Ar HIV saistīta imūnsistēmas disregulācija ādā: tīģelis pārspīlētam iekaisumam un paaugstinātai jutībai

Abstrakts

Ādas slimības ir progresējošas ar HIV saistītas imūnsupresijas pazīmes ar smagiem neinfekcioziem iekaisuma un paaugstinātas jutības stāvokļiem, kas ir tikpat izplatīti kā oportūnistiskas infekcijas. Apstākļi, piemēram, papulāras niezes izvirdums, nosaka AIDS, turpretim aizkavētas imūnsistēmas izraisītas nevēlamas reakcijas, galvenokārt ādas, HIV infekcijas laikā rodas pat 100- reizes biežāk. Ādai, kas pastāvīgi saskaras ar ārējo vidi, ir sarežģīta imunitāte. Blīvs, cieši savienojams barjers ar bazālajiem keratinocītiem un epidermas Langerhansa šūnām ar pretmikrobu, iedzimtu aktivizējošu un antigēnu prezentējošām funkcijām no priekšējās līnijas. Rezidentu dermālo dendritisko, masta, makrofāgu un iedzimto limfoīdo šūnu galvenā loma ir atbilstošas ​​adaptīvās imūnās atbildes virzībā un polarizācijā un efektoru imūnšūnu tirdzniecības vadīšanā. Ilgstoša vīrusa replikācija izraisa progresējošu CD4 T šūnu samazināšanos, turpretim Langerhans un dermas dendrītiskās šūnas kalpo kā vīrusu rezervuāri un pirmā vīrusa kontakta punkti gļotādā. Ādas citokīnu reakcijas un limfoīdo populāciju samazināšanās rada tīģeli pārspīlētam iekaisumam un paaugstinātai jutībai. Tomēr ārpus histopatoloģiskā apraksta šīs izpausmes ir slikti raksturotas. Šajā pārskatā ir detalizēti aprakstīta normāla ādas imunoloģija, izmaiņas, kas saistītas ar progresējošu ar HIV saistītu imūnsupresiju, un raksturīgie imūnsistēmas disregulācijas apstākļi, kas pastiprināti ar HIV. Mēs izceļam galvenās pētniecības nepilnības un vairākas jaunas uz audiem vērstas stratēģijas, lai noteiktu mehānismus, kas nodrošinās mērķtiecīgas pieejas profilaksei vai ārstēšanai.

cistanche tubulosa - Pretiekaisuma līdzeklis

IEVADS

Āda ir ļoti saslimstības orgāns HIV infekcijas laikā, un bieži sastopamas gan infekcijas, gan iekaisuma patoloģijas. Dažas ādas izpausmes, piemēram, papulāras niezes izvirdums (PPE) vai oportūnistiskas ādas infekcijas, tiek uzskatītas par AIDS definējošām (Garg un Sanke, 2017). Smagas ādas infekcijas, kā arī aizkavētas imūnmediētas blakusparādības, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms (SJS) un toksiskā epidermas nekrolīze (TEN) ir saistītas ar augstu saslimstību un var būt dzīvībai bīstamas (Peter et al., 2017). Ādai un gļotādām, pastāvīgi saskaroties ar ārējo vidi, ir sarežģīta imunitāte, un tā ir arī visizplatītākā HIV vīrusa iekļūšanas vieta. Ar HIV saistītā imūnpatoloģija, ko īpaši nosaka CD4 T šūnu samazināšanās, progresē ar specifiskām izmaiņām uz ādas un gļotādas virsmām. Šajā pārskatā ir detalizēti aprakstīta normāla ādas imunoloģija un mūsu pašreizējā izpratne par ādas izmaiņām, kas saistītas ar progresējošu ar HIV saistītu infekciju un imūnsupresiju, un no tā izrietošiem imūnsistēmas disregulācijas stāvokļiem, kas ir palielinājušies personām, kuras dzīvo ar HIV. Mēs izceļam galvenos pētījumu trūkumus šo stāvokļu patofizioloģiskajā raksturojumā, jo īpaši aizkavētās imūnsistēmas izraisītās nevēlamās reakcijas, un apspriežam vairākas jaunas slimības metožu vietas, kas tiek izmantotas, lai atdalītu specifiskos iesaistītos imūnsistēmas ceļus.

NORMĀLA ĀDAS IMUNOLOĢIJA

Ādas barjera

Āda sastāv no trim galvenajiem slāņiem: epidermas, dermas un zemādas. Keratinocīti (KC) ir galvenais epidermas šūnu veids. Raga slānis, kas sastāv no mirušu KC (korneocītu) un starpšūnu lipīdu kaudzēm, veido epidermas visattālāko slāni un lielākoties ir atbildīgs par barjeras funkciju (Kabashima et al., 2019). Epidermas dziļākajā granulētajā slānī fizisku kontaktu ar KC uztur cieši savienojumi, veidojot vēl vienu aizsargslāni, kas ir gandrīz necaurlaidīgs mikrobiem (Coates et al., 2019). Tomēr ādas piedēkļu, piemēram, matu folikulu un sviedru kanālu, klātbūtne rada bruņu vājumu un ieejas punktu zemas molekulmasas savienojumiem, piemēram, haptēniem, mikroorganismiem vai mazmolekulāriem medikamentiem un ķīmiskām vielām (Kabashima et al., 2019). Tādējādi ādai ir nepieciešama spēcīga imūnsistēma, kas ir gatava rīkoties pret patogēniem.

cistanche tubulosa - Pretiekaisuma līdzeklis

Iedzimta aizsardzība

Iedzimtas un adaptīvās imūno šūnu populācijas, kas atrodas normālā ādā, un to aizsargājošā mijiedarbība ir izceltas 1.a attēlā. KC ir vairākas imūnās funkcijas, kas ekspresē modeļu atpazīšanas receptorus, piemēram, nodevām līdzīgus receptorus, kas inducē proinflammatorisku citokīnu un kemokīnu sekrēciju, kas vēl vairāk aktivizē ādas imūnās šūnas vai piesaista tās ādā (Nestle et al., 2009; Ričmonds un Heriss, 2014). Ādas komensāļu klātbūtne, piemēram,Stafilokoks epidermīdsarī virza KC imūnās atbildes un var izraisīt imūnsistēmas aktivāciju vai nomākt nepiemērotas imūnās atbildes (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Mastu šūnas, kurām ir receptors MRGPRX2, kas ir saimniekorganisma aizsardzības pretmikrobu peptīdu receptors (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), arī ir svarīgas imūnās aizsardzības nodrošināšanai. MRGPRX2-mediētā tuklo šūnu aktivizēšana palīdz iztīrīt ādas bakteriālo infekciju, veicina dzīšanu un aizsargā pret atkārtotu inficēšanos (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Iedzimtas limfoidās šūnas (ILC), kas ietver ILC1, ILC2 un ILC3 populācijas, nesen tika identificētas kā nozīmīgs starpnieks starp iedzimtām un adaptīvām imūnreakcijām. Viņiem ir daudzas paralēlas funkcijas adaptīvām CD4 T šūnām un tie ražo ar T-šūnām saistītus citokīnus bez īpaša antigēna stimulācijas (Panda un Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Āda ir mājvieta vairākām antigēnu prezentējošo šūnu (APC) populācijām, tostarp rezidentu apakšgrupām un tām, kas tiek pieņemtas darbā iekaisuma reakciju laikā. Ādas rezidentu APC populāciju galvenā loma ir izraisīt imūnās atbildes reakcijas antigēnu tikšanās laikā, aktivizējot pastāvīgās imūnās šūnas, kā arī sasaistot iedzimto ar adaptīvo imūnsistēmu (Kupper un Fuhlbrigge, 2004). Līdzsvara stāvoklī Langerhansa šūnas (LC) ir galvenā dendritisko šūnu (DC) apakškopa epidermā, savukārt CD1a+CD1c+ un CD141hiCD14− DC veido dermas DC (Haniffa et al., 2015). LC ekspresē CD207 (langerīnu), C tipa lektīna receptoru, kas atpazīst ar patogēniem saistītus molekulāros modeļus, kā arī CD1a un galvenās histo-saderības kompleksa II klases molekulas, kas aktivizē T palīga (Th) reakcijas un krusteniski prezentē antigēnus pret CD8 T. šūnas (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Līdzīgi kā LC, CD1a+CD1c+ DC spēj polarizēt Th1 un Th2 atbildes un krusteniski prezentēt eksogēnus antigēnus CD8+ T šūnām (Clausen and Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), turpretim CD141hiCD14−DCs. ir labākas krusteniski prezentējošas šūnas (Haniffa et al., 2012). Makrofāgi ir vēl viena APC populācija, kas atrodas ādā kā CD14+AF-mo-Mac (monocītu) un FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofāgu) apakškopas (Haniffa et al., 2015).

Adaptīvās aizsardzības: rezidenta un asinsrites

T šūnu aktivizēšana ādu drenējošajos limfmezglos izraisa antigēnam specifisku efektora T (Teff) šūnu veidošanos. Teff šūnas, kas migrē uz ādu, ekspresē ādas receptorus, īpaši ogļhidrātu epitopu ādas limfocītu antigēnu (CLA), kas saistās ar E-selektīnu (Kupper un Fuhlbrigge, 2004). Šīs Teff šūnas tālāk diferencējas atmiņas T šūnās, kas ietver centrālo atmiņu, efektora atmiņu (TEM) un audu rezidentu atmiņas (TRM) šūnas (Sallusto et al., 1999). TRM šūnas ir atmiņas T-šūnu apakškopa, kas atrodas epitēlija barjeras audos, un to loma veselībā un slimībās tiek arvien vairāk novērtēta (Park un Kupper, 2015). Viņiem trūkst šūnu molekulu, kas ļautu tām migrēt limfmezglos (CCR7 un CD62L) un izteikt audu dzīvesvietas marķierus (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), stratēģiski novietojot tās ātrai imūnai aizsardzībai uz vietas pret zināmiem patogēniem. (Nestle et al., 2009). Vislabāk tos fenotipiski raksturo kā CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow un CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Līdzīgi kā T šūnās, B šūnas tiek piesaistītas ādā caur endotēlija adhēzijas molekulu un ķīmokīna receptoru-ligandu mijiedarbību (Egbuniwe et al., 2015), un tām ir nozīme antigēnu specifisko antivielu sintezēšanā, kas ir izšķiroši svarīgas aizsardzībai pret patogēnām bakteriālām ādas infekcijām. piemēram,Staphylococcus aureus. 

HIV ĀDAS IMUNOLOGIJA

Galvenās ādas imunoloģiskās izmaiņas pēc HIV infekcijas ir izceltas 1.b attēlā.

CD4+ T-šūnu samazināšanās ir HIV infekcijas pazīme (Okoye un Picker, 2013). Turklāt ievērojami samazinās CD4+ T-šūnu proliferācijas spēja, palielinās inhibējošo molekulu CTLA-4 un PD-1 ekspresija un palielinās CD{{7} procentuālā daļa. } T šūnas, kurās notiek apoptoze (Boasso et al., 2009). Tiek ziņots arī par CD8+ un terminālo efektoru T šūnu paplašināšanos HIV inficētā normālā ādā (Galhardo et al., 2004). Šīs šūnas mēģina kontrolēt notiekošo retrovīrusu infekciju, bet arī veicina šūnu/audu bojājumus, kas var veicināt ādas traucējumu rašanos. Piemēram, CD8+ T-šūnu mediētā granulizīna sekrēcija izraisa KC šūnu nāvi, kā novērots TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Ar HIV infekciju saistītais CD4+ T-šūnu skaita samazināšanās rezultātā notiek pāreja no Th1 uz Th2 citokīnu polarizāciju, kas izpaužas kā IFN un citotoksisko T limfocītu funkcionēšanas līmeņa pakāpeniska pazemināšanās un secīga IL{ {21}}, IL-5 un IgE (Clerici un Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Arvien vairāk netiešu pierādījumu tam, ka TRM šūnām ir nozīme ādas traucējumu mediācijā, vislabāk raksturojot psoriāzi un alerģisku kontaktdermatītu (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Zāļu reakcijās līdz šim vislabāk ir raksturota to loma fiksētos zāļu izvirdumos (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki un Shiohara, 2003). Neskatoties uz maz pierādījumu HIV infekcijas kontekstā, ir ziņots par citām vīrusu infekcijām, piemēram, herpes simplex vīrusu (HSV), ka HSV specifiskās CD8+ šūnas tiek saglabātas dzimumorgānu gļotādās kā TRM šūnas un mediē pretvīrusu darbību. (Zhu et al., 2013, 2007); tādēļ HIV infekcijas laikā var palielināties HIV specifiskās TRM šūnas ādā, un tas var veicināt ādas traucējumu rašanos. Ir ierosināts, ka vīrusam specifiskās TRM šūnas (ti, cilvēka herpesvīrusu saime) var krusteniski reaģēt ar zāļu izraisītiem pašpeptīdiem, ko piedāvā HLA riska alēle, izraisot zāļu paaugstinātas jutības reakcijas (Schunkert et al., 2021; White et al., 2015). Imūnsupresīvo regulējošo T šūnu (Tregs) funkcija iekaisīgos ādas bojājumos HIV infekcijas kontekstā ir vāji raksturota. Tiek ziņots, ka ārpus HIV infekcijas ādas slimību, piemēram, psoriāzes un TEN, gadījumā ir samazinājies Tregs skaits un nomācošā aktivitāte (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). HIV infekcijas gadījumā ir ziņots par pretrunīgiem datiem par HIV ietekmi uz Treg frekvenci un nomācošajām spējām apritē (Chevalier un Weiss, 2013).

LC un ādas DC ir pirmās šūnas, kas saskaras ar HIV gļotādas vietās, un tāpēc tās ir vēlamais HIV infekcijas mērķis (Gray et al., 2020; Miller un Bhardwaj, 2013). Th17 šūnas, kas veicina epitēlija barjeras integritāti, ir arī HIV infekcijas mērķi, jo ir ziņots, ka tās ir izsīkušas kuņģa-zarnu trakta gļotādas audos (Brenchley et al., 2008; Klatt and Brenchley, 2010). Tomēr ir ierobežoti pierādījumi par ādas Th17 šūnu samazināšanos HIV infekcijas gadījumā. Lai gan DC ir galvenā loma vīrusu pārnēsāšanā, mērķa šūnu infekcijā un HIV antigēnu prezentācijā (Manches et al., 2014), citi APC, piemēram, makrofāgi, arī veicina palielinātu vīrusu slodzi. Ir pierādīts, ka TREM-1 aktivizēšana uz makrofāgiem ar HIV paildzina makrofāgu izdzīvošanu, padarot tos par piemērotiem HIV latento rezervuāru saimniekiem (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Lai gan KC tieši neinficējas ar HIV, tie spēj izdalīt imūnmodulējošus citokīnus, kas var veicināt vīrusa replikāciju un izplatīšanos (Galhardo et al., 2004). Tuklo šūnas arī ekspresē CCR5 un CXCR4 un ir latenti inficēta HIV avots (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Konstatēts, ka īpaši pacientiem ar neārstētu HIV ir pastiprināta ar IgE nesaistīta reakcija uz fluorhinoloniem, piemēram, ciprofloksacīnu, kas ir mazas molekulas MRGPRX2 ligands (Kelesidis et al., 2010). Ir pierādīts, ka TAT, HIV-1 TAT proteīna fragments, arī aktivizē MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

PAŠREIZĒJAIS ZINĀŠANĀS STĀVOKLIS: AR HIV SAISTĪTI ĀDAS TRAUCĒJUMI

Iekaisīgi ādas bojājumi

IAL un eozinofīlais folikulīts.-IAL bieži rodas agrīnas HIV infekcijas laikā un tāpēc tiek izmantots kā marķieris HIV infekcijas agrīnai diagnostikai (Samanta et al., 2009), un tiek ziņots, ka slimības sastopamība un smagums ir apgriezti proporcionāls CD. 4+ T-šūnu skaits (Uthayakumar et al., 1997). Tiek uzskatīts, ka IAL ir pārspīlētas imunoloģiskas reakcijas uz posmkāju kodumiem vai dzēlieniem rezultāts, un pacientiem, kuriem attīstās šis stāvoklis, ziņots par palielinātu kopējo IgE (Jiamton et al., 2014). IAL klīniski pārklājas ar HIV eozinofīlo folikulītu (EF). Tiek uzskatīts, ka EF izraisa Th2 reakcija uz nezināmu patogēnu vai aģentiem, iespējamsPityrosporum ovalevaiDemodex folliculorum(folikulu ērce), autoimūna reakcija pret sebocītiem vai sebuma sastāvdaļu (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Ir ziņots par paaugstinātu IL-4, IL-5, RANTES un eotaksīna līmeni bojātā ādā, kas liecina par Th2 modeli (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Seborejas dermatīts.-Seborejas dermatīts (SD) ir iekaisuma stāvoklis, kas rodas līdz pat 40% HIV inficētu pacientu (Mathes un Douglass, 1985) un tikai aptuveni 3% ar HIV neinficētiem pacientiem (Fröschl et al., 1990; Matess un Duglass, 1985; Valia, 2006). HIV inficētiem indivīdiem SD bieži sākas pēkšņi, tā ir smagāka un bieži vien nevēlas ārstēties. Tas notiek agrīnā HIV infekcijas laikā, pasliktinoties, samazinoties CD4 T-šūnu skaitam, un tiek izmantots kā agrīns HIV infekcijas un slimības progresēšanas marķieris (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Lai gan SD patoģenēze nav labi saprotama, pastāv saistība ar ādas kolonizāciju ar ģints rauguMalassezia. Imūnās disregulācijas rezultātā pacientiem ar HIV imūnsistēma nespēj attīrīt raugu, izraisot rauga aizaugšanu un smagu iekaisumu (Garg un Sanke, 2017). Papildus netraucētiMalasseziaIr ziņots par proliferāciju, skartās SD ādas ādas mikrobiotas traucējumi, salīdzinot ar mikrobiotu veselos apgabalos, un tiek uzskatīts, ka šie traucējumi veicina daudzus citus iekaisīgus ādas traucējumus, tostarp atopisku dermatītu (AD) (Fercek et al., 2021). ).

Atopiskais dermatīts (HIV gadījumā).-Atopiskais dermatīts ir hronisks ādas stāvoklis, kam raksturīga kseroze, nieze un ādas iekaisums ģenētiski uzņēmīgiem indivīdiem (Oladokun et al., 2018b). To novēro aptuveni 30–50% ar HIV inficētu pacientu, salīdzinot ar 2–20% ar HIV neinficētiem indivīdiem (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin and Lazarus, 1995) un biežāk bērniem (Sodré et al. ., 2020). Nav noteikta HIV slimības progresēšanas stadija, kas būtu saistīta ar slimības sākšanos; tāpēc to neizmanto kā diagnostisko vai prognostisko indikatoru (Garg and Sanke, 2017). Tas ir saistīts ar Th2 citokīnu profilu ar paaugstinātu IgE līmeni, palielinātu eozinofilu skaitu un paaugstinātu IL-4 un IL-5 citokīnu līmeni (Dlova un Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997). ). Pavisam nesen pacientiem ar AD ir pierādīts NK šūnu deficīts, kas, šķiet, uzlabojas ar ārstēšanu (Kabashima un Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), un svarīga var būt arī HLA un killer Ig līdzīgu receptoru ģenētika. riska faktori (Margolis et al., 2021). HIV virēmija ir saistīta ar funkcionālām novirzēm NK šūnās un var veicināt atopiska dermatīta pieļaujamo vidi (Fauci et al., 2005).

Hronisks aktīniskais dermatīts.-Hronisks aktīniskais dermatīts (CAD) ir reta, noturīga un kropļojoša fotodermatoze, kas ietver dažādus ādas bojājumus. HIV infekcija ir saistīta ar lielāku varbūtību attīstīt fotosensitivitāti (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), un visbiežāk sastopamās ir CAD, fotoizplatīti zāļu izvirdumi, pellagra un porphyria cutaneatarda. fotodermatozes spektri, par kuriem ziņots (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). CAD klīniskās pazīmes, tostarp izplatība un morfoloģija, nav atšķiramas starp HIV inficētām un neinficētām personām. Pārsvarā tiek skarti Ficpatrika V un VI tipa HIV inficēti vīrieši (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong and Khoo, 2005, 2003), un smagos gadījumos ar HIV saistīta vēlīnā stadijas CAD. var izpausties ar hipopigmentētu vai vitiligo līdzīgu depigmentāciju (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). HIV inficētiem gadījumiem prezentācijas laikā parasti ir ievērojama imūnsupresija (CD4 skaits < 200 šūnas/mm3) (Meola et al., 1997; Wong and Khoo, 2003). Ar HIV saistītās CAD patoģenēze nav noteikta, lai gan tiek uzskatīts, ka CD8+ T šūnām ir galvenā loma. Ir ziņots par CD4:CD8 attiecības samazināšanos bojātā ādā visos CAD veidos (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Tiek uzskatīts, ka CAD antigēnās molekulas ir DNS, RNS vai ar tām saistītas molekulas (Hawk, 2004; Paek and Lim, 2014).

Psoriāze (in HIV).-Psoriāze ir hroniska sistēmiska iekaisuma slimība ar ādas izpausmēm. HIV inficētiem indivīdiem psoriāzes sastopamība ir lielāka, tā bieži izpaužas netipiski ar izteiktākām klīniskām pazīmēm, un tā bieži nevēlas ārstēties (Cedeno-Laurent et al., 2011). Slimības smagums korelē ar imūnsupresijas pakāpi (Garg un Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriāze ārpus HIV infekcijas ir saistīta ar Th1 citokīnu profilu (Alpalhão et al., 2019). Ņemot vērā Th2 pāreju, kas novērota progresējošas HIV infekcijas gadījumā, psoriāze HIV gadījumā tiek uzskatīta par paradoksālu (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), un pētījumi atklāj, ka CD8+ T šūnas, īpaši atmiņas apakškopa, spēlē lomu slimības patoģenēzē, un tādējādi Th2 nobīde varētu būt pārmērīga vienkāršošana (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Interesants novērojums ir tas, ka pacienti ar psoriāzi, šķiet, ir bagātināti ar ģenētiskiem variantiem, kas aizsargā pret HIV{18}} slimību (Chen et al., 2012). Tas ietver HLA 1. klases B alēles, kas ir saistītas ar HIV-1 replikācijas kontroli, kā arī paaugstinātu HLA-C ekspresiju. Turklāt HLA Bw4-80I un aktivizējošais KIR3DS1 ir saistīti ar ilgstošu HIV neprogresēšanu, kā arī paaugstinātu jutību pret psoriāzi (Jiang et al., 2013).

Imūnsistēmas atjaunošanas iekaisuma sindroma ādas izpausmes. Imūnās atjaunošanas sindroms ir jau esošu mikrobu, saimniekorganismu vai citu antigēnu iekaisuma stāvoklis, kas var rasties, ja HIV slimniekiem sāk lietot pretretrovīrusu zāles (Lehloenya un Meintjes, 2006). Kombinētā pretretrovīrusu terapija (CART) izraisa HIV vīrusa replikācijas nomākšanu un vīrusu slodzes samazināšanos, izraisot CD4 šūnu skaita atjaunošanos. Imunitātes atjaunošana ar CART ir izdevīga, jo samazina oportūnistiskās infekcijas un nepieciešamību pēc pastāvīgas ārstēšanas. Tomēr imūnsistēmas atjaunošanas iekaisuma sindroms (IRIS) izpaužas šīs imūnsistēmas atjaunošanas dēļ, izraisot īslaicīgu vairāku infekciju un iekaisīgu ādas traucējumu pasliktināšanos (Lawn et al., 2005; Lehloenya un Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS visbiežāk sastopams pacientiem, kuriem CART sākas ar CD4 šūnu skaitu<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Paaugstinātas jutības ādas bojājumi Makulopapulāri izvirdumi.-Makulopapulāri izvirdumi (MPE) jeb morbilliformi izsitumi attiecas uz izsitumiem, kam raksturīgas plakanas makulas un izvirzītas papulas uz eritēmas fona. MPE cēloņi ir nevēlamas ādas reakcijas un vīrusu infekcijas. MPE ir visizplatītākā ādas blakusparādību klīniskā izpausme, lai gan tā parasti ir viegla un pārejoša. HIV ir labi atpazīstams kofaktors MPE izraisīšanā. MPE ir klasificēta gan kā IVb (Th2) un IVc tipa (citotoksiskas T-šūnu izraisītas) paaugstinātas jutības reakcijas (Ukoha et al., 2015). Ārpus HIV infekcijas imūnhistoķīmijas (IHC) pētījumi ir parādījuši, ka šūnu infiltrāti MPE galvenokārt sastāv no CD4+ un CD8+ T šūnām, kas ekspresē citotoksiskās funkcijas perforīna un granzīma marķierus (Yawalkar et al., 2000).

Cistanche papildinājuma priekšrocības — kā stiprināt imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Smagas ādas blakusparādības.Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 šūnas/mm3 kā nevirapīna (NVP) izraisīta SJS un zāļu izraisīta aknu bojājuma riska faktors (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); tomēr ir bijuši NVP izraisīti SJS gadījumi ar smagu imūnsupresiju (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Ir ierosināti citi faktori, kas saistīti ar progresējošu imūnsistēmas disregulāciju, piemēram, CD8+ un terminālo TEM šūnu paplašināšanās, hroniska imūnsistēmas aktivācija, kas saistīta ar pārmērīgu iekaisuma citokīnu līmeni, izmainītas Th apakšgrupas attiecības ar Th2 novirzēm un iespējama Treg šūnu izsīkšana. /pierādīts, ka tas palielina SCAR attīstības risku HIV gadījumā (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips and Mallal, 2018). HLA-gēnu asociācijas rada SCAR attīstības risku un var būt specifiskas populācijai alēļu biežuma izmaiņu dēļ; Piemērs ir HLA-B*58:01 riska alēle alopurinola izraisītam SJS/TEN un DRESS haņķīniešiem, afroamerikāņiem un Eiropas senču pacientiem (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman un Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Paaugstināta jutība pret abakaviru.Abakavirs ir nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitors, ko izmanto kā daļu no CART HIV ārstēšanai (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips and Mallal, 2007). Paaugstināta jutība pret abakaviru ir reta, bet dzīvībai bīstama reakcija, kas rodas aptuveni 3–5% cilvēku, kuri saņem ārstēšanu (Borrás-Blasco et al., 2008). To raksturo drudzis, izsitumi uz ādas, kuņģa-zarnu trakta traucējumi un elpošanas simptomi, kas rodas 6 nedēļu laikā pēc abakavīra lietošanas uzsākšanas (Hetherington et al., 2001; Phillips and Mallal, 2007). Paaugstināto jutību pret abakaviru ierobežo HLAB*57:01 alēle (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012), un to veicina CD8+ T-šūnu aktivācija un sekojoša iekaisuma citokīnu atbrīvošanās. Bojājuma ādas biopsijas, kas iegūtas gan no abakavira paaugstinātas jutības reakcijas, gan pozitīva plākstera testa, liecina par CD8+ T šūnu infiltrāciju (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). ASV Pārtikas un zāļu pārvalde, Eiropas Zāļu aģentūra un Kanādas veselība ikdienas klīniskajā praksē iesaka ģenētisko skrīningu HLA-B*57:01 alēles noteikšanai paaugstinātas jutības noteikšanai abakavīram, lai samazinātu reakcijas rašanās risku (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). Tomēr lielākais slogs ar HLA skrīningu vairākām zālēm ir tas, ka, lai gan HLA riska alēle ir nepieciešama, ar to nepietiek, lai attīstītos zāļu paaugstināta jutība, jo ne visiem pacientiem, kuriem ir riska alēles, attīstās reakcijas (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) izstrādāja HLAB*57:01 — transgēnu peles modeli, kas parādīja CD4+ T šūnu lomu tolerances starpniecībā pret izmainīto endogēno peptīdu repertuāru, ko izraisa abakavīrs, un ierosināja mehānismu, ar kuru CD{{33} } T šūnas nomāc DC nobriešanu (Cardone et al., 2018; Phillips and Mallal, 2018), tādējādi potenciāli izskaidrojot, kāpēc daži HLA-B*57:01 nesēji panes abakaviru.

PĒTNIECĪBAS TRŪKUMI

Ārpus HIV infekcijas lielākās daļas iepriekš aprakstīto iekaisīgo ādas slimību patogēni ir labi imūnhistoloģiski raksturoti. Turpretim ir maz pierādījumu par imunoloģiskām izmaiņām slimības vietā HIV koinfekcijas kontekstā. Neskatoties uz esošajiem pierādījumiem par HIV ietekmi uz gļotādas virsmām, ir nepieciešams paplašināties līdz ādai ar atšķirīgām epitēlija barjerām, nosakot gan normālu, gan ar slimībām saistītu mikrovidi. Ar HIV saistītu iekaisuma un paaugstinātas jutības ādas slimību kopsavilkums, to ierosinātais HIV disregulācijas mehānisms un pašreizējās pētniecības jomās izmantotās metodes ir aprakstītas 1. tabulā, un makroskopiski attēli izceļ šos raksturīgos apstākļus, kas parādīti 2.a–i attēlā. Lielākā daļa datu aprobežojas ar histopatoloģijas un IHC pētījumiem, un trūkst progresīvu slimību metožu, ko izmanto, lai izprastu slimības patoģenēzi HIV infekcijā un ārpus tās.

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

TEHNISKĀS PIEEJAS

Paplašināta imūnhistoķīmija un multipleksa fluorescējošā mikroskopija

Pamata imūnhistoķīmija ir bijusi nenovērtējama iekaisīgu ādas slimību agrīnā definēšanā, palīdzot identificēt galvenās vainīgās imūno šūnu populācijas un dažas to ražotās/izpaustās molekulas, kas var būt slimības starpnieks. Imūnkrāsošanas mērķu paplašināšana uzlabo slimības raksturojumu un nodrošinās, ka tiek atklāti visi iespējamie slimības mediatori slimības vietā. Tas ietver mērķa imūno šūnu populāciju (gan iedzimto, gan adaptīvo) paplašināšanos un ar tiem saistītos citokīnus, kemokīnus un šūnu virsmas receptorus. Turklāt to noteikšana HIV infekcijas ietvaros un ārpus tās sniegtu lielisku ieskatu par HIV lomu slimības progresēšanā. Jāatzīmē, ka noteiktu imūno šūnu populāciju, piemēram, TRM šūnu, identificēšana joprojām ir izaicinājums to fenotipiskās neviendabības un vairāku virsmas marķieru ekspresijas dēļ, kas neļauj izmantot standarta trīskāršās kolokalizācijas imunofluorescences pieejas (Schunkert et al., 2021). Nesenie sasniegumi multipleksās imunofluorescences mikroskopijas attēlveidošanā palīdz pārvarēt šo barjeru (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Vienšūnu imūnās pieejas: pārejiet no lielapjoma transkriptomiskām pieejām uz vienas šūnas analīzēm

Vienšūnu RNS sekvencēšana (scRNA-seq) ir vēl viens spēcīgs paņēmiens, kas ir izmantots, lai raksturotu imūno un neimūno šūnu populāciju transkriptu no bojātas un nebojātas ādas iekaisuma un paaugstinātas jutības apstākļos. Transkriptomiskās izmaiņas slimības vietā ne tikai sniedz ieskatu pašreizējā izpratnē par slimības patogēniem mehānismiem, bet arī palīdz identificēt galvenās patogēnās T-šūnu populācijas, pārmērīgi ekspresētus gēnus un izmainītus šūnu ceļus; to visu var pārvērst personalizētās medicīnas klīniskā īstenošanā (Shalek and Benson, 2017). Psoriāzes ādas bojājumu gadījumā šī metode ir izmantota, lai noskaidrotu patogēno un regulējošo imūnšūnu apakškopu gēnu ekspresijas profilus salīdzinājumā ar normālu ādu un noteiktu personalizētas un mērķtiecīgas ārstēšanas pieejas (Kim et al., 2021). Turklāt DRESS ādas bojājumos ir izmantotas ceļu analīzes, lai identificētu Jak-signāla devēju un transkripcijas ceļu aktivatoru kā potenciālos terapeitiskos mērķus (Kim et al., 2020). Izpratne par normālas ādas transkriptomisko profilu HIV infekcijā un ārpus tās, sniegs plašāku ieskatu imūnās šūnās un gēnu ekspresijas profilos līdzsvara stāvoklī. Ar HIV inficētas slimas ādas turpmāka profilēšana palīdzēs raksturot slimību izraisošo šūnu populācijas.

cistanche ieguvumi - stiprina imūnsistēmu

Telpiskā transkriptomika

Neskatoties uz nesenajiem scRNA-seq sasniegumiem izolētu šūnu apakšpopulāciju identificēšanā audos, galvenais ierobežojums ir bijusi nespēja uztvert šūnu telpisko lokalizāciju slimības audu vietā. Šī telpiskā informācija ir ļoti svarīga, lai izprastu intracelulāro komunikāciju, kas ir normālas un slimas ādas pamatā (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Telpiskā transkriptomika risina šo izaicinājumu, fiziski kartējot gēnu kopas, kas izteiktas konkrētās šūnu apakšgrupās faktiskajos audos, izgaismojot nišas, kas bagātinātas ar atšķirīgām gēnu kopām. Šo paņēmienu arvien vairāk izmanto, lai raksturotu citus ādas traucējumus, piemēram, vēzi (Ma et al., 2021), taču, cik mums zināms, tā iepriekš nav izmantota, lai raksturotu iekaisīgus un paaugstinātas jutības ādas traucējumus, kas izklāstīti šajā pārskatā. Tāpēc scRNA-seq pieejas integrēšana ar fiziski kartētu normālas ādas transkriptomisko atlantu HIV un ārpus tās vēl vairāk papildinās slimajā ādā novēroto transkriptomisko izmaiņu raksturu un vietējo izplatību.

SECINĀJUMI UN NĀKOTNES VIRZIENI

Ir vispāratzīts, ka HIV infekcija palielina dažādu iekaisīgu ādas slimību attīstības risku. Ir ierosinātas un aprakstītas vairākas HIV izraisītas imunoloģiskas izmaiņas sistēmiski un ādas līmenī. HIV infekcijas laikā tiek mainīta gan imūno (iedzimto un adaptīvo), gan neimūno šūnu apakšgrupu homeostātiskā funkcija, un šī vietējā imūnsistēmas disregulācija ir galvenais iekaisīgu ādas traucējumu rašanās cēlonis. HIV tiešais mehāniskais ceļš slimības vietā specifisku ādas traucējumu attīstībā joprojām ir nenotverams, un slimības vietā tiek izmantotas ierobežotas pētniecības pieejas, lai to izpētītu. Turpmākajos pētniecības centienos jākoncentrējas uz šo progresīvāko vienšūnu un telpisko transkriptomisko pieeju piemērošanu papildus paplašinātajām imūnhistoķīmijas un multipleksajām pieejām, lai labāk izprastu specifiskās izmaiņas ādas imunitātē, kas izraisa iekaisuma un paaugstinātas jutības traucējumus, ar potenciālu attīstīties. jauni biomarķieri un intervences stratēģijas.

PATEICĪBA

Imūnās mediētas zāļu nevēlamās reakcijas-Āfrikas projekts ir daļa no Eiropas Savienības atbalstītās Eiropas un jaunattīstības valstu klīnisko pētījumu partnerības 2 programmas (granta numurs TMA2017SF-1981). Imūnās mediētās zāļu nevēlamās reakcijas — Dienvidāfrikas reģistru un biorepozitoriju atbalsta Nacionālais alerģiju un infekcijas slimību institūts Nacionālajā veselības institūtā (NIH) ar piešķiršanas numuru R01AI152183. JGP atbalsta NIH Fogarty karjeras attīstības balva (K43TW{10}}). TC saņem finansiālu atbalstu no Keiptaunas Universitātes Veselības zinātņu fakultātes departamenta pētniecības komitejas un NIH finansētu MSc stipendiju (5 D43 TW010559). CB un RS saņem finansiālu atbalstu no Eiropas un jaunattīstības valstu klīnisko pētījumu partnerības. PC atbalsta NIH Fogarty PhD stipendija (5 D43 TW010559) un Dienvidāfrikas Medicīnas pētniecības padome, izmantojot tās Pētniecības kapacitātes attīstības nodaļu Bongani Mayosi Nacionālās veselības zinātnieku programmas ietvaros. RL darbu atbalsta Dienvidāfrikas Medicīnas pētījumu padome un Dienvidāfrikas Nacionālā pētniecības fonda nenovērtēto pētnieku atbalsts. EJP ziņo par dotācijām no NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) un Austrālijas Nacionālās veselības un medicīnas pētījumu padomes. Viņa saņem honorārus no Uptodate un konsultācijas no Janssen, Vertex, Biocryst un Regeneron. Viņa ir ID Pty līdzdirektore, un viņai ir patents HLA-B*57:01 testēšanai attiecībā uz paaugstinātu jutību pret abakaviru, un viņai ir iesniegts patents cilvēka leikocītu antigēna-A*32:01 noteikšanai saistībā ar eozinofilijas zāļu reakcijas diagnostiku. un Sistēmiski simptomi bez jebkādas finansiālas atlīdzības un nav tieši saistīti ar iesniegto darbu. Mēs atzīstam Kārenu Adamsoni, ārštata grafikas dizaineri no Keiptaunas, Dienvidāfrikas, kas palīdzēja ar figūru ilustrācijām.

ATSAUCES

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Niezošs papulas izvirdums un eozinofīlais folikulīts, kas saistīts ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju: histopatoloģisks un imūnhistoķīmisks salīdzinošs pētījums. J Am Acad Dermatol 2012; 67:269–75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriāze HIV infekcijas gadījumā: atjauninājums. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G u.c. Th2 citokīnu, RANTES un eotaksīna loma ar AIDS saistītā eozinofīlā folikulīta gadījumā. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [Pubmed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL u.c. Fotosensitivitātes klīniskais un epidemioloģiskais raksturojums HIV pozitīviem indivīdiem. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Imūnsistēmas disregulācija cilvēka imūndeficīta vīrusa infekcijas gadījumā: zināt, labot, novērst? J Intern Med 2009;265:78–96. [Pubmed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Nevēlamās ādas reakcijas, kas saistītas ar jaunākajām antiretrovīrusu zālēm pacientiem ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju. J Antimicrob Chemother 2008; 62:879–88. [Pubmed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE u.c. Diferenciāla Th17 CD4 T-šūnu samazināšanās patogēnās un nepatogēnās lentivīrusu infekcijās. Blood 2008;112:2826–35. [Pubmed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eozinofīlais pustulārais folikulīts: sterils nezināma iemesla folikulīts? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas gļotādas izpausmes bērniem par imūnsupresijas pakāpi. Int J Dermatol 2019;58:1165–71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, uz RK, Spector SA. TREM{0}} aizsargā HIV-1-inficētos makrofāgus no apoptozes, uzturot mitohondriju funkciju. mBio 2019;10. e02638–19. [Pubmed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M u.c. Transgēns peles modelis HLA-B*57:01-saistīta abakavīra zāļu tolerance un reaktivitāte. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodriguez J, Bryant JL, Gaspari AA u.c. Jauns ieskats HIV-1-primārajos ādas traucējumos. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [Pubmed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV u.c. Psoriāzes pacienti ir bagātināti ar ģenētiskiem variantiem, kas aizsargā pret HIV{0}} slimību. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M u.c. Epidermas Th22 un Tc17 šūnas veido lokalizētu slimības atmiņu klīniski izārstētas psoriāzes gadījumā. J Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Regulējošo T šūnu personības šķelšanās HIV infekcijā. Asinis 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Roles of a mast cell-specific receptor MRGPRX2 in Host Defense and Inflammation. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY u.c. Granulīns ir galvenais mediators izplatītai keratinocītu nāvei Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskās epidermas nekrolīzes gadījumā. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Klārks RA. Rezidentu atmiņas T šūnas cilvēka veselībā un slimībās. Sci Transl Med 2015; 7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Ādas dendritisko šūnu apakšgrupu funkcionālā specializācija T šūnu reakciju regulēšanā. Front Immunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 slēdzis ir kritisks solis HIV infekcijas etioloģijā. Immunol Today, 1993; 14:107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. 2. hipotēze par HIV infekciju: jaunas atziņas. Immunol Today, 1994; 15:575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Ādas un zarnu mikrobiota un to specifiskās iedzimtās imūnsistēmas. Front Immunol 2019;10:2950. [Pubmed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. HIV iekaisīgas neinfekcijas dermatozes. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Ar nevirapīnu saistītā Stīvensa Džonsona sindroma risks HIV inficētu grūtnieču vidū: Medunsa Nacionālais farmakovigilances centrs, 2007-2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [Pubmed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Pārskatot B šūnu lomu ādas imūnsistēmas uzraudzībā. Trends Immunol 2015;36:102–11. [Pubmed: 25616715]

Ekpe O niezošs HIV papulārais izvirdums: pārskata raksts. Mūsu Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottil S. NK šūnas HIV infekcijā: aizsardzības paradigma vai mērķi slazdam [publicētais labojums parādās Nat Rev Immunol 2005; 5: 960] Nat Rev Immunol 2005; 5: 835–43. [PubMed: 16239902]

Ferčeks I, Lugovičs-Mihičs L, Tambics-Andraševičs A, Češičs D, Grginičs AG, Besličs I u.c. Raksturo ādas mikrobiotu, kas ir izplatītas iekaisušas ādas slimības. Dzīve (Bāzele) 2021;11:962. [Pubmed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Ar HIV saistītās psoriāzes paradoksu atrisināšana: T-šūnu apakšgrupu un citokīnu profilu pārskats. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D u.c. Allopurinola hepatotoksicitāte ir saistīta ar cilvēka leikocītu antigēna I klases alēlēm. Liver Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Seborejas dermatīts un atopiskā ekzēma cilvēka imūndeficīta vīrusa infekcijā. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C u.c. Centrālo un pastāvīgo atmiņas T šūnu kopējā klonālā izcelsme pēc ādas imunizācijas. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H u.c. Ar HIV inficētu cilvēku normālā ādā ir palielināts ādas CD8 T šūnu skaits un normāls Langerhansa šūnu skaits. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Inflammatory dermatoses in human immunodeficiency virus. Indijas J Sex Transm Dis AIDS 2017; 38:113–20. [PubMed: 30148263]

Džordžīni S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V u.c. Plākstera testu izmantošana ar abakaviru saistītas paaugstinātas jutības reakcijas diagnosticēšanai HIV pacientiem. Dermatol Ther 2011; 24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R u.c. HLA-B*58:01 ir riska faktors alopurinola izraisītai DRESS un Stīvensa-Džonsona sindroma/toksiskās epidermas nekrolīzei Portugāles populācijā. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Rasu un farmakogenomikas personalizēta medicīna vai nepareiza prakse? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]

Grey CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N u.c. Ķīmokīna CC liganda 27, priekšādas anatomijas un seksuāli transmisīvo infekciju ietekme uz HIV-1 mērķa šūnu pieejamību pusaudžiem Dienvidāfrikas vīriešiem. Mucosal Immunol 2020;13:118–27. [Pubmed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A u.c. MrgX2 ir izlaidīgs bāzes peptīdu receptors, kas izraisa tuklo šūnu pseidoalerģiskas un anafilaktoīdas reakcijas. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Cirkulējošās T-šūnu apakškopas fenotipiskā analīze un tās saistība ar ādas slimību slogu pacientiem ar hronisku aktīnisko dermatītu: hematoloģiskais un klīniskais pētījums ar 20 subjektiem. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Cilvēka ādas dendrītiskās šūnas veselībā un slimībās. J Dermatol Sci 2015; 77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P u.c.. Cilvēka audi satur CD141hi krusteniski prezentējošas dendritiskās šūnas ar funkcionālu homoloģiju ar peles CD103+ nonlimfīdām dendritiskajām šūnām. Imunitāte 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Nevirapīna un ar efavirenzu saistīto izsitumu sastopamība un prognozētāji Indonēzijas HIV pacientu vidū. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]