Noguruma vēsture multiplās sklerozes gadījumā ir saistīta ar pelēkās vielas atrofiju

2 Malinckrodt Radioloģijas institūts, Vašingtonas Universitātes Medicīnas skola, Sentluisa, Misūri, ASV.

3Partners Multiplās sklerozes centrs, Brigamas un sieviešu slimnīcas Neiroloģijas nodaļa, Hārvardas Medicīnas skola, Bostona, MA, ASV.

4 Biostatistikas centrs, Masačūsetsas vispārējā slimnīca, Hārvardas Medicīnas skola, Bostona, Masačūsetsa, ASV.

5Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Psychiatrie und Medizinische Klinik mS Psychosomatik, Berlīne, Vācija. 6. Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose (INIMS), Hamburgas-Eppendorfas Universitātsklinikum, Hamburga, Vācija. Miklos Palotai un Aria Nazeri ieguldīja vienādu ieguldījumu. Sarakste un materiālu pieprasījumi jāadresē CRGG

Kontaktpersona:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche bienfaits

Ievads

Nogurumsir viens no visvairāk invaliditāti izraisošajiem simptomiem multiplās sklerozes (MS)1 gadījumā un ir saistīts ar slimības progresēšanu2. Ir ierosināts, ka nervu, imūnsistēmas, endokrīnās sistēmas un vielmaiņas mehānismi spēlē lomu noguruma attīstībā1. Neiroattēlveidošanas pētījumi ir saistījuši nogurumu ar smadzeņu bojājumiem MS pacientiem 1, 3–13, taču anatomiskie modeļi neatbilda pētījumos, un daži pētījumi nevarēja parādīt strukturālu saistību (14–18). Iepriekšējais pētījums liecināja, ka nogurums laika gaitā ir ļoti mainīgs: 54 procenti MS pacientu svārstījās starp "noguris"vai"nenoguris"štatos, 27 procenti bija pastāvīgi"noguris"un 19 procenti bija pastāvīgi "nenoguruši" 2 gadu laikā, kuru laikā nogurums tika novērtēts ik pēc 6 mēnešiem19. Tāpēc viens novērtējums var nebūt pietiekami reprezentatīvs un stabils, lai klasificētu pacientu kategorijā "noguris" vai "nenoguris" grupa. Iepriekšējo MRI pētījumu ierobežojums ir bijis noguruma svārstību uzskaites trūkums laika gaitā, kas var izskaidrot to rezultātu atšķirības. Mēs izvirzām hipotēzi, ka pastāvīga noguruma patoģenēze atšķiras no svārstīguma patoģenēzes.nogurums: Pastāvīgu nogurumu gadiem ilgi, visticamāk, izraisa neatgriezeniska neirodeģenerācija, savukārt svārstīgs nogurums var atspoguļot atgriezeniskas patobioloģiskas izmaiņas (piemēram, iekaisuma citokīnu un hormonu līmeni). Tāpēc mēs definējām šādas trīs pacientu grupas, ņemot vērā garengriezuma noguruma novērtējumus līdz 14 gadiem: nekad nav noguris (NF), ilgstošs nogurums (SF) pēdējo divu gadu laikā un atgriezenisks nogurums (RF) (šobrīd nav). ziņošananogurums, bet to darīja agrāk). Mēs paredzējām, ka SF pacientiem būs izteiktāki pelēkās vielas (GM) bojājumi nekā RF un NF pacientiem. Tā kā depresija ir izplatīta blakusslimība1, mēs pētījām arī depresijas un medikamentu ietekmi, kas var ietekmēt uztverto noguruma un/vai depresijas līmeni, uz saistību starp nogurumu un ģenētiski modificētiem bojājumiem.

Rezultāti

Starp SF, RF un NF grupām nebija būtiskas atšķirības vecuma, dzimuma, slimības ilguma, EDSS un laika starp MFIS novērtējumu un MRI skenēšanu (1. tabula). Jaunākajā mērījumā SF pacienti uzrādīja ievērojami augstākus kopējos un apakšskalas MFIS punktus (6. lpp.).<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

cistanche kultūrisms

Kopējā smadzeņu WMLL bija ievērojami augstāka SF, salīdzinot ar RF un NF pacientiem (p=0,018), taču atšķirības starp RF un NF pacientiem nebija (1. tabula). VBM analīze, kas pielāgota vecumam, dzimumam, slimības ilgumam un EDSS, uzrādīja ievērojami mazākus apjomus vairākos garozas reģionos, kas ietvēra visas četras smadzeņu daivas un izolāciju, kā arī subkortikālās struktūras (caudate, putamen, talāmuss, amigdala un hipokamps) abās SF pusēs. salīdzinot ar NF pacientiem (1. att. un 2. tabula). Salīdzinot RF un NF pacientus, signāls (ti, mazāks ĢM apjoms) tika novērots tikai divpusējās frontālās garozas zonās (2. attēls un 2. tabula). Mēs neatradām būtiskas atšķirības starp SF un RF pacientiem. SF pacientiem tika novērota atrofija 33 GM apgabalos (29 divpusēji), savukārt RF pacientiem atrofija bija 4 GM apgabalos (4 divpusēji) nozīmīga atrofija 7 GM apgabalos (5 divpusēji) (2. tabula). Kopējais būtiski atšķirīgo GM vokseļu skaits SF un NF kontrastā bija gandrīz 3-reizes lielāks, salīdzinot ar RF un NF kontrastu (2. tabula). Bonferroni korekcijas rezultātā par 35 procentiem tika samazināts ievērojami atšķirīgo ĢM vokseļu kopskaits SF un NF kontrastā, kā arī RF un NF kontrasta samazinājums par 89 procentiem, kontrolējot vecumu, dzimuma slimības ilgumu un EDSS. Divpusēji tika novērota ievērojama depresijas negatīva mulsinoša ietekme smadzenīšu garozā SF un NF kontrastos un RF pret NF kontrastos, kas neizturēja Bonferroni korekciju (1. un 2. papildu attēls). Tas ir jāņem vērā, ņemot vērā rezultāta apjomu un anatomisko saskaņotību (1. un 2. papildu attēls).

1. attēls.Klasteru telpiskais sadalījums ar ievērojamu atrofiju, kas pārklāts ar ICBM 152 veidni MS pacientiem ar ilgstošu nogurumu (SF), salīdzinot ar nekad nenogurušiem (NF) MS pacientiem. Tika veiktas korekcijas attiecībā uz vecumu, dzimumu, slimības ilgumu un paplašinātās invaliditātes statusa skalas (EDSS) punktu skaitu (augšpusē), kā arī Epidemioloģisko pētījumu centra – depresijas rādītāju (CES-D) (vidū), kā arī medikamentiem (apakšā). . (sarkanās etiķetes=ģimenes kļūda plus Bonferoni koriģētā p vērtība<>

2. tabula.Smadzeņu ģenētiski modificētas zonas ar ievērojamu tilpuma zudumu SF un NF pacientiem, kā arī RF un NF pacientiem, kontrolējot vecumu, dzimumu, slimības ilgumu, EDSS±CESD± medikamentus (FWE plus Bonferroni koriģēts p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

Diskusija

Ar MS saistītā noguruma neirogēno komponentu atbalstīja 10 no 13 iepriekšējiem pētījumiem, izmantojot objektīvu attēlu analīzi, piemēram, vokseļu, tensoru vai automatizētas segmentācijas metodes4–13. Kopumā mūsu VBM rezultāti atbalsta saistību starp neirodeģenerāciju un nogurumu MS pacientiem. Iepriekšējie pētījumi klasificēja pacientus "nogurušos" vai "nenogurušos" grupās, pamatojoties uz viena laika punkta noguruma novērtējumu, un to rezultāti parādīja neviendabīgumu reģionālajos atrofijas modeļos, kas potenciāli attiecas uz nogurumu4–13. Mūsu pētījuma plānā tika izmantoti vairāki garengriezuma noguruma novērtējumi, lai uzlabotu grupu uzdevumu noturību. Pacientu stratifikācija atbilstoši vēsturiskajiem noguruma rādītājiem var informēt par dažādiem mehānismiem, kas saistīti ar noguruma patofizioloģiju. Tā kā iekaisuma citokīni, hormoni vai vielmaiņas faktori var izraisīt RF, bet neirodeģenerācija var izraisīt SF, mēs sagaidām, ka SF pacientiem būs izteiktāks ĢM bojājums nekā RF un NF pacientiem. Mūsu rezultāti parādīja, ka gan SF, gan RF bija saistīti ar neirodeģenerāciju visos ĢM reģionos, par kuriem zināms, ka tie ir saistīti ar nogurumu no iepriekšējiem pētījumiem, neatkarīgi no vecuma, dzimuma, slimības ilguma, EDSS, CES-D un medikamentiem. Salīdzinot ar NF pacientiem, kopējais būtiski atšķirīgo ĢM vokseļu skaits SF bija vairāk nekā divdesmit reizes lielāks nekā RF pacientiem, taču tiešs SF salīdzinājums ar RF pacientiem neliecināja par būtiskām vokseļu atšķirībām. WM izmaiņas (mērot ar smadzeņu WMLL) bija ievērojami izteiktākas SF, salīdzinot ar RF un NF pacientiem, un bija tendence uz augstāku WMLL RF un NF pacientiem. Šie atklājumi liecina, ka RF tiek ietekmētas tās pašas neironu shēmas kā SF pacientiem, lai gan mazākā mērā pirmajā.

cistanche kultūrisms

Vairāki iepriekšējie strukturālie noguruma MRI pētījumi pētīja noguruma saistību ar WM bojājumiem MS. Tomēr tikai daži no šiem pētījumiem atklāja nozīmīgu saistību starp nogurumu un kopējo smadzeņu WMLL4, 20, 21 vai reģionālo smadzeņu WMLL frontālajā8, 22, temporālajā8, parietālajā, iekšējā kapsulārajā un periventrikulārajā zonā20, savukārt citos pētījumos tika izmantota līdzīga pieeja. to neizdevās izdarīt16.–18. Mūsu rezultāti apstiprina domu, ka gan GM, gan WM bojājumiem ir nozīme MS noguruma attīstībā. Chaudhuri un Behan saistīja "centrālo nogurumu" ar kortikālās-striatālās-talāmiskās cilpas nemotorās funkcijas mazspēju23. Šo hipotēzi apstiprina vairāki neiroattēlveidošanas pētījumi MS1, 3. Saskaņā ar difūzijas tensora MRI pētījumiem9, 24 un citiem MRI pētījumiem, kuros pētīta MS bojājumu lokalizācija, noguruma attīstībā var būt nozīme arī citiem tīkliem, tostarp laika, parietālajiem un pakauša savienojumiem. Mēs stingri atkārtojām iepriekšējā darbā aprakstītos ĢM atrofijas anatomiskos modeļus. Mūsu atklājumi apstiprina hipotēzi, ka visi iepriekš minētie tīkli, ieskaitot limbiskos (frontālās-orbitālās un cingulārās garozas), primāro sensoro motoru (pirms un postcentrālo giri), asociatīvo (frontālo, temporālo, parietālo, salu un pakauša) kortikālajiem un subkortikālajiem reģioniem (striatums, talāms, amigdala) var būt nozīme MS noguruma attīstībā. Turklāt mūsu pētījums ir pirmais, kas ziņo par saistību starp nogurumu un hipokampu atrofiju MS. Prefrontālās garozas-hipokampa ķēdei ir nozīme ne tikai atmiņā, uzmanības un lēmumu pieņemšanā25, kas ir galvenās kognitīvā noguruma sastāvdaļas, bet ir iesaistītas arī atalgojuma mehānismos25, 26, kas sniedz atbalstu noguruma piepūles un atlīdzības nelīdzsvarotības teorijai3. Noguruma un depresijas rādītāji mūsu grupā bija ļoti korelēti, kas atbilst iepriekšējiem atklājumiem 1, 27. Ir vērts atzīmēt, ka visi CES-D apakšskalu rādītāji bija augstāki SF, salīdzinot ar RF un NF grupām.

Tāpēc mēs nesaistām korelāciju starp CES-D un MFIS ar somatiskajiem simptomiem saistītu jautājumu pārklāšanos gan CES-D, gan MFIS anketās. Mūsu rezultāti apstiprina, ka depresija ir nozīmīga blakusslimība nogurušiem pacientiem un var likt domāt, ka nogurumu un depresiju patiešām var izraisīt kopīgu ceļu bojājumi. Iepriekšminētajos pētījumos depresija tika novērtēta, izmantojot dažādas anketas. Deviņos pētījumos pacienti tika izslēgti, pamatojoties uz augstiem depresijas rādītājiem4, 6–9, 15, 28 vai vienlaicīgu terapiju ar antidepresantiem13 vai psihiskiem traucējumiem anamnēzē29. Vienā pētījumā salīdzināja pacientus ar tikai nogurumu, tikai depresiju, un abiem 10 un vienā netika veikta depresijas korekcija12. Depresijas iespējamā mulsinošā ietekme saistībā ar saistību starp smadzeņu bojājumiem un nogurumu tika pētīta 2 iepriekšējos pētījumos. Viens no tiem parādīja nozīmīgu noguruma saistību ar astes un astes atrofiju, kontrolējot depresiju un EDSS11, savukārt otrs pētījums neatrada nozīmīgu ar nogurumu saistītu ĢM atrofiju, ņemot vērā depresiju14. Mūsu uz vokseļiem balstītās MRI analīzes parādīja, ka depresijai ir ievērojama mulsinoša ietekme vairākās frontālās, temporālās, parietālās, pakaušējās un dziļās ĢM zonās. Pretstatā SF un NF tika novērota nozīmīga pozitīva depresijas mulsinoša ietekme divpusējā augšējā, vidējā, apakšējā frontālajā zarnā, pirms un pēccentrālajā zarnā, gūžas un labās sānu pakauša garozā, supramarginālajā un leņķiskajā garozā (2. tabula un att. . 1). RF un NF kontrastā talāmā tika novērota depresijas negatīva mulsinoša ietekme (2. tabula un 2. att.). Mūsu rezultāti liecina, ka šo zonu bojājumiem var būt nozīme vienlaicīgā noguruma un depresijas attīstībā MS pacientiem. Mēs atzīmējām negatīvu mulsinošu ietekmi uz smadzenīšu garozu. Šis finansējums nepārdzīvoja Bonferroni korekciju, taču, ņemot vērā iegūto vokseļu kopas apjomu un tā pārsteidzošo anatomisko saskaņotību, kas iezīmē lielu smadzeņu garozas daļu, turpmākajos pētījumos ir jāpievērš papildu uzmanība. Pretnoguruma, antidepresantu un/vai anksiolītisko līdzekļu klātbūtne/neesība arī uzrādīja būtisku pozitīvu mulsinošu efektu SF un mazākā mērā RF pacientiem. Visizteiktākā pozitīvā mulsinošā ietekme tika novērota astes un putamenā SF un NF kontrastā. Mūsu rezultāti liecina, ka farmakoloģiskā ārstēšana ir nozīmīgs ar MS saistītā noguruma traucētājs.

Šis novērojums var pavērt ceļu turpmākiem pētījumiem, kuru mērķis ir izpētīt globālu vai lokālu (ti, ĢM reģionu vai WM traktam raksturīgu) smadzeņu bojājumu saistību ar pretnoguruma ārstēšanas reakciju MS. Ir izvirzīta hipotēze, ka lateralizācija var pastāvēt nogurušiem MS pacientiem30, pamatojoties uz Riccitelli et al.7 konstatējumiem, kuri pierādīja korelāciju starp nogurumu un atrofiju kreisajā precentrālajā zarnā un centrālajā vagā. Tomēr lielākā daļa mūsu atradumu bija divpusēji, ieskaitot pirms un pēccentrālo giri (2. tabula). Vairāki iepriekšējie pētījumi parādīja gan divpusējus, gan vienpusējus konstatējumus 4–13, taču vienpusējie netika konsekventi reproducēti, nesniedzot skaidrus pierādījumus par noguruma sānu novirzi MS. Faktiski novērotā ĢM atrofijas apjoma un izplatības nelīdzsvarotība starp SF un RF pacientiem (ti, 29 no 33 ĢM apgabaliem SF uzrādīja divpusēju telpisku modeli, savukārt RF visi 4 ĢM apgabali bija iesaistīti divpusēji) (1. ). Iepriekšējos pētījumos gan RF, gan NF pacienti tika stratificēti kā "nenoguruši MS pacienti. Mūsu rezultāti liecina, ka iepriekšējais klīniski nozīmīga noguruma esamība pašlaik "nenogurušiem" pacientiem ir saistīta ar ĢM atrofiju, kas, iespējams, izskaidro nekonsekventus konstatējumus. no iepriekšējiem pētījumiem, kuros MS pacienti tika stratificēti, izmantojot vienu noguruma novērtējumu. Mūsu grupas tika atlasītas no CLIMB kohortas, pamatojoties uz garengriezuma MFIS rādītājiem, un tika saskaņotas, pamatojoties uz vecumu, dzimumu, slimības ilgumu un EDSS. Pateicoties šim atlases un saskaņošanas procesam, apvienotās SF plus RF plus NF kohorta uzrādīja ievērojami ilgāku slimības ilgumu, sieviešu un vīriešu attiecību un kognitīvo nogurumu, salīdzinot ar CLIMB kohortu. Mūsu pētījumam ir ierobežojumi, tostarp: (1) laiks starp MRI un noguruma novērtējumu dažādiem dalībniekiem bija atšķirīgs, izmantojot MRI. skenēšana mēneša laikā pēc MFIS novērtējuma tikai 57 no 98 pacientiem. (2) Mūsu statistiskajā analīzē korekcija tika veikta tikai pēc vecuma, dzimuma, slimības du devām, EDSS un depresiju, bet ne citiem iespējamiem noguruma izraisītājiem, piemēram, trauksmei, fiziskajām aktivitātēm un miega problēmām. (3) Ārstēšana ar pretnoguruma līdzekļiem, anksiolītiskiem līdzekļiem, antidepresantiem, slimību modificējošiem līdzekļiem, ikmēneša iv steroīdiem un/vai imūnsupresantiem nebija izslēgšanas kritēriji. (4)

cistanche kultūrisms

Lai gan šī varētu būt pirmā reize, kad pacienti tika klasificēti pēc noguruma modeļiem, kas iegūti no atkārtotiem pasākumiem, šo pasākumu biežumu ierobežoja šī darba retrospektīvais raksturs, un tas ir jāapsver. (4) Mēs izmantojām Bonferroni metodi, lai labotu vairākus salīdzinājumus (papildus DAŽIEM labojumiem), kas ir piemērojama, ja testu skaits ir mazāks par 5. Tomēr šī metode nav tik spēcīga kā Tukey metode31. Turpmākajos ar MS saistītā noguruma pētījumos jāņem vērā noguruma temporālie modeļi. Tomēr vēl ir jānosaka vispiemērotākais noguruma novērtējuma biežums optimālai, patoloģiski nozīmīgai pacientu stratifikācijai. Jaunas pieejas noguruma novērtēšanai, tostarp mobilo tehnoloģiju izmantošana biežiem, reāllaika novērtējumiem, visticamāk, ļaus labāk izprast noguruma un citu savstarpēji saistītu simptomu patofizioloģiju.

Materiāli un metodes

Dalībnieki.

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800) katru gadu veic MRI un neiroloģisko izmeklēšanu un reizi divos gados veic QOL novērtējumus, tostarp noguruma un depresijas mērījumus, izmantojot attiecīgi modificēto noguruma ietekmes skalu (MFIS)32,33 un Epidemioloģisko pētījumu centra depresijas skalu (CES-D)34. Te MFIS ir trīs jomas (ti, kognitīvā, fiziskā un psihosociālā), un tās robežvērtība klīniski nozīmīgam nogurumam ir 38 (kopējais punktu skaits, ieskaitot visas jomas)33, turpretim CES-D ir četras jomas (ti, somatiskie simptomi, depresija). afekts, anhedonija, savstarpējās attiecības)35 un rādītāji, kas ir lielāki vai vienādi ar 16 (ieskaitot visas jomas), ir nomāktajā diapazonā36. QOL novērtējumi tika veikti neiroloģiskās vizītes dienā. Noguruma apakšgrupu definīcija. Pašreizējā pētījumā, pamatojoties uz retrospektīviem garengriezuma MFIS rādītājiem, tika noteiktas šādas pacientu grupas: (i) SF: pēdējie divi secīgie MFIS, kas ir lielāki vai vienādi ar 38, (ii) RF: jaunākais MFIS.<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

Lai palielinātu SF pacientu skaitu, maksimālā laika starpība starp pēdējo MFIS novērtējumu un MRI skenēšanu tika noteikta 15 mēnešus un vecuma augšējā robeža 66 gadi. Desmit, mēs saskaņojām SF grupu ar pārējām 2 grupām, pamatojoties uz vecumu, dzimumu, slimības ilgumu un EDSS. Mēs identificējām 30 SF, 31 RF un 37 NF pacientus (1. tabula). Vairāki pacienti tika ārstēti ar zālēm pret nogurumu (modafinilu, armodafinilu, amfetamīnu, amantadīnu vai metilfenidātu) (47 procenti SF, 23 procenti RF, 30 procenti NF pacientu); anksiolītiskie līdzekļi (27 procenti SF, 16 procenti RF, 8 procenti NF pacientu); antidepresanti (47 procenti SF, 26 procenti RF, 22 procenti NF) un 67 procenti SF, 68 procenti RF un 57 procenti NF pacientu saņēma vismaz vienu no šīm zālēm. Lielākā daļa pacientu saņēma slimību modificējošu ārstēšanu (87 procenti SF, 80 procenti RF, 92 procenti NF pacientu), 2 SF un 2 RF pacienti saņēma ikmēneša intravenozus steroīdus, un 1 SF un 1 NF pacients saņēma imūnsupresantus. mikofenolāta mofetila) ārstēšana. Šo pētījumu apstiprināja mūsu iestādes Institucionālā pārskata padome (Partners Healthcare), un visi pētījumi tika veikti saskaņā ar attiecīgajām vadlīnijām un noteikumiem. CLIMB pētījuma grupa saņēma informētu piekrišanu no visiem pacientiem, kuru klīniskie un MRI dati tika analizēti šajā pētījumā

Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas.

Smadzeņu attēli tika iegūti, izmantojot 3 Tesla Siemens Skyra skeneri: (1) Sagittal 3D T1-svērtais MPRAGE: TR/TE/TI=2300/2,96/900 ms, voxel sixe {{8} } × 1 × 1 mm3 , FOV= 256 mm, fip leņķis= 9 grādi, matricas izmērs=256 × 240 un (2) Sagittālais 3D T2-svērtais FLAIR: TR/ TE/TI=5000/389/1800 ms, vokseļa izmērs =1×1×1 mm3, FOV=256 mm, fp leņķis=120 grādi, matricas izmērs =256× 240.

cistanche kultūrisms

Bojājuma segmentācija.

Baltās vielas (WM) bojājumi tika segmentēti, izmantojot bojājuma segmentācijas rīkkopas (LST v2.0.15) bojājumu augšanas algoritma moduli rīkā Statistical Parametric Mapping (SPM)1237. Šis algoritms vispirms segmentē T1-svērtos attēlus trīs galvenajās audu klasēs (GM, WM, cerebrospinālais šķidrums (CSF)), pēc tam šī informācija tiek apvienota ar pamata reģistrētajām FLAIR intensitātēm, lai aprēķinātu bojājumu uzskatu kartes. Pamatojoties uz vizuālo novērtējumu, kappa vērtība 0.1 tika izvēlēta kā optimālais slieksnis bināro bojājumu karšu aprēķināšanai. Automātiski ģenerētās bojājumu kartes tika pārbaudītas un manuāli rediģētas 3D-Slicer, lai dzēstu viltus pozitīvos rezultātus tikai ĢM apgabalos. Kopējā smadzeņu WM bojājuma slodze (WMLL) tika aprēķināta, izmantojot 3D-Slicer. Visbeidzot, bojājumi tika aizpildīti ar T1-svērtajiem attēliem, izmantojot LST bojājumu aizpildīšanas moduli, gatavojoties vokseļu morfometrijai (VBM).

Uz vokseļiem balstīta morfometrija.

VBM tika veikts T1-svērtajiem attēliem, lai noteiktu smadzeņu ĢM atrofijas atšķirības starp trim grupām38. Virs- un infratentoriālais WM, smadzeņu stumbrs un bojājumi tika maskēti un izslēgti no analīzes. T1-svērtie attēli tika iepriekš apstrādāti, izmantojot VBM rīklodziņu SPM1239. Mēs izmantojām difeomorfisko anatomisko reģistrāciju, izmantojot eksponenciālo melu algebru (DARTEL)40, lai izveidotu pētījumam specifisku veidni un reģistrētu attēlus ICBM 152 veidnē (MNI telpa). Pēc tam attēli tika sapludināti, izmantojot fslmerge, un izlīdzināti ar Gausa kodolu (σ=4mm), izmantojot fslmaths

Smadzenīšu segmentācija.

T1-svērtie attēli tika apstrādāti ar CERES41 — uz atlantu balstītu automātisku smadzenīšu segmentācijas rīku, lai aprēķinātu kopējo smadzenīšu tilpumu, smadzenīšu ĢM tilpumu un smadzenīšu garozas biezumu.

Statistiskā analīze.

Nepārtraukto klīnisko mainīgo (1) salīdzinājums starp SF, RF un NF grupām tika veikts, izmantojot vienvirziena ANOVA, un (2) starp apvienoto SF plus RF plus NF kohortu un CLIMB pētījuma kohortu tika veikts, izmantojot Vilkoksona rangu summas testu. . Atšķirības vīriešu un sieviešu attiecībās tika novērtētas ar Pīrsona hī kvadrāta testu. Mēs novērtējām asociācijas starp MFIS, CES-D un EDSS rādītājiem, izmantojot Spīrmena ranga korelāciju. WMLL tika salīdzināts starp grupām, izmantojot vienvirziena ANOVA. Uz vokseļiem balstītai analīzei mēs izmantojām neparametriskas permutācijas (n=5000), kas ieviestas FSL-Randomise (https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise). Klasteru uzlabošana bez sliekšņa tika izmantota, lai pielāgotu ģimenes kļūdu (FWE) korekciju vairākiem salīdzinājumiem42, 43. Turklāt Bonferroni korekcija tika izmantota, lai koriģētu pāru salīdzinājumu skaitu (ti, SF pret NF, SF pret RF, RF pret NF). Attiecīgi vokseļi ar FWE plus Bonferroni koriģēti p<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

Šis ir mūsu produkts! Noklikšķiniet uz attēla, lai iegūtu vairāk informācijas!

Datu pieejamība

Pašreizējā pētījuma laikā ģenerētās un/vai analizētās datu kopas pēc pamatota pieprasījuma ir pieejamas no attiecīgā autora.

Atsauces

1. Induruwa, I., Constantinescu, CS & Gran, B. Nogurums multiplās sklerozes gadījumā - īss pārskats. J Neurol Sci 323, 9–15,

2. Cavallari, M. et al. Nogurums paredz slimības pasliktināšanos recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes pacientiem. Mult Scler 22, 1841–1849,

3. Dobryakova, E., DeLuca, J., Genova, HM & Wylie, GR Kognitīvā noguruma neironu korelācijas: kortiko-striatālās shēmas un piepūles atlīdzības nelīdzsvarotība. J Int Neuropsychol Soc 19, 849–853,

4. Sepulcre, J. et al. Nogurums multiplās sklerozes gadījumā ir saistīts ar frontālo un parietālo ceļu traucējumiem. Mult Scler 15, 337–344,

5. Andreasen, AK et al. Reģionālā smadzeņu atrofija primāri nogurušiem pacientiem ar multiplo sklerozi. Neuroimage 50, 608–615,

6. Calabrese, M. et al. Bazālie gangliji un frontālā/parietālā garozas atrofija ir saistīta ar nogurumu recidivējoši remitējošās multiplās sklerozes gadījumā. Mult Scler 16, 1220–1228,

7. Riccitelli, G. et al. Voxelwise novērtējums par bojājumu reģionālo sadalījumu pacientu ar multiplo sklerozi un nogurumu smadzenēs. AJNR Am J Neuroradiol 32, 874–879,

8. Derache, N. et al. Nogurums ir saistīts ar kortikālās un dziļās pelēkās vielas vielmaiņas un blīvuma izmaiņām recidivējošas remitējošas multiplās sklerozes pacientiem slimības agrākā stadijā: PET/MR pētījums. Mult Scler Relat Disord 2, 362–369,

9. Rocca, MA et al. Reģionāli, bet ne globāli smadzeņu bojājumi veicina nogurumu multiplās sklerozes gadījumā. Radioloģija 273, 511–520,

10. Hanken, K., Eling, P., Klein, J., Kleene, E. & Hildebrandt, H. Different cortical underpinnings for fatigue anddepress in MS? Mult Scler Relat Disord 6, 81–86,

11. Damasceno, A., Damasceno, BP & Cendes, F. Ar atlīdzību saistīto striatālo struktūru atrofija nogurušiem MS pacientiem nav atkarīga no fiziskās invaliditātes. Mult Scler 22, 822–829,

12. Nourbakhsh, B. et al. Garenvirziena asociācijas starp smadzeņu strukturālajām izmaiņām un nogurumu agrīnā MS. Mult Scler Relat Disord 5, 29–33,

13. Cruz Gomez, AJ, Ventura Campos, N., Belenguer, A., Avila, C. & Forn, C. Reģionālās smadzeņu atrofijas un funkcionālās savienojamības izmaiņas, kas saistītas ar nogurumu multiplās sklerozes gadījumā. PLoS One 8, e77914,

14. Gobbi, C. et al. Smadzeņu bojājumu topogrāfijas ietekme uz depresiju un nogurumu pacientiem ar multiplo sklerozi. Mult Scler 20, 192–201,

15. Finke, C. et al. Izmainīta bazālo gangliju funkcionālā savienojamība multiplās sklerozes pacientiem ar nogurumu. Mult Scler 21, 925–934,

16. van der Werf, SP et al. Nogurums multiplās sklerozes gadījumā: savstarpējās attiecības starp sūdzībām par nogurumu, smadzeņu MRI anomālijām un neiroloģisko invaliditāti. J Neurol Sci 160, 164–170 (1998).

17. Palotai, M. et al. Izmaiņām septofornālajā zonā var būt nozīme multiplās sklerozes trauksmes patoģenēzē. Mult Scler, 1352458517711273,

18. Bakshi, R. et al. Nogurums multiplās sklerozes gadījumā: šķērsgriezuma korelācija ar smadzeņu MRI atklājumiem 71 pacientam. Neurology 53, 1151–1153 (1999).

19. Johansson, S., Ytterberg, C., Hillert, J., Widen Holmqvist, L. & von Koch, L. A longitudinal study of variations in andprecors of fatigue in multipli skleroze. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79, 454–457,

20. Colombo, B. et al. MRI un motors izraisīja potenciālus atradumus pacientiem ar multiplās sklerozes invaliditāti ar un bez noguruma simptomiem. J Neurol 247, 506–509 (2000).

21. Tedeschi, G. et al. Korelācija starp nogurumu un smadzeņu atrofiju un bojājumu slodzi multiplās sklerozes pacientiem neatkarīgi no invaliditātes. J Neurol Sci 263, 15–19,

22. Morgante, F. et al. Vai centrālais nogurums multiplās sklerozes gadījumā ir kustību sagatavošanas traucējums? J Neurol 258, 263–272,

23. Chaudhuri, A. & Behan, PO Nogurums un bazālie gangliji. J Neurol Sci 179, 34–42 (2000).

24. Gobbi, C. et al. Knaibles nelieli bojājumi un vienlaikus depresija un nogurums multiplās sklerozes gadījumā. Multiplā skleroze,

25. Wall, PM & Messier, C. Te hipokampu veidošanās–orbītas mediālās prefrontālās garozas ķēde aktīvās atmiņas uzmanības kontrolē. Uzvedības smadzeņu pētījumi 127, 99–117 (2001).

26. Ito, R. & Lee, AC. Hipokampa loma lēmumu pieņemšanā, lai izvairītos no konfliktiem: pierādījumi no grauzēju un cilvēku pētījumiem. Uzvedības smadzeņu pētījumi 313, 345–357,

27. Wood, B. et al. Trauksmes, depresijas un noguruma izplatība un sakritība laika gaitā multiplās sklerozes gadījumā. Mult Scler 19, 217–224,

28. Andreasen, AK, Spliid, PE, Andersen, H. & Jakobsen, J. Nogurums un apstrādes ātrums ir saistīti multiplās sklerozes gadījumā. Eur J Neurol 17, 212–218,

29. Genova, HM et al. Kognitīvā noguruma pārbaude multiplās sklerozes gadījumā, izmantojot funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanu un difūzijas tenzora attēlveidošanu. PLoS One 8, e78811,

30. Chen, Q. Neiroattēlveidošana ar vokseļu morfometriju: iespējamā pieeja korelācijas atrašanai starp smadzeņu strukturālajām izmaiņām un noguruma smagumu pacientiem ar multiplo sklerozi. AJNR. American Journal of neuroradiology 32, 880–881,

31. Bender, R. & Lange, S. Pielāgošana vairākkārtējai pārbaudei — kad un kā? J Clin Epidemiol 54, 343-349,

32. Vadlīnijas, MSC f. CP nogurums un multiplā skleroze: uz pierādījumiem balstītas noguruma pārvaldības stratēģijas multiplās sklerozes gadījumā. (Multiplās sklerozes padomes klīniskās prakses vadlīnijas, 1998).

33. Amtmann, D. et al. Divu noguruma skalu psihometrisko īpašību salīdzinājums multiplās sklerozes gadījumā. Rehabilitācijas psiholoģija 57, 159–166,

34. Radloff, LS CES-D skala ir pašnovērtējuma depresijas skala pētījumiem vispārējā populācijā. Lietišķais psiholoģiskais mērījums 1, 385–401 (1977).

35. Radloff, LS Epidemioloģisko pētījumu centra depresijas skalas izmantošana pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem. J Youth Adolesc 20, 149–166,

36. Lewinsohn, PM, Seeley, JR, Roberts, RE & Allen, NB Epidemioloģisko pētījumu centra Depresijas skala (CES-D) kā depresijas skrīninga instruments gados vecākiem pieaugušajiem, kas dzīvo sabiedrībā. Psychology and aging 12, 277–287 (1997).

37. Schmidt, P. et al. Automatizēts rīks FLAIR hiperintensīvu baltās vielas bojājumu noteikšanai multiplās sklerozes gadījumā. Neuroimage 59, 3774–3783,

38. Ashburner, J. & Friston, KJ Voxel-based morfometrija – metodes. Neuroimage 11, 805–821,

39. Ashburner, J. SPM: vēsture. Neuroimage 62, 791–800 (2012).

40. Ashburner, J. Ātra difeomorfā attēla reģistrācijas algoritms. Neuroimage 38, 95–113,

41. Romero, JE et al. CERES: jauna smadzenīšu daivu segmentācijas metode. Neuroimage 147, 916–924,

42. Smith, SM & Nichols, TE Klasteru uzlabošana bez sliekšņa: izlīdzināšanas, atkarības no sliekšņa un lokalizācijas problēmu risināšana klasteru secinājumos. Neuroimage 44, 83–98 (2009).

43. Nichols, TE & Holmes, AP. Funkcionālās neiroattēlveidošanas neparametriskie permutācijas testi: primer ar piemēriem. Hum. Smadzeņu karte. 15, 1–25 (2002).