Kā Cistanche uzlabo jūsu nieru veselību

1. Ievads

Nosaukums "D vitamīns" attiecas uz taukos šķīstošu, steroīdu savienojumu grupu, kas ir būtiska absorbcijai zarnās un kalcija un fosfātu metabolisma regulēšanai [1]. Cilvēka fizioloģijā svarīgākās izoformas ir ergokalciferols (D2 vitamīns) un holekalciferols (D3 vitamīns), ko sauc arī par akmeņiem; kamēr pirmo sintezē tikai augos un sēnēs (uzņemšana ar uzturu), otra ir gan eksogēna, gan veidojas endogēni no 7-dehidroholesterīna fotolīzes ar UVB starojumu ādā [2]. Kalcioli tiek pakļauti divpakāpju hidroksilēšanai, lai pārvērstos par bioloģiski aktīvo formu kalcitriolu. Pirmkārt, D vitamīna 25-hidroksilāze aknās mediē D2/D3, pārvēršoties par 25(OH)D (kalcidiolu), kas ir kvantitatīvi nosakāma forma, ko galvenokārt izmanto, lai noteiktu D vitamīna līmeni serumā, un tā tiek definēta kā dabiska forma. . Nākamais solis ir oglekļa 1 hidroksilēšananieres proksimālāskanāliņos, veidojot kalcitriolu, ko dēvē arī par 1,25-dihidroksivitamīnu D [1,25(OH)2D]. Serums 1,25(OH)2D sniedz maz informācijas par D vitamīna stāvokli, un tas parasti ir normāls vai pat paaugstināts, ja hiperparatireoze ir saistīta arD vitamīna deficīts [3]. 

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU CISTANCHE PARD VITAMĪNA TRŪKUMS

1,25(OH)2D sasniedz mērķa orgānus ar D vitamīnu saistošā proteīna (VDBP) starpniecību sistēmiskajā cirkulācijā, pēc tam saistās ar vietējo D vitamīna receptoru (VDR). Ir zināms, ka VDR pieder pie plašas ligandu aktivētu kodola transkripcijas faktoru grupas, un tas var lepoties ar gandrīz visuresošu un no audiem atkarīgu ekspresiju kodola šūnās [4]. Papildus kalcija un fosfora uzsūkšanās, izvadīšanas un mobilizācijas izraisīšanai D vitamīns veic arī vairākas ne-osteogēnas un nekalcēmiskas funkcijas, tādējādi ir galvenais spēlētājs ekstraskeleta veselībā [3].

Lai izvairītos no intoksikācijas, kalcidiolu un kalcitriolu stingri regulē 25(OH)D 24- hidroksilāze (CYP24A1), kas ir primārais D vitamīnu inaktivējošais enzīms abiem savienojumiem [5]. Turklāt parathormons (PTH) un fibroblastu augšanas faktors 23 (FGF23) arī regulē D vitamīna metabolismu. PTH ražo epitēlijķermenīšu dziedzeri sekundāri zemam kalcija līmenim serumā; tas gan stimulē kaulu apriti, gan paaugstina 1,25(OH)2D līmeņu regulēšanu, jo tiek ierosināta iesaistītā citohroma tohroma (CYP27B1) ekspresija nierēs. Tā vietā FGF23 ražo osteoblasti un osteoklasti, reaģējot uz augstu fosfātu un kalcitriola līmeni serumā, un tas samazina kalcitriola ražošanu, inhibējot CYP27B1 nierēs [6, 7]. 1.attēlā 1,25(OH)2D ar galvenā sistēmiskā iedarbība

D vitamīns kaulu homeostāzē

D vitamīnam ir tieša un netieša kaulu matricas veidošanās kontrole, jo tā galvenā fizioloģiskā funkcija ir kalcija un fosfora absorbcijas vai reabsorbcijas modulēšana dažādos līmeņos. Šajā gadījumā nierēm ir liela nozīme: kad kalcijs un neorganiskais fosfors tiek filtrēti līdz purīnam, 1,25(OH)2D kopā ar PTH regulē to reabsorbciju caur dažādiem kanāliem un transportieriem distālos, cauruļveida segmentos [8]. Normālas nieru darbības apstākļos apmēram 98% filtrētā kalcija irreabsorbēts nierēs; proksimālajās kanāliņos, kur tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem, 1,25(OH)2D un PTH nav ietekmes, no Na atkarīgi, paracelulāri mehānismi veicina 50–60% no visas kalcija slodzes uzņemšanu. Dilstošajai cilpai un Henles cilpas plānajai, augošajai daļai ir tikai neliela nozīme kalcija homeostāzē. No otras puses, nozīmīga filtrētā minerāla atpakaļsaistes procentuālā daļa notiek resnajā, augšupejošā ekstremitātē (20%), distālajā kanāliņā (10–15%),

atkarīgi un mediēti ar epitēlija kalcija kanāliem, kalbindīnu un plazmas membrānas Ca2+ ATPāzi (ATP2B1) [9–11]. Vēl viena svarīga D vitamīna funkcija ir kalcija un fosfora reabsorbcijas uzlabošana zarnās. To patiešām pierāda lielā D vitamīna ietekme uz zarnās šķīstošā kalcija uzņemšanu: ar 25(OH)D deficītu tikai 10–20% ar uzturu uzņemtā kalcija nonāk asinsritē, savukārt atbilstošs prohormona līmenis uzlabo uzsūkšanos. līdz 30–40% [12,13]. Daudzas no D vitamīna tiešās ietekmes uz skeleta audiem nav pilnībā zināmas. Tomēr ir daudz pierādījumu, kas liecina, ka D vitamīns ir iesaistīts kaulu audu nogulsnēs.

Vēl viena svarīga D vitamīna funkcija ir kalcija fosfora reabsorbcijas uzlabošana zarnās. To patiešām pierāda lielā D vitamīna ietekme uz zarnās šķīstošā kalcija uzņemšanu: ar 25(OH)D deficītu tikai 10-20% no uztura uzņemtā kalcija nonāk asinsritē, kamēr uzlabojas atbilstošs prohormona līmenis. absorbcija līdz 30-40%(12,13). Daudzas no D vitamīna tiešās ietekmes uz skeleta audiem nav pilnībā zināmas. Tomēr ir daudz pierādījumu, kas liecina, ka D vitamīna līdzdalība kaulu audu nogulsnēšanās un remodelācijas procesā izpaužas ne tikai caur Ca/P līmeņa regulēšanu serumā ar ciešu PTH koordināciju, bet arī ar tiešu ietekmi uz kaulu šūnām. kas ekspresē VDR, osteoblastus un osteoklastus (14). Neskatoties uz to, ka (OH)D 1a-hidroksilēšana līdz 125(OH)D kaulu šūnās tika aprakstīta pirms daudziem gadiem, tās autokrīnās/parakrīnās aktivitātes atklājums osteoblastu un osteoklastu nobriešanai un proliferācijai ir salīdzinoši nesens [15]. Ir pierādīts, ka 1,25(OH)2D veicina RANKL, osteokalcīna un osteopontīna ekspresiju, kas saistīta ar osteoblastu nobriešanu un mineralizāciju. Turklāt 1,25(OH)2D kontrolē arī hiperaktīvu osteoklastisko rezorbcijas aktivitāti un paaugstina FGF23 un sklerostīna ekspresiju, izmantojot VDR [16].

3. D vitamīns hroniskas nieru slimības un nieru slimības beigu stadijā

Pacienti arhroniska nieru slimība(CKD) un beigu stadijas nieru slimību (ESRD) ir vairāksmags D vitamīna deficītsun nepietiekamība salīdzinājumā arveseliem iedzīvotājiem. Dažādas definīcijasD vitamīna deficītsun nepietiekamība ir nodrošināta dažu pēdējo gadu laikā, kā rezultātā ir radušās neviendabīgas vadlīnijas, diapazoni un robežvērtības. Tomēr lielākā daļa klīnicistu atsaucas uz Endokrīnās biedrības ieteikumiem, kur 25(OH)D koncentrācija < 20 ng/ml tiek definēta kā deficīts, koncentrācija no 21 līdz 29 ng/ml kā nepietiekamība un līmenis serumā > 30 ng/ml kā normāls/ pietiekamība [16]. Ņemot vērā nopietnos uztura ierobežojumus pacientiem ar pavājinātu nieru darbību un blakusslimību klātbūtni, kas var ietekmēt hospitalizāciju un mobilitāti (kas izraisa mazāku saules iedarbību), HNS pacientiem parasti ir nepieciešama D vitamīna piedevas, galvenokārt holekalciferola un kalcifediola bāzes uztura bagātinātāji [17]. Turklāt 25(OH)D 1 -hidroksilēšana ir traucēta bojātu nieru audu dēļ. Rezultātā iegūtā hipokalciēmija un hiperfosfatēmija, kas ir sekundāra nieru mazspējas dēļ, izraisa sekundāru hiperparatireozi un palielina hiperfosfaturiskā, no osteocītiem iegūtā fibroblastu augšanas faktora 23 (FGF23) līmeni serumā [18]. PTH un FGF23 ir pretēja ietekme uz 1 -hidroksilāzes regulēšanu: lai gan PTH pastiprina tā ekspresiju, lai apvērstu kalcija zuduma tendenci, FGF23, ko izraisa fosfātu aizture, kavē nieru 1 -hidroksilāzes ekspresiju. [7]. Ilgstoša 25(OH)D un 1,25(OH)2D nepietiekamība un sekundāra hiperparatireoze izraisa plašu kaulu bojājumu spektru, ko parasti konstatē HNS/ESRD populācijā, kas pazīstama kā hroniska nieru slimība – minerālu un kaulu traucējumi (CKD-). MBD) [19].

4. D vitamīns un CKD-MBD

Ilgstošs 25(OH)D un 1,25(OH)2D deficīts izraisa kaulu minerālā blīvuma samazināšanos un progresējošu kaulu masas zudumu, tādējādi apgrūtinot pacientu ar plašu kaulu slimību spektru, lielāku patoloģisku lūzumu risku, ievērojamu saslimstību un mirstību. , un galu galā pieauga veselības aprūpes izmaksas [20,21].

Klīniskajā praksē tiek izmantoti vairāki apzīmējumi, lai norādītu ar CKD saistītām kaulu slimībām, un tos var apkopot trīs fundamentālās, patoloģiskās vienībās: osteoporoze, CKD-MBD un nieru osteodistrofija [22].

Osteoporoze ir definēta kā sistēmisks skeleta traucējums, kurā tiek traucēts kaulu stiprums un pretestība, un tādējādi skartajiem pacientiem ir paaugstināts lūzumu risks kaulu masas blīvuma (KMB, minerālvielu daudzums uz kvadrātcentimetru, izteikts g/g/g/g) dēļ. cm2) un kaulu kvalitāti (BQ, visaptveroša mikroarhitektūra, mineralizācija, apgrozījums un mikroplaisu uzkrāšanās) [23–28]. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) datiem "osteoporoze ir definēta kā KMB, kas ir par 2,5 standarta novirzēm vai vairāk zem vidējās vērtības jaunām veselām sievietēm (T rādītājs < -2,5 SD)". Otrs, augstāks slieksnis, kas atrodas no -1 līdz -2,5 SD, raksturo "zemu kaulu masu" vai osteopēniju [23].

CKD-MBD ir sistēmisks minerālvielu metabolisma traucējums, ko ierosina fosfora aizture un paaugstināts FGF23 un PTH līmenis, kā rezultātā tiek negatīvi ietekmēta skeleta integritāte. Slimību raksturo galveno CKD-MBD biomarķieru (kalcija, fosfora, D vitamīna un PTH) izmaiņas, kas saistītas ar kaulu apmaiņas, mineralizācijas un tilpuma (TMV) anomālijām; ekstraskeleta pārkaļķošanās; un aterosklerozi [29]. 2. attēlā ir shematizēta CKD-MBD patoģenēze.

2. attēls. CKD-MBD patoģenēze un tās galvenie sistēmiskie efekti. FGF23, fibroblastu augšanas faktors 23; P — fosfors; PTH, parathormons; Ca, kalcijs

Visbeidzot, apzīmējums "nieru osteodistrofija" apraksta dažādus kaulu slimības morfoloģiskos attēlus, kurus var diagnosticēt HNS ar kaulu biopsiju [30] saskaņā ar TMV klasifikāciju. Šajā gadījumā dominējošais ir kortikālais kauls [22]. Osteitis fibrosa cystica ir galvenais no šiem skeleta traucējumiem, un to raksturo liela kaulu maiņa, kas izraisa šķiedru kaulu veidošanos rezistenta, slāņveida kaula vietā, ko izraisa augsts PTH līmenis serumā [22]. Un otrādi, adinamiskas kaulu slimības gadījumā zema kaulu maiņa ir izplatīta, jo samazinās osteoblastu un osteoklastu aktivitāte. Līdz ar to tiek traucēta kaulu spēja atbrīvot vai uzglabāt kalciju, kā rezultātā rodas plašas kalcija līmeņa svārstības [24,25

25(OH)D fizioloģiskajai koncentrācijai ir inhibējoša ietekme uz PTH transkripciju [28]. Sekundārā hiperparatireozes gadījumā 25(OH)D ir sinerģiska iedarbība ar 1,25(OH)2D uz PTH veidošanos [28].

D vitamīna deficīts (gan 25(OH)D, gan 1,25(OH)2D) ir ļoti izplatīts HNS populācijā. Iepriekš 825 HD pacientu šķērsgriezuma analīze parādīja, ka 78% kohortas bija D vitamīna (25(OH)D) deficīts.<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Dažos pētījumos ir ziņots par saistību starp brīvo 25(OH)D un seruma PTH samazināšanos [31]. Tomēr daži citi nav nonākuši pie šādiem secinājumiem [32]. Patiesībā joprojām nav skaidrs, vai 25(OH)D līmenis var atspoguļot kopējo, bioloģiski aktīvo D vitamīnu. Faktiski gan holekalciferola, gan kalcifediola piedevas efektīvi palielina kopējo un brīvo 25(OH)D līmeni un ir saistīta ar PTH līmeņa pazemināšanos serumā [33]. Pacientiem ar hronisku nieru slimību, papildinot to ar holekalciferolu, ievērojami paaugstinājās 25(OH)D koncentrācija serumā un pazeminājās PTH līmenis, salīdzinot ar placebo [34]. Pavisam nesen Vesterbergs ziņoja, ka lielas holekalciferola devas (8000 SV/dienā) pacientiem ar HNS 3.–4. stadiju novērš sekundāra hiperparatireozes attīstību, nepalielinot hiperkalciēmijas un hiperfosfatēmijas risku [35].

2017. gada KDIGO CKD-MBD vadlīnijas liecina, ka D vitamīna deficīts jākoriģē, ja HNS 3. līdz 5.a stadijā pacientiem, kuriem vēl nav veikta dialīze, ir progresējošs vai pastāvīgi augsts PTH līmenis [19]. D vitamīna ievadīšanu var uzskatīt par adjuvantu terapiju sekundārā hiperparatireozes profilaksei, jo D vitamīna deficīts ir plaši izplatīts vispārējā populācijā un HNS pacientiem. Turklāt D vitamīnam ir vairākas pleiotropas un sistēmiskas iedarbības, kā aprakstīts iepriekš. Lai gan vairāk pierādījumu apstiprina ieguvumu no D vitamīna papildināšanas uzsākšanas, lai samazinātu sekundārā hiperparatireozes attīstību, D vitamīna ievadīšanas efektivitātei šim nolūkam joprojām ir vajadzīgi vairāk randomizēti, kontrolēti pētījumi, lai pierādītu.

5. D vitamīna terapijas ietekme

Sakarā ar kompleksa 25(OH)D un D vitamīnu saistošā proteīna ilgo kalpošanas laiku (15 dienas), ikdienas, iknedēļas vai ikmēneša ievadīšanas shēmas var būt efektīvas 25(OH)D līmeņa atjaunošanai [18,36,37] .

Pašlaik nav pierādījumu par to, ka HNS gadījumā priekšroka dotu vienam uztura D vitamīna sastāvam, nevis citam, un nav atrasti pierādījumi, kas analizētu ieguvumus, ko sniedz uztura (ergokalciferols, holekalciferols un kalcifediols) un aktivētā D vitamīna (VDRA, kalcitriols un parikalcitols) [14]. Jaunākie ziņojumi liecina, ka pacientiem ar HNS D vitamīna uztura formām ir vāja PTH pazeminošā efektivitāte un D vitamīna papildināšana ir zemāka par VDRA hiperparatireozes ārstēšanai, īpaši dialīzes pacientiem [14,27]. Tomēr holekalciferola papildināšana dialīzes pacientiem izraisa gan 25(OH)D, gan 1,25(OH)2D līmeņa paaugstināšanos, kas liecina, ka šiem pacientiem ārpusnieru aktivitāte var būt nozīmīga [14]. Šie efekti ir atkarīgi no D vitamīna devas, D vitamīna savienojumu veida, pētījuma ilguma un pārbaudītās populācijas.

Kandula u.c. ziņoja, ka uztura D vitamīns izraisa paaugstinātu 25 (OH) D līmeni, neietekmējot kalcija un fosfora līmeni, bet izraisa seruma PTH līmeņa pazemināšanos (samazinājums par 41%), galvenokārt dialīzes pacientiem [38–40]. Žans u.c. aprakstīja sistemātiskas 25(OH)D papildināšanas pozitīvo ietekmi pirmsdialīzes periodā, lai novērstu sekundāro hiperparatireozi (SHPT) [41].

Attiecībā uz minerālvielu metabolismu D vitamīns ir parādījis vairākus efektus, kas saistīti ar nieru mazspējas progresēšanu un sirds un asinsvadu slimībām. Šķiet, ka lielas holekalciferola devas lietošana uzlabo sirds un asinsvadu un endotēlija parametrus bērniem ar HNS, mērot ar plūsmas izraisītu dilatāciju, artēriju stīvumu un homocisteīna un fon Vilebranda devu plazmā [42]. Neskatoties uz to, Karakas et al. apstiprināja, ka holekalciferola ievadīšana uzlaboja plūsmas izraisītas dilatācijas procentuālo daudzumu pacientiem, kuri saņēma hronisku dialīzi [43].

Cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, tika aprakstīta proteīnūrijas samazināšanās, pievienojot dabisko D vitamīnu [44]. Meireless et al. RCT. atklāja, ka holekalciferols veicināja CYP27B1 un VDR ekspresijas regulēšanu monocītos un samazināja seruma IL-6 un C-reaktīvā proteīna līmeni [45]. Nesenā metaanalīzē Mann et al. neizdevās atrast nozīmīgu D vitamīna papildināšanas ietekmi uz mirstību [46].

2014. gadā Cochrane analīze parādīja dažus pierādījumus tam, ka D vitamīns var samazināt mirstību no visiem cēloņiem un mirstību no vēža gados vecākiem dalībniekiem. D vitamīna papildināšana statistiski nozīmīgi neietekmēja paaugstinātu kalcija izdalīšanos ar urīnu, nieru mazspēju, vēzi un sirds un asinsvadu, kuņģa-zarnu trakta, psihiskus vai ādas traucējumus [47].