvokļi var kaitēt smadzeņu darbībai, piemēram, stress, trauksme un depresija, kas var kaitēt indivīda mācīšanās un atmiņas spējām.

Hroniska trauksme var negatīvi ietekmēt atmiņu, likt cilvēkam justies garīgi gausam un ietekmēt indivīda spēju strādāt un socializēties ikdienas dzīvē. Trauksme var izraisīt kognitīvo sašaurināšanos, fokusa un uzmanības trūkumu un pārmērīgu smadzeņu uzbudināmību, kas var vājināt cilvēku spēju atcerēties un domāt. Pirmkārt, trauksme liek cilvēkiem justies nervoziem un nemierīgiem, kas traucē smadzeņu uzmanību un apgrūtina koncentrēšanos uz mācībām un atmiņu. Otrkārt, trauksme var ietekmēt indivīda miega kvalitāti, kas ir atslēga smadzeņu spējai saglabāt atmiņas. Ar sliktu miegu smadzenes nevar pareizi apstrādāt un uzglabāt informāciju, kas indivīdiem var izraisīt atmiņas zudumu.

Tomēr tas nenozīmē, ka trauksme noteikti izraisīs atmiņas zudumu. Pareiza pieeja var palīdzēt jums atgūties no satraucošām situācijām un saglabāt labu atmiņu. Aktīvi pārvaldiet stresu un trauksmi, izmantojot tādas metodes kā dziļa elpošana, meditācija, vingrinājumi un socializēšanās. Turklāt laba miega un ēšanas paradumu uzturēšana mudina jūs neapzināti optimizēt smadzeņu terapeitiskās atmiņas modeļus, lai uzlabotu atmiņu. Turklāt nemitīga zināšanu paplašināšana un jaunu lietu apgūšana var veicināt arī atmiņas uzlabošanos.

Rezumējot, attiecības starp trauksmi un atmiņu ir sarežģītas, taču pozitīvas attieksmes un pareizās pieejas saglabāšana var palīdzēt pārvarēt trauksmi un saglabāt izcilu atmiņu. Aplūkosim trauksmi pozitīvi, uzlabosim atmiņu un sasniegsim vairāk savā ikdienas dzīvē. Var redzēt, ka mums jāuzlabo atmiņa. Cistanche var būtiski uzlabot atmiņu, jo Cistanche var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, paaugstināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni. Šīs vielas ir ļoti svarīgas atmiņai un mācībām. Turklāt gaļa var arī uzlabot asinsriti un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Pārbaudot paaugstinātu glikokortikoīdu un kortikosterona līmeni, dzīvniekiem motora darbība pasliktinājās un tika zaudēti nigrālie neironi [4,57]. PD pacientiem kortizola līmenis ir paaugstināts, salīdzinot ar veselām kontrolēm. Pastāv saikne starp HPA ass hiperfunkciju un dopamīnu, ko uzsver fakts, ka ārstēšana ar levodopu var samazināt kortizola līmeni PD pacientiem.

Patiešām, glikokortikoīdi paātrina slimības progresēšanu. Turklāt emocionālais stress var saasināt PD motoriskos simptomus. Pēc stresa iedarbības indivīdiem ar PD ir mazākā mērā hedoniskas reakcijas. Patiešām, pastāv būtiska saistība starp stresu, dopamīnerģisko neirodeģenerāciju un dopamīna metabolismu un ražošanu, proti, dopamīna samazināšanos nigrostriatālajās un nenigrostriatālajās sistēmās un nigrostriatālā un nenigrostriatālā -sinukleīna ekspresijas saasināšanos [3,54,56].

Citā pētījumā pēc tam, kad MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns) izraisīja neironu bojājumus un motorisko prasmju apguves traucējumus pelēm, rezultāti atklāja dopamīnerģisko neironu nāvi substantia nigra, kā arī PD simptomu saasināšanos, proti, motora un mācīšanās deficītu [58]. Ņemot to visu vērā, ir svarīgi ņemt vērā šos pētījumus un stresa lomu PD, lai uzlabotu turpmākos pētījumus, kā arī pacientu klīnisko aprūpi [57].

PD pacientiem bieži tiek novēroti tādi simptomi kā depresija un trauksme. Nesen pētījuma mērķis bija novērtēt stresa izraisīto ietekmi pēc ārstēšanas ar fluvoksamīnu (SSAI) uz dopamīnerģiskiem neironiem peles modelī ar PD. Pētījumā tika secināts, ka dzīvniekiem, kas bija pakļauti stresam, bija augsts kortikosterona un malondialdehīda līmenis plazmā, kas tika vājināta, ārstējot ar fluvoksamīnu. Turklāt šīs zāles, šķiet, mazina dopamīnerģisko neironu neaizsargātību pret stresu un neirotoksisku ārstēšanu, piemēram, 6-hidroksidopamīnu (6-OHDA) [59]. Tādējādi šis pētījums liecina par saistību starp serotonīnu un stresu, kas saistīts ar PD.

Faktiski vairākos pētījumos, kuros dzīvnieki tiek pakļauti stresam mātes atdalīšanas dēļ, ir pierādīts, ka stress ietekmē ne tikai HPA sistēmu, bet arī serotonīnerģisko sistēmu, kas atrodas hipokampā. Turklāt stress izraisa centrālās dopamīnerģiskās sistēmas disfunkciju, kas ir ļoti svarīga PD simptomu, piemēram, motoru simptomu, gadījumā [60]. Patiešām, pieaug serotonīnerģiskās sistēmas atzīšana PD.

Pētījumā ar vecām A53T mutācijas -sinukleīnu ekspresējošām pelēm tika novērota serotonīnerģisko šķiedru aksonu deģenerācija šo peļu prefrontālajā garozā, kā arī izmainīts šķiedru tīkls. Turklāt paaugstināts triptofāna hidroksilāzes 2 mRNS un 5-HT1B ekspresijas līmenis tika novērots PD transgēnu dzīvnieku modelī, un to var saistīt ar kompensācijas procesiem serotonīnerģiskajā sistēmā [61].

Joprojām uzsverot serotonīna lomu PD, Pimavanserīns ir serotonīna 5-HT2A receptoru apgriezts antagonists, kas sniedz priekšrocības levodopas izraisītas psihozes kontekstā, ko bieži novēro PD. Tā kā šīm zālēm ir afinitāte pret šo receptoru un mazāka afinitāte pret D2 vai histamīna receptoriem, šīs zāles samazina sedāciju un motoriskās blakusparādības, un tās ir alternatīva pacientiem ar PD saistītu psihozi [62]. Vēl viens interesants šķērsgriezuma pētījums par serotonīna un PD mijiedarbību ziņoja, ka serotonīnerģiskās sistēmas disfunkcijas var būt pirms dopamīnerģiskajām disfunkcijām un motoriskajiem simptomiem, kas novēroti PD pacientiem, kuriem ir A53T mutācija -sinukleīnā.

Šie atklājumi atbalsta serotonīnerģisko komponentu (piemēram, transportētāju) molekulārās attēlveidošanas izmantošanu kā PD diagnozes papildinājumu [63]. Citā pētījumā ar pelēm mezenhimālo cilmes šūnu transfekcija ar Notch1 gēna intracelulāro domēnu (svarīga regulēšanai) parādīja samazinātu ne tikai dopamīnerģisko, bet arī serotonīnerģisko neironu deģenerāciju pacientiem ar PD, nodrošinot labākus rezultātus un kā potenciālu šūnu terapiju. [64].

3. Imūnās sistēmas iesaistīšanās

3.1. Smagas depresijas traucējuma gadījumā

Dažas imūnās šūnas, piemēram, cirkulējošie granulocīti un monocīti, ķemokīni un citokīni, var tieši ietekmēt smadzenes, ietekmējot neironu tīklus, kas ir iesaistīti depresijā. Patiešām, iekaisumam ir svarīga loma MDD. Tādējādi pastāv labvēlīga saikne starp ārstēšanu ar antidepresantiem un psihoterapiju, kā arī iekaisuma pazīmju mazināšanu.

Ir pierādījumi, ka antidepresanti attiecīgi kavē un stimulē gan citokīnu izdalīšanos ar proinflammatorisku raksturu, gan pretiekaisuma citokīnu stimulāciju [65–67]. Proinflammatoriskie citokīni var aktivizēt HPA asi, kā rezultātā palielinās kortizola un glikokortikoīdu receptoru rezistences līmenis, kas ir MDD iesaistītie mehānismi [68].

Turklāt šie proinflammatoriskie citokīni pasliktina MDD patoģenēzi, modulējot triptofāna-kinurenīna ceļu un hinolīnskābes (NMDA receptoru agonista) un 3-hidroksikinurenīna [69] sintēzi. Pacientiem ar depresiju, kuriem ir grūtības reaģēt uz ārstēšanu ar antidepresantiem, TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R un AGP koncentrācija plazmā ir paaugstināta, un tiem var būt patoloģiskas IL alēles. -1 un TNF gēni, kā arī problēmas ar normālu T šūnu darbību [65,67,70,71]. Turklāt metaanalīzes pētījumos, kuros tika salīdzināti MDD pacienti un veseli indivīdi, atklājās, ka MDD indivīdiem palielinās tādu molekulu līmenis kā TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, Tika novērota IL-1RA, kas kontrastē ar interferona-g (IFN-g) līmeņa samazināšanos, salīdzinot ar veselām kontrolēm [72].

Genoma līmenī pacientu ar MDD perifēro asiņu mononukleārajās šūnās ir novērota arī to gēnu ekspresijas regulēšana, kas kodē svarīgus mediatorus iekaisuma ceļos (piemēram, IL-1b un IL-6). [73]. Daudzi pētījumi atbalsta mikroglia aktivācijas lomu psihisko traucējumu gadījumā, piemēram, MDD [74]. Piemērs ir pētījums, kurā tika parādīts paaugstināts proinflammatorisko citokīnu līmenis, kam seko mikrogliju aktivācija un sekojoša monocītu transportēšana uz smadzenēm, izraisot trauksmi [74,75].

Turklāt pacientiem ar MDD mikroglijas radīto proinflammatorisko citokīnu (piemēram, TNF-) klātbūtne vairākos veidos samazināja neirotransmiteru serotonīna, dopamīna un noradrenalīna klātbūtni, tostarp samazināja to sintēzi [76]. Turklāt neironu apoptozi un zemāku neirotransmiteru sintēzes līmeni var izraisīt hroniska mikroglia aktivācija, kas veicina depresijas epizodes [77]. Atbalstot šo mikroglia lomu MDD, ir ierosināts, ka dažiem antidepresantiem (piemēram, imipramīnam) ir pretiekaisuma iedarbība, samazinot mikroglia aktivāciju, tādējādi samazinot proinflammatorisko citokīnu līmeni [78]. Citā pētījumā arī tika pierādīts, ka glikokortikoīdu receptoru-NF-κB-NLRP3 ceļš, kad tas tiek aktivizēts mikroglijā, ir svarīgs, lai veicinātu hroniska stresa un depresīvas uzvedības izraisītu neiroiekaisumu. Patiešām, deksametazons (izmanto, lai atdarinātu glikokortikoīdu iekaisumu) palielināja NF-κB un NLRP3 līmeni.

Pēc tam pēc NF-κB inhibīcijas un NLRP3 izslēgšanas iekaisuma un depresijai līdzīgas uzvedības līmenis samazinājās [79]. Vēl viens svarīgs pētījums atklāja, ka paaugstināts TSPO (translokatora proteīna, kas atrodas aktivētajā mikroglijā) līmenis pacientu priekšējā cingulātajā garozā ir vidēji smagu un smagu depresijas epizožu laikā, uzsverot pretiekaisuma terapijas nozīmi MDD [80].

Jonizētās kalciju saistošās adaptera molekulas 1 (IBA1) un monocītu ķīmijatraktanta proteīna 1 (MCP-1) gēnu regulēšana un līdz ar to palielināts IBA1-pozitīvās mikroglijas blīvums tika novērots arī pēcnāves smadzeņu audos. no smagas depresijas pacientiem [81].

Vairākas iekaisuma slimības, piemēram, reimatoīdais artrīts un multiplā skleroze, raksturo paaugstināts depresijas risks. Piemēram, pacientiem ar cukura diabētu ir divreiz lielāks risks saslimt ar depresiju, kā arī līdz 70% pacientu ar reimatoīdo artrītu vai sistēmisku sarkano vilkēdi [82]. Arī pelēm ar depresīvu uzvedību ir novērots paaugstināts monocītu skaits asinīs, un tā neitralizācija ir pietiekama, lai samazinātu depresīvu uzvedību [83]. Papildu pētījumi norāda, ka peļu ārstēšana ar lipopolisaharīdu (LPS), kas izraisa iedzimtu imūnreakciju, izraisīja nespēju sajust prieku un svara zudumu. Uzsverot imūnsistēmas nozīmi depresijā, pelēm, kurām trūkst iekaisuma kaspāzes-1, ir arī rezistence pret LPS izraisītu depresīvu uzvedību [84].

Cits pētījums atklāja, ka HMGB1-RAGE (augstas mobilitātes 1. proteīna proteīns — progresīvu glikācijas galaproduktu receptors) ekspresija mikroglijā pastāvīgi palielināja depresijas epizožu attīstības iespējamību, galvenokārt pēc hroniska stresa līmeņa [85]. Mikrobiomu līmenī pastāv arī atšķirības starp veseliem un nomāktiem indivīdiem, kas veicina imūnās atbildes disregulāciju [86]. Piemēram, Coprococcus un Dialister baktērijas MDD pacientiem ir daudz mazāk sastopamas salīdzinājumā ar veselām kontrolēm.

Šīs baktērijas ir svarīgas daudzu funkciju normālai regulēšanai. Coprococcus mijiedarbojas ar dopamīna ceļiem, ko parasti ietekmē depresijas pacienti. Tomēr šī baktērija ražo arī butirātu, pretiekaisuma molekulu [87]. Pētījumi, kas koncentrējās uz nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) saistību ar antidepresīvās terapijas kandidātiem, atklāja, ka kopumā šī zāļu grupa ievērojami samazina depresīvo uzvedību, īpašu uzmanību pievēršot ciklooksigenāzes inhibitoriem. {5}} (COX-2), piemēram, celekoksibs [88].

Citā pētījumā paaugstināts anhedonijas līmenis bija saistīts arī ar savienojuma samazināšanos starp prefrontālo garozu un striatumu. Šie atklājumi bija saistīti arī ar paaugstinātu proinflammatorisko citokīnu un C-reaktīvā proteīna līmeni MDD pacientiem [89]. Intensīva imūnsistēmas un MDD saiknes izpēte, protams, bagātinās mūsu izpratni par šo izplatīto un sarežģīto slimību, izstrādājot labākas ārstēšanas metodes un uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti [90]. Paturot prātā, ka iedzimta un adaptīvā imunitāte pacientiem ar MDD ir disregulēta, laba terapeitiskā stratēģija ietver šo iekaisuma procesu kontroli [91].

Papildus visām zināmajām lomām serotonīnam ir arī svarīgas funkcijas imūnsistēmā. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka patiesībā dažāda veida imūnās šūnas, piemēram, T šūnas, ražo, uzglabā un reaģē uz serotonīnu. Šī saikne ir saistīta arī ar garastāvokļa traucējumiem [92]. Pētījumi, kuros tika novērtēta SSRI terapijas loma autoimūno slimību ārstēšanā un no tā izrietošā ietekme uz Th17:Treg attiecību, parādīja, ka serotonīna līmeņa modulācija ar SSRI terapiju samazināja šo attiecību, un tāpēc šīm zālēm, šķiet, ir pretiekaisuma iedarbība. 92–94]. MDD kontekstā ir pierādīts, ka pacientiem ar šo patoloģiju ir augsts šīs Th17:Treg attiecības līmenis, kam ir zems Treg procentuālais daudzums, salīdzinot ar pacientiem bez šīs patoloģijas [95–97].

Šajā kontekstā ārstēšana ar SSAI kopumā izraisīja šāda veida T šūnu skaita palielināšanos, tādējādi normalizējot Th17:Treg attiecību līdz līmenim, kas bija identisks veseliem kontroles līdzekļiem [95]. Arī citi pētījumi ir pierādījuši šīs attiecības, proti, pētījums, kurā peles tika ārstētas ar rapamicīnu, zālēm, kuru funkcija ir palielināt Treg šūnas. Šajā pētījumā dzīvniekiem, kas tika ārstēti ar šīm zālēm, bija uzlabotas kognitīvās funkcijas un paaugstināts serotonīna un dopamīna līmenis, salīdzinot ar kontroles grupu [92]. Tomēr, neskatoties uz šiem pierādījumiem, joprojām ir nepieciešami turpmāki pētījumi par šo tēmu. Piemēram, dažādi SSAI var modulēt imūnreakciju atšķirīgi viens no otra, un tāpēc izšķiroša nozīme ir turpmākiem pētījumiem par serotonīna saistību ar imūnsistēmu [92,98].
3.2. Alcheimera slimībā

Vairāki imūnsistēmas traucējumi tiek uzskatīti par AD riska faktoriem. Galvenokārt slimības iekaisuma komponenta dēļ, īpaši izceļot IgA, pacientiem, kuriem diagnosticēta AD, imūnsistēma ir disregulēta. Indivīdiem ar vai bez AD ir dažādi IgA līmeņi. Konkrētā pētījumā IgA līmenis AD pacientiem un pacientiem bez AD bija attiecīgi 103,97 ± 65,62 un 23,79 ± 16,1. Šie dati liecina, ka AD pacienti cieš no imūnsistēmas izmaiņām [99]. Patiešām, neiroinflammācija tiek uzskatīta par kritisku AD īpašību. Neirītiskās plāksnes, kas sastāv no A un neirofibrilāriem mudžekļiem, patiešām ieskauj astrocīti un mikroglijas ar reaktīvām īpašībām [100].

Ir zināms, ka šī mikroglija atbrīvo iekaisuma faktorus. Piemēri ietver audzēja nekrozes faktoru-alfa (TNF) un interleikīna 1 beta (IL-1) [101,102], uzsverot neiroiekaisuma lomu AD. Turklāt imūnsistēmas un AD mijiedarbība tika pierādīta, pievienojot komplementa proteīnus bojātajiem audiem un aktivizējot šūnas, kas ir saistītas ar imūnsistēmu [103, 104]. Pētījumā galvenā uzmanība tika pievērsta komplementam C3 — imūnsistēmas molekulai, kas palīdz mikroglijām notīrīt plāksnes un tiek pastiprināti regulēta AD gadījumā, veicinot sinapses zudumu, kas izraisa izziņas pasliktināšanos. Tika pierādīts, ka šīs molekulas gēna izslēgšana AD peļu modeļos uzlaboja dzīvnieku veiktspēju gan mācīšanās, gan atmiņas testos, neskatoties uz to, ka smadzenēs bija vairāk aplikumu un mazāk un mazāk aktivēto mikrogliju [105].

Cita pētījuma mērķis bija analizēt amiloīda beta stimulētos T limfocītus AD pacientiem, salīdzinot ar viegliem kognitīviem traucējumiem veseliem indivīdiem. Rezultāti parādīja, ka A stimulē CD4(+) T šūnas, kas ražo IL-21 un IL-9 un ekspresē ROR un NFATc1 transkripcijas faktorus, kā arī monocītus, kas ražo IL-23- un IL-6-, ievērojami palielinājās. No otras puses, IL-10-radošo monocītu skaits AD bija neliels, salīdzinot ar citiem apstākļiem [106].

Citi pētījumi arī norāda, ka dažādu proinflammatorisku citokīnu, piemēram, TNF, IL-1 un IL-18, kā arī pretiekaisuma citokīnu, piemēram, interleikīna-1 receptoru antagonistu, palielinājās cerebrospinālajā šķidrumā pacientiem ar AD, kas liecina par imūnsistēmas traucējumiem pacientiem ar šo slimību [107–109]. Genomikas pētījumi ir arī saistījuši AD ar iedzimtas imūnsistēmas disregulāciju un nekontrolētiem iekaisuma procesiem. Tomēr precīzi mehānismi, ar kuriem iedzimtā imunitāte ietekmē AD, joprojām ir nenotverami [110]. Th17 šūnas ir ļoti svarīgas arī AD patoģenēzē, un ir pētīta to iesaistīšanās neiroiekaisumā, kas novērots AD pacientiem. Piemēram, šī iesaistīšanās tika novērota AD grauzēju modeļos, izraisot 1–42 neirodeģenerāciju.

Caur traucēto BBB šīs šūnas var iefiltrēties smadzenēs, kā rezultātā veidojas proinflammatoriskie citokīni, piemēram, IL-22 un IL-17 [111]. Patiešām, citā pētījumā ar AD peļu modeļiem IL-17 neitralizējošās antivielas (IL-17Ab) ietekme samazināja neirodeģenerāciju, uzlaboja atmiņu un samazināja iekaisuma faktorus, uzsverot Th17 šūnu nozīmi AD. [112]. Cits pētījums saistīja mikroglia TREM2 (mieloīdās šūnās 2 ekspresējošo receptoru) signālu traucējumus ar samazinātu neiroiekaisuma un neirodeģenerācijas līmeni, kas ir svarīgi AD kontekstā [113]. Tādējādi labāka šo procesu izpratne var atvieglot jaunu terapeitisko stratēģiju izpēti.

Kā jau minēts, neiroiekaisums ir izteikta AD iezīme.

Pētījumi liecina, ka ārstēšana ar SSAI samazināja citokīnu skaitu cirkulācijā, kā arī mazināja vairākus iekaisuma ceļus, kas parasti ir paaugstināti šīs patoloģijas gadījumā. Tādējādi saikne starp serotonīnu, neiroiekaisumu un AD ir acīmredzama [114, 115]. Pētījumi liecina, ka izmaiņas serotonīna transportētāja funkcijās izraisa proinflammatoriskie citokīni, kas paaugstināti AD gadījumā, piemēram, interleikīns-1 beta [116]. Turklāt pētījumos ar neironu šūnu līnijām un in vivo pētījumos tika pierādīts, ka TNF palielina maksimālo serotonīna uzņemšanas ātrumu [117]. Savukārt ārstēšana ar IL-6 samazināja SERT mRNS līmeni žurku hipokampā. Tādējādi šie dati parāda, ka AD laikā šie citokīni specifiskos veidos traucē serotonīnerģisko sistēmu katram citokīnam, tādēļ ir nepieciešami pētījumi šajā jomā [118]. Tomēr ir svarīgi paturēt prātā, ka pētījumi par šo tēmu uzsver, ka smadzenīšu amiloidozes progresēšana, kas ir raksturīga AD, ir saistīta ar neiroiekaisumu, kas atspoguļojas tādos notikumos kā integritātes izmaiņas un pirmssinaptiskā serotonīnerģiskā aktivitāte. 116].

Cits pētījums saistīja AD, depresiju un imūnsistēmu. Patiešām, šajā pētījumā tika ziņots, ka A oligomēru un toksīnu uzkrāšanās AD pacientiem izraisa depresijas epizodes pelēm, izmantojot mikroglia aktivāciju, izmaiņas TNF-signalizācijas ceļā un samazinātu serotonīna klātbūtni smadzenēs. Šajā pētījumā autori atklāja, ka serotonīns samazina mikroglia aktivāciju, kas ir šo šūnu negatīvais regulators. Turklāt šis pētījums parādīja, ka pelēm ar Toll līdzīgu receptoru 4-deficītu A oligomēru klātbūtne neizraisīja depresijas epizodes. Atbalstot saistību starp AD un serotonīnu, tika novērots, ka A peptīda izraisītie serotonīna signālu ceļu traucējumi veicina smadzeņu iekaisumu. No otras puses, serotonīns var novērst mikroglia šūnu aktivāciju, ko izraisa A [119]. Turklāt SSRI ievadīšana AD dzīvnieku modeļos, paaugstināts serotonīna līmenis izraisīja zemāku A ražošanu, apstiprinot domu, ka serotonīna izraisītie ceļi negatīvi ietekmē A nogulsnes [120].

3.3. Parkinsona slimībā

Ievērojams daudzums pierādījumu izceļ gan iedzimtās, gan adaptīvās imūnsistēmas lomu PD patofizioloģijā [121]. Patiešām, PD pacientu smadzeņu pēcnāves analīze parāda adaptīvo imunitāti un mikroglia aktivāciju kā slimības progresēšanas veicinātāju [122, 123]. Tagad ir zināms, ka, reaģējot uz -syn agregāciju un toksicitāti, slimības sākumposmā notiek mikrogliju aktivācija, kas ir kritiska -syn agregātu attīrīšanā un tādējādi ierosinot virkni iekaisuma reakciju.

Šī mikroglia aktivizēšana ar -syn izraisa arī monocītu un makrofāgu infiltrāciju, izmantojot CCL2- CCR2 procesu. Arī attiecīgi adaptīvu imūnreakciju caur CD8 vai CD4 ierosinās fakts, ka -syn peptīdus prezentēs neironi caur MHCI un mikroglia, monocīti vai makrofāgi caur MHCII. Reaģējot uz CD4-Th šūnu aktivāciju, tiek ražoti citokīni, kas var izraisīt proinflammatorisku notikumu pastiprināšanos, galvenokārt, ja notiek diferenciācija Th1 vai Th17 šūnās [124].

Pētījumi atklāja, ka CD{0}} un CD4+ T šūnas bija augstākas PD pacientiem [125]. Citā pētījumā PD pacientu cilvēka asins paraugos tika novērots samazināts limfocītu skaits (kopumā), savukārt CD8 + T šūnas, kā arī IFN-/IL-4 attiecība palielinājās. veselām kontrolēm [126]. Turklāt pētnieciskajā pētījumā IL-1 beta un IL-6 koncentrācija dopamīnerģiskajos striatālajos reģionos bija ievērojami augstāka pacientiem ar PD, salīdzinot ar kontroles grupu [127]. No otras puses, reaktīvo skābekļa un slāpekļa sugu un citokīnu ražošana, iespējams, veicinās apoptotiskos signālus, kas apdraud neironu izdzīvošanu. Turklāt chemokīnu ražošanai ar mikrogliju ir izšķiroša loma imūno šūnu infiltrācijas izraisīšanā centrālajā nervu sistēmā, kas var būt svarīga slimības progresēšanā un ietekmēt neironu veselību [128, 129]. Daudzi pētījumi uzsver astrocītu svarīgo lomu PD neiroinflammācijā.

Šīs šūnas kļūst reaktīvas un proinflammatoriskas, reaģējot uz vairākiem signāliem, piemēram, TNF- un C1q, ko izdala mikroglia [130]. Saskaņā ar to PD pacientu pēcnāves audos ir novērots astrocītu proinflammatoriskais fenotips [131]. 1% gadījumu iedzimti PD gadījumi ir saistīti ar mutācijām DJ-1. Šī molekula ir pētīta, un pētījumi liecina, ka šīs molekulas iznīcināšana mikroglijā izraisa mikroglia neirotoksicitātes palielināšanos, galvenokārt dopamīnerģisko neironu dēļ. Turklāt DJ-1 knockdown microglia gadījumā tika ziņots par IL-6 un IL-1 citokīnu ražošanas pieaugumu, ko stimulē -Syn.

Šajos mikroglijos tika novēroti arī autofagisko procesu traucējumi, kas ietekmēja -Syn klīrensu [132].

Neiro iekaisums ir īpašība, kas nosaka PD. Neiroimunoloģijas kontekstā dopamīnam, neskatoties uz to, ka tas ir neirotransmiters, ir arī svarīga loma imūnsistēmas šūnu regulēšanā. Dopamīna transportētājs, kas pazīstams kā DAT, pastāv limfocītos un citās imūnsistēmas šūnās, piemēram, monocītos un makrofāgos, tādējādi parādot saikni starp imūnsistēmu un dopamīnerģisko sistēmu, kas ir ārkārtīgi svarīga PD patofizioloģijai [133]. Papildus šai saistībai starp dopamīnu un neiroinflammāciju, kas atrodas PD, tiek apsvērta arī saistība starp serotonīnu un neiroiekaisumu, kas saistīts ar šo slimību, neskatoties uz ierobežotajiem pētījumiem šajā jomā. Tomēr, zinot, ka pastāv saistība starp serotonīnu un imūnsistēmu, kā aprakstīts visā šajā rakstā, un zinot, ka serotonīnam ir svarīga loma PD, piemēram, to, ka kortikālā A peptīda daudzums pacientiem ar PD asociējas apgrieztā veidā ar. serotonīnerģiskā inervācija [134], tiek secināts, ka saistība starp šiem trim faktoriem ir svarīgs turpmākajos pētījumos. Dziļāka izpratne par imūnreakciju un to, kā tā mijiedarbojas ar PD, noteikti novedīs pie jaunu un efektīvāku imūnterapiju izstrādes, uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti.

4. Stresa un imūnsistēmas mijiedarbība

Stress ietekmē daudzas ķermeņa sistēmas, un imūnsistēma nav izņēmums (3. attēls). Šai sistēmai ir galvenā loma stresa reakcijas laikā, ko pastiprina vai nomāc dažādi stresa faktori. Stress izraisa plašu iekaisuma darbību klāstu, kas ir svarīgas dažādu patoloģiju gadījumā. Piemērs ir psiholoģiska stresa izraisītas imūnās atbildes gadījums un AD risks personām, kuras ir piedzīvojušas traumatiskus apstākļus, piemēram, karu vai zaudējumus [2,135,136]. Jo īpaši IL-1 un IL-6 koncentrācijas paaugstināšanās ir saistīta ar stresa reakciju, kas ir svarīga imūnsistēmas stiprināšanai un izdzīvošanas veicināšanai. Patiešām, smadzeņu funkcijas modulē citokīni, kur tie var regulēt tādus procesus kā stresa reakcija kā divvirzienu reakcija.

Akūts stress izraisa imūno šūnu pārdali organismā, uzlabojot tādas funkcijas kā imūnsistēmas uzraudzība. Turklāt norepinefrīns (NE), kortizols un epinefrīns (EPI) (ar stresu saistīti hormoni) ietekmē imūnsistēmu. Piemēram, norepinefrīns izraisa leikocītu skaita palielināšanos un imūno šūnu mobilizāciju, lai tās iekļūtu asinīs. Tomēr hroniski stresa faktori ir saistīti gan ar šūnu, gan humorālās imunitātes nomākšanu [137]. Patiešām, mikroglia aktivācija pēc stresa apstākļiem izraisa norepinefrīna izdalīšanos, kas aktivizē vairākus signalizācijas ceļus daudzās imūnās šūnās, tostarp pašā mikroglijā. Šos pierādījumus apstiprina fakts, ka -adrenerģisko receptoru antagonisti var pasliktināt šo mikroglia aktivācijas mehānismu [138]. Izraisot citokīnu veidošanos, stress inducē arī (IDO — indoleamīna 2, 3-dioksigenāzes)/kinurenīna ceļu, tādējādi mijiedarbojoties ar imūnsistēmu. IDO ir svarīgs triptofāna katabolisma procesā, kā rezultātā samazinās serotonīna līmenis, kas tiek ražots no triptofāna. Šis samazinātais serotonīna līmenis tādējādi veicina depresīvus stāvokļus. Iedarbojoties ar lielu skaitu proinflammatorisku citokīnu (piemēram, TNF un IL-1b), IDO tiek aktivizēts šūnās, piemēram, glia šūnās un makrofāgos [139].

Pacientiem ar MDD jau tika aprakstītas problēmas ar BBB darbību [140]. Pēc stresa apstākļiem BBB atvēršanās var izraisīt imūno šūnu infiltrāciju. Ir pierādīts, ka pēc stresa T šūnas un monocīti iefiltrējas smadzenēs. Nomāktām pelēm Th17 šūnas var uzkrāties vairākos smadzeņu apgabalos, piemēram, hipokampā, veicinot depresīvu uzvedību [141,142]. Vēl viens pētījums, kas atbalsta saikni starp stresu un imūnreakciju, ir pētījums, kurā autori pētīja Cx3cr1 gēna izslēgšanas ietekmi mikroglijā, gēnā, kas ir svarīgs mikroglia regulēšanā. Iegūtie rezultāti parādīja, ka šim gēnam ir nozīme stresa reakcijā, ko koordinē mikroglija, un tā notriekšana novērš stresa un depresīvas uzvedības sekas pelēm [143]. Turklāt Cx3cr1-GFP reportierpelēm mikroglija fagocitēja vairāk sinaptiskā un neironu materiāla pēc hroniska stresa līmeņa.

Cits pētījums atklāja, ka pēc tam, kad peles tika pakļautas dažāda veida hroniskam stresam, notika daudzas izmaiņas, proti, hipokampu endogēnās mikroglijas zudums un šo šūnu procesa garuma un aktivācijas marķieru samazināšanās. Šis hipokampu mikroglijas zuduma process iepriekš tika aprakstīts kā svarīgs, lai veicinātu MDD attīstību pelēm [144]. Turklāt cits pētījums ar žurkām atklāja, ka pēc ilgstošas ​​mātes miega trūkuma pēcnācējiem pirms pubertātes tika novērots izteikts Iba1+ mikroglia šūnu blīvuma pieaugums. Šie atklājumi bija saistīti ar neiroģenēzes un atmiņas traucējumu deficītu.

Pēc ārstēšanas ar minociklīnu šīs izmaiņas tika novērstas. Tas izskaidrojams ar faktu, ka šīs zāles novērš mikroglia transformāciju, izceļot saistību starp stresa notikumiem (piemēram, miega trūkumu) un imūnsistēmas izmaiņām [145]. Pēc LPS (lipopolisaharīda) ievadīšanas grūsnām pelēm pētījums parādīja, ka pirmsdzemdību stresa izraisītās modifikācijas pēcnācēju mikroglijā izraisīja neaizsargātību pret depresīvu uzvedību. Patiešām, stresa pakļauti dzīvnieki atklāja palielinātu Iba1-imūnreaktīvo šūnu proporciju, galvenokārt hipokampā [146]. Pēc pakļaušanas augsta līmeņa stresam savvaļas tipa pelēm tika ziņots arī par dopamīnerģisko neironu zudumu un IBA1-pozitīvā mikroglia līmeņa samazināšanos melnajā substantijā [147].

Vēl viens svarīgs starpnieks stresa reakcijā ir ATP/P2X7R-NLRP3 iekaisuma ceļš, ko uztver iedzimtā imūnsistēma. Nesen tika ziņots, ka P2X7 receptoru antagonistu ievadīšana bloķēja stresa izraisītu citokīnu (piemēram, TBF-a un IL-1B) izdalīšanos caur šo kaskādi, samazinot iekaisuma reakciju un ir interesanta ārstēšanas pieeja ar stresu saistīti traucējumi, piemēram, MDD (148]. Turklāt gēnā, kas kodē šo receptoru, viena nukleotīda polimorfisms (Gln460Arg) bija saistīts ar paaugstinātu depresijas risku [149]. Citā pētījumā, kad depresīvā uzvedība pelēm tika mainīta, koloniju stimulējošais faktors 1 apvērsa distrofiju mikroglijās hipokampu zonā, parādot mikrogliju funkcionālo izmaiņu un depresijai līdzīgas uzvedības lomu (150]).

Saikne starp stresu un imūnsistēmas funkcijām padara to par interesantu pētījumu priekšmetu, kas ir svarīgs turpmākajiem pētījumiem, lai iegūtu labāku izpratni un tādējādi arī jaunus sasniegumus medicīnā.

5. Secinājumi

Arvien vairāk tiek pētītas neiroloģiskās slimības, piemēram, iepriekšminētās AD, PD un MDD. Šī intensīvā šo izplatīto slimību izpēte ir radījusi vairāk zināšanu un, galvenais, iespēja iegūt labākus rezultātus un ārstēšanu saistībā ar šiem stāvokļiem, imūnsistēmas un stress, kā arī to mijiedarbība un saistība ar neirotransmiteriem, piemēram, serotonīnu, ir ļoti svarīgi faktori. slimībās. Tāpēc tie var būt svarīgi mērķi jaunu zāļu izstrādē vai jau esošo zāļu uzlabošanā. Šim nolūkam šajā jomā vēl ir jāveic daudz pētījumu, kas mūsdienās ir ieguvis milzīgu nozīmi. Šie pētījumi neapšaubāmi palīdzēs labāk izprast šīs slimības un, galvenais, uzlabos pacientu dzīves kvalitāti.
Autora ieguldījums:

Konceptualizācija, NV; formālā analīze, ASC, AC un NV; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, ASC; rakstīšana — pārskatīšana un rediģēšana, ASC; AC un NV; uzraudzība, NV; projektu administrācija, NV; finansējuma iegūšana, NV Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šo pētījumu finansēja FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional, izmantojot COMPETE 2020 — Konkurētspējas un internacionalizācijas darbības programmu (POCI), Portugāle 2020, un Portugāles fondi, izmantojot Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) projekta ietvaros. IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Atsauces

1. Mora, F.; Segovija, G.; del Arko, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Stress, neirotransmiteri, kortikosterons un ķermeņa–smadzeņu integrācija. Brain Res. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Vongs, ML; Lūiss, M.; Licinio, J. 2.2. Translācijas pētījumi endokrinoloģijā un neiroimunoloģijā, ko izmanto depresijai. Biomedicīnas ķīmijā; De Gruyter Open: Berlīne, Vācija, 2015; 119.–131.lpp. ISBN 9783110468755.

3. Vaza, RP; Kardoso, A.; Serrao, P.; Pereira, PA; Madeira, MD Hronisks stress izraisa ilgstošus ožas vadītas uzvedības traucējumus un neiroplastiskas izmaiņas sānu ožas trakta kodolā. Horm. Behav. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Hermanis, JP; Seroogy, KB Stress, depresija un Parkinsona slimība. Exp. Neirol. 2012, 233, 79–86. [CrossRef]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonīns stresā. Stress: fizioloģija, bioķīmija un patoloģija stresa sērijas rokasgrāmata, 3. sējums; Elsevier: Amsterdama, Nīderlande, 2019; 115.–123.lpp. ISBN 9780128131466.

6. Beteja, CL; Centeno, ML; Kamerons, JL. Stresa izraisītas reproduktīvās disfunkcijas neirobioloģija makaku mātītēm. Mol. Neirobiol. 2008, 38, 199–230. [CrossRef]

7. Houwing, dīdžejs; Buvalda, B.; Van Der Zee, EA; De Būrs, SF; Olivier, JDA Serotonīna transportētājs un agrīna dzīves stress: translācijas perspektīvas. Priekšpuse. Šūna. Neirosci. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Leonards, BE; Myint, A. Izmaiņas imūnsistēmā depresijas un demences gadījumā: cēloņsakarības vai nejaušas sekas? Dialogi Clin. Neirosci. 2006, 8, 163–174.

9. Tufekci, KU; Mēvisens, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Parkinsona slimības iekaisums. Proteīna ķīmijas un strukturālās bioloģijas progresā; Academic Press Inc.: Kembridža, MA, ASV, 2012; 88.sējums, 69.–132.lpp.

10. Su, YA; Lin, JY; Liu, Q.; Lv, XZ; Van, G.; Vejs, J.; Žu, G.; Čens, QL; Tian, ​​HJ; Džana, KR; un citi. Asociācijas starp iekaisuma, dzīves stresa un pašnāvības riska seruma marķieriem pacientiem ar smagu depresiju. J. Psihiatr. Res. 2020, 129., 53.–60. [CrossRef]

11. Kovens, PJ; Braunings, M. Kāds serotonīnam sakars ar depresiju? Pasaules psihiatrija 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. Anglija, MJ; Sim, LJ Depresija vecākiem, vecākiem un bērniem: iespējas uzlabot identifikāciju, ārstēšanu un profilaksi; National Academies Press: Vašingtona, DC, ASV, 2009; ISBN 0309121787.

13. Jaņs, L.; Džao, Y.; Van, Y.; Liu, L.; Džans, X.; Li, B.; Cui, R. Psiholoģiskā stresa ietekme uz depresiju. Curr. Neirofarmakols. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Sapoļskis, R.; Krejs, L.; McEwen, B. Ilgstoša glikokortikoīdu iedarbība samazina hipokampu neironu skaitu: Ietekme uz novecošanu. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [CrossRef]

15. Tjans, L.; Hui, CW; Bišts, K.; Tan, Y.; Šarma, K.; Čens, S.; Džans, X.; Tremblay, M.-E. Mikroglija psihosociālo stresa faktoru ietekmē novecošanās trajektorijā: sekas uz neironu ķēdēm, uzvedību un smadzeņu slimībām. Prog. Neiropsihofarmakols. Biol. Psihiatrija 2017, 79, 27–39. [CrossRef]

16. Takahaši, T.; Kimoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Jasumatsu, N.; Kawato, S. Kortikosterona akūti pagarināts N-metil-daspartāta receptoru izraisīts Ca2+ paaugstinājums kultivētos žurku hipokampu neironos. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [CrossRef]

17. Tata, DA; Marciano, VA; Anderson, BJ Sinapses zudums no hroniski paaugstinātiem glikokortikoīdiem: saistība ar neiropilu tilpumu un šūnu skaitu hipokampu zonā CA3. J. Comp. Neirol. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com