Kā melatonīnam var būt neiroprotektīva loma mitohondrijās?

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsija M. Melhuiša Boprē1,2, Gregorijs M. Brauns1,3, Vanesa F. Gonsalvesa 1,2,3 un Džeimss L. Kenedijs1,2,3

Abstrakts

Melatonīnsir sena molekula, kas lielā koncentrācijā ir redzama dažādos ķermeņa audos. To var sadalīt divos baseinos; no kuriem vienu sintezē epifīze un to var atrast asinīs, bet otru dažādos audos, un tas atrodas šajos audos. Pineālo melatonīna līmenim ir diennakts ritms, bet audu melatonīnam nav. Jau vairākus gadu desmitus melatonīns ir bijis iesaistīts miega veicināšanā un uzturēšanā. Pavisam nesen pierādījumi liecina, ka tai ir arī svarīga loma neiroaizsardzībā. Mūsu pārskata sākumā tiks apkopota šī literatūra. Kā amfifilam, pleiotropam indoleamīnam melatonīnam ir gan tieša iedarbība, gan receptoru mediēta iedarbība. Piemēram, melatonīnam ir pierādīta antioksidanta un brīvo radikāļu iznīcinātāja iedarbība gan in vitro, gan dzīvnieku modeļos. Tas ir redzams arī melatonīna nozīmīgajā lomā mitohondrijās, kas ir apskatīta nākamajā sadaļā. Melatonīns tiek sintezēts, uzņemts un koncentrēts mitohondrijās, šūnas spēkstacijā. Mitohondriji ir arī galvenais reaktīvo skābekļa sugu avots kā mitohondriju oksidatīvā metabolisma blakusprodukts. Mūsu pārskata pēdējā sadaļā ir apkopota melatonīna iespējamā loma novecošanā un psihiskos traucējumos. Gan epifīzes, gan audu melatonīna līmenis samazinās līdz ar vecumu. Pineālo melatonīna līmenis samazinās cilvēkiem, kuri cieš no psihiskiem traucējumiem. Melatonīna spēja darboties kā neiroprotektants paver jaunus ceļus molekulas izpētei, jo tas var būt potenciāls līdzeklis neirodeģeneratīvas slimības gadījumiem.

cistanche tubolosa ieguvumi veselībai

Ievads

Melatonīnsir pleiotrops indoleamīns, kas ir amfifils, lai tas varētu viegli šķērsot no asinīm vai smadzeņu mugurkaula šķidruma (CSF) audos un šūnās, kā arī caur asins-smadzeņu barjeru.

Jau gadiem cirkulēmelatonīnsir labi zināms, ka tas veicina miegu, uztur miegu, atiestata diennakts pulksteni un piesaista brīvi plūstošus diennakts ritmus1–7. tomērmelatonīnsun tagad ir atzīts, ka tā atvasinājumiem ir arī ļoti spēcīga iedarbība kā brīvo radikāļu iznīcinātāji un antioksidanti8. Melatonīns organismā atrodas ļoti plaši.

Sarakste: Džeimss L. Kenedijs (jim.kennedy@camh.ca)

1 Molekulārās smadzeņu zinātnes pētniecības nodaļa, Kempbela ģimenes garīgās veselības pētniecības institūts, atkarību un garīgās veselības centrs, Toronto, ON, Kanāda

2Medicīnas zinātņu institūts, Toronto Universitāte, Toronto, ON, Kanāda Pilns autora informācijas saraksts ir pieejams raksta beigās audos un gandrīz visos tajos ir sintezējošie enzīmi arilalkilamīna N-acetiltransferāze (AANAT) un acetilserotonīna O-metiltransferāze. (ASMT) ir atrasti9. Tā kā mitohondriji ir ķermeņa spēkstacija, kas sintezē ATP, izmantojot oksidatīvo fosforilēšanos,melatonīnstika meklēts un atrasts organellā10. Faktiski mitohondriji no grauzēju mātes oocītiem var sintezētiesmelatonīnsno serotonīna, kas atbilst faktam, ka mitohondriji ir iegūti no mātes11,12. Tādējādi šim spēcīgajam antioksidantam ir ievērojama aizsargājoša klātbūtne ķermeņa galvenajā brīvo radikāļu avotā13–15.

Mūsu mērķis ir sniegt īsu pārskatu parmelatonīnsun tas irneiroprotektīvsloma, ar uzsvaru uz mitohondriju melatonīnu. Tā kā ir daudz pierādījumu, kas norāda uz mitohondriju novecošanas procesu, kā arī psihiskiem traucējumiem16, mēs sniegsim īsu diskusiju parmelatonīnspotenciālā loma kā novecošanas un psihisku traucējumu faktoram un marķierim, lai noslēgtu šo pārskatu.

cistanche phelypaes

Melatonīna vēsture un pārskats

Melatonīnsir sena molekula, kas atrodama baktērijās, augos un pelējuma sēnēs17. Dažādām sugām pirms jebkāda hormonālas lomas norādes tai bija lokāla regulējoša funkcija18. Rāpuļiem un putniem tas bija sastopams vairākās vietās, tostarp acīs. Trešā parietālā acs, kas kalpoja kā gaismas klātbūtnes sensors, bija viena no tām acīm, kas satur melatonīnu19.

Ir pierādījumi, ka primitīvā trešā acs zīdītājiem pārtapa par čiekurveidīgo dziedzeri20. Tas palika saistīts ar gaismas sensoru sistēmu ar neironu saiti, bet pēc tam nodod šo informāciju tālāk ar neiroendokrīno signālu,melatonīns. Ķermeņa audos tas lielā koncentrācijā ir atrodams daudzos audos, tostarp cietajā dziedzerī, tīklenē, hipotalāmā, aknās, resnajā zarnā, visā kuņģa-zarnu traktā un imūnsistēmā9, 19, 21–25. Šīs divas sistēmas, hormonālā un audu, ir atsevišķi baseini. Kopš 1980. gada ir zināms, ka kuņģa-zarnu trakta audu līmenis nav atkarīgs no līmeņa asinīs; pinealektomija nepazemina audu līmeni, bet likvidē praktiski visu līmeni asinīs23,26. Viens baseins tiek sintezēts epifīzē, otrs atrodas praktiski ikviena cilvēka audos9,27–29. Audu melatonīna kopums ir daudz lielāks (10–400 ×) nekā tas, kas iegūts no epifīzes26, 30, 31.

Pinealmelatonīnslīmenis plazmā un serumā parāda diennakts (apmēram 24 h) ritmu, kurā līmenis ir izzūdoši zems dienas laikā un palielinās tumšajā periodā, sasniedzot maksimumu ap pulksten 2–4, pirms atkal pazeminās32–34. Sintēze un sekrēcijamelatonīnsTos kontrolē suprahiasmatiskais kodols (SCN), galvenais ķermeņa pulkstenis. SCN satur gēnu kopu, kas mijiedarbojas pašpietiekamā transkripcijas-translācijas negatīvās atgriezeniskās saites cilpā ar brīvu 24-h ciklu35,36. SCN bojājums novērš endogēnā melatonīna ritmu un izraisa eksogēnā melatonīna nespēju atkārtoti sinhronizēt sistēmu37, 38. Šis ritms tiek sinhronizēts ar gaismas-tumsas (LD) ciklu, izmantojot ievadi no tīklenes caur retinohipotalāmu traktu, kas rodas no niecīgas iedzimtas gaismas jutīgu ganglija šūnu (IPGC) kopas. Šie IPGC satur fotopigmenta melanopsīnu, kas ir īpaši jutīgs pret gaismu zilajā spektrā. Šie neironi nodod informāciju par LD ciklu uz SCN, uz reģioniem, kas regulē skolēnu reakcijas, kā arī uz miega un nomoda sistēmām39. Projekcija uz epifīzi sākotnēji ir multisinaptiska hipotalāma paraventrikulārā kodola autonomajā daļā, pēc tam noved pie projekcijas uz augšējo krūšu kurvja starpmediolaterālo šūnu kolonnu. No turienes preganglionālās simpātiskās noradrenerģiskās šķiedras virzās uz augšējo kakla gangliju, kas nosūta postganglioniskās šķiedras uz čiekurveidīgo dziedzeri, tādējādi uzsākotmelatonīnssintēze. AANAT ir ārkārtīgi ātra reakcija uz N-acetilserotonīna ražošanu, kas nakts laikā palielinās 10–{2}} reizes40. Pēc tam enzīms ASMT [agrāk saukts par hidroksiindola O-metiltransferāzi (HIOMT)] šo vielu pārvērš melatonīnā41.Melatonīnsnetiek uzglabāts, tiek izdalīts tieši asinsritē, kur tas lielā mērā ir saistīts ar albumīnu.

Melatonīnsmērījumi CSF parāda, ka saturs trešajā kambarī ir ne tikai augstāks nekā sānu kambara, bet arī lielāks nekā plazmā, kas norāda, ka ir iespējama tieša iekļūšana no epifīzes uz CSF, nevis tikai no asinīm dzīslenes pinumā42, 43.

Saistīti divi G1-proteīnimelatonīnsir zināmi receptori MT1 un MT244,45. Tāpat kā citi G1-proteīnu saistītie receptori (GPCR), tie bieži tiek saistīti kā dimēri; heterodimērs MT1/MT2 ir tikpat bieži sastopams kā MT1 homodimērs, savukārt MT2 homodimērs ir gandrīz 4-reizes retāk sastopams. Trešajam receptoram GPR{11}} ir secība, kas ir 45 procenti saistīta, bet nesaistīsiesmelatonīns. Tomēr tas veidos heterodimērus ar MT1, kas tiks atcelts

saistoši un tāpēc var būt funkcionāli nozīmīgi. Vēl ceturtais radniecīgs zīdītājsmelatonīnssaistīšanas vieta ir atrasta. Tam ir nanomolāra, nevis pikomolāra afinitāte pret melatonīnu, un tagad tas ir raksturots kā hinona reduktāzes 2. tipa analogs kāmja nierēs46. SCN ir gan MT1, gan MT2 receptori. MT1 kavē aizdegšanos, bet abi var izraisīt fāzes nobīdi un atšķirīgi regulēt GABAA funkciju47,48. Gan MT1, gan MT2 receptori ir plaši izplatīti smadzenēs, un šķiet, ka tiem ir atšķirīgas funkcijas ātrās acu kustībās (REM) salīdzinājumā ar ne-REM miegu, trauksmi un modrību49–53. Abi receptori ir atrodami arī daudzās citās ķermeņa daļās, un ir pierādīts, ka tie mediē/aktivizē dažus melatonīna.neiroprotektīvsefekti54,55.

cistanche pieredze

Melatonīns un neiroaizsardzība

Ir pietiekami daudz pierādījumu, lai to atbalstītumelatonīnsloma neiroaizsardzībā. Koncepciju vispirms izveidoja Tan et al. (1993)56, kurš atklāja tā spēju attīrīt brīvos radikāļus, precīzāk, hidroksilradikāļus in vitro56. Jēdziens, ka melatonīns spēj attīrīt brīvos radikāļus, tika tālāk parādīts gan in vitro, gan izmantojot dzīvnieku modeļus57, 58. Faktiski pētījumi ar dzīvniekiem ir atklājuši, ka melatonīns ir efektīvs brīvo radikāļu attīrīšanā gan pēcshēmiskās reperfūzijas laikā, gan pēc galvas traumas59,60. Jāatzīmē, ka laiks, kadmelatonīnsievadīšana ir ļoti svarīga, ārstējot galvas traumas. Melatonīns tikai samazina malondialdehīdu, oksidatīvā stresa marķieri, ja melatonīns tika ievadīts pirmajās divās stundās pēc traumas. Ja dots 8 h vai pat 48 h pēc traumas rašanās, tadmelatonīnstikai palielina malondialdehīda līmeni, lai gan iemesls joprojām nav skaidrs60,61. Interesanti, ka Zang et al. (1998)62 nespēja atkārtot rezultātus ar hidroksilgrupām. Viņi apgalvo, ka šis negatīvais atklājums radās tāpēc, ka visi veiktie eksperimenti tika veikti ūdeņraža peroksīda klātbūtnē, kuram melatonīns ir no devas atkarīgs attīrītājs 62. Tomēr melatonīna līmeņa paaugstināšanās rada lielākas attīrītāja spējas62.

Serumsmelatonīnsir arī pierādīts, ka tam piemīt antioksidanta spēja, un attiecīgi antioksidanta spējas maksimums ir atkarīgs no melatonīna palielināšanās63. Antioksidantu spējai var būt arī nozīmīga ietekme uz neirokognitīvo spēju cilvēkiem ar depresīviem traucējumiem64–66.

Melatonīnsvar atrast arī visā imūnsistēmā, un tagad ir zināms, ka tas ir arī imūnmodulators, viens ar dubultu darbību67. No vienas puses, tas paaugstina imunitāti pret svešu invāziju, bet, no otras puses, modulē audu reakcijas, samazinot pro-iekaisuma un augšupregulējot pretiekaisuma citokīnus.Melatonīnsir pierādīts, ka tas uzlabo saslimstību un mirstību gan ar sepsi dzīvniekiem, gan bērniem68. Ir arī pierādīts, ka tam ir ļoti liela drošības rezerve, un dzīvniekiem ievadīšana nekad nav bijusi letāla, ja to ievada iekšķīgi vai subkutāni, tāpēc LD50 ir norādīts kā bezgalība68,69.

Nesenā visaptverošajā pārskatā tas tika norādītsmelatonīnsiedarbojas gan no receptoriem atkarīgiem, gan neatkarīgiem ceļiem, lai aizsargātu pret neirodeģenerāciju55. Piemēram, agomelatīnu, nespecifisku MT1/2 receptoru agonistu, lieto, lai ārstētu galvenos depresīvos traucējumus (MDD), un tas arī uzlabo miega modeļus un normalizē diennakts ritmus54, 70, 71. Papildus,

administrēšanamelatonīnsuz MT1/2 nokautām pelēm pēc smadzeņu perfūzijas (lai izraisītu fokālu smadzeņu išēmiju) izraisīja zināmu neiroprotekciju, ko mēra ar infarkta apjoma samazināšanos72. Melatonīna receptoriem var būt arī būtiska loma aizsardzībā pret neirodeģenerāciju. Cilvēka SH-SY5Y šūnu līnijā (kurai proteīnu ekspresija ir līdzīga Alcheimera slimības izpausmei) tika pierādīts, ka melatonīna ievadīšana inhibē sekretāzes vietas APP šķelšanas enzīmu 1.

(BACE1) un Presenilīna 1 (PS1) ekspresija, vienlaikus palielinot dezintegrīna un metaloproteināzes 10

(ADAM10), no kuriem katrs ir iesaistīts ar Alcheimera slimību saistīto amiloīda peptīdu veidošanā. Visas BACE1, PS1 un ADAM10 izmaiņas bija receptoru izraisītas; G proteīna inhibitora ievadīšana pirmsmelatonīnsārstēšana likvidēja melatonīna iedarbību. Tas uzsver, cik svarīgi irmelatonīnsreceptorus, kas kavē neirodeģenerāciju, aktivizējot melatonīnu73. Tomēr ir daudz receptoru mediētu vieluneiroprotektīvsietekmes, kas nesen ir plaši pārskatītas citur (lūdzu, skatiet atsauci 74, 75), tāpēc pārējā pārskata daļa būs vērsta uz mitohondriju izraisītām darbībām.

tuksneša cistanche priekšrocības

Melatonīns un mitohondriji

Svarīgi,melatonīnsdisplejineiroprotektīvsietekme uz mitohondrijiem, pateicoties tā brīvo radikāļu attīrīšanas spējām. Piemēram, ir pierādīts, ka melatonīna ievadīšana aizsargā pret mitohondriju DNS (mtDNS) bojājumiem, ko potenciāli izraisa ROS76. Melatonīna ievadīšana grūsnām žurku mātēm palielina arī glutationa (GSH) peroksidāzes, antioksidanta marķiera, aktivitāti augļa smadzenēs77. Smadzenēs un aknās atrodamie mitohondriji satur lielu daudzumu melatonīna23,78. Martin et al. (2000)79 atklāja, ka 100 nanomolāru melatonīna deva, kas ievadīta mitohondriju membrānām no žurku smadzenēm un aknām, rada intramitohondriju līmeni, kas 100 reizes pārsniedz līmeni plazmā. Ņemot vērā mitohondriju lomu ROS ražošanā, ir loģiski, ka visaugstākā melatonīna koncentrācija būtu mitohondrijās,

mitohondriju oksidatīvā metabolisma vieta. Tas nozīmē, ka vislielākais ROS un oksidatīvā stresa daudzums rodas vietā, kur ir visaugstākais melatonīna līmenis, un tādējādi tas ir ideālā stāvoklī, lai darbotos kā šo brīvo radikāļu uztvērējs23.

Ir izvirzīta hipotēze, ka augsto melatonīna līmeni mitohondrijās var saistīt ar (1) oligopeptīdu transportētājiem (PEPT1/2) un/vai (2) mitohondrijiem, kas sintezē paši savus.melatonīns78. Faktiski nesen veikts pētījums atklāja, ka divi fermenti, kas iesaistītimelatonīnssintēze, AANAT un ASMT bija smadzeņu mitohondrijās 10, 12, 13, 80. Tomēr ir arī svarīgi atzīmēt, ka melatonīna līmenis mitohondrijās, šķiet, sasniedz piesātinājuma punktu23. Ja melatonīns var sasniegt piesātinājumu, vai tas nozīmē, ka tā brīvo radikāļu attīrīšanas aktivitāte var sasniegt maksimumu? Cik mums ir zināms, tas vēl ir jāizpēta.

Papildus antioksidanta aktivitātei,melatonīnsveicina antioksidantu enzīmu darbību un samazina prooksidantu enzīmu daudzumu78. Viens antioksidanta enzīma piemērs ir GSH, kura sintēzi stimulē melatonīns81. Antioksidanta enzīma superoksīda dismutāzes 2 (SOD2) darbību regulēmelatonīnsveicinot sirtuīna 3 (SIRT3) aktivitāti, kas deacetilē SOD2, tādējādi aktivizējot to82,83. Jāatzīmē, ka ļoti reaktīvo ROS pussabrukšanas periods ir ļoti, ļoti īss (piemēram, –OH, 10–9 s), tāpēc tie pārvietojas ļoti īsus attālumus pirms blakus esošo molekulu oksidēšanas81. Tādējādi, lai tie būtu ļoti efektīvi, ir svarīgi, lai antioksidanti un attīrītāji būtu pretstatā ROS ražošanas vietai mitohondrijās, kā tas ir melatonīna un tā sekundāro efektu gadījumā.

Melatonīnsietekme uz mitohondrijiem var būt tieši saistīta ar MT1/2 receptoru starpniecību. Piemēram, žurku ārstēšana ar agomelatīnu pēc smadzeņu išēmijas izraisīja ROS ražošanas samazināšanos smadzenēs, lielāku antioksidantu īpašību un neironu apoptozes samazināšanos, jo palielinājās kodolfaktora eritroīdā 2-saistītā faktora 2 (NRF2)84.Melatonīnsaktivizē NRF2, kas tiek uzskatīts par aizsardzības mehānismu pret ROS, jo tas kontrolē gēnu kolekcijas ekspresiju, kas iesaistītas antioksidantu aizsardzībā un iekaisuma reakcijās85–88. Ārstēšana ar melatonīnu novērš apoptozi un mitohondriju bojājumus, ko izraisa ūdeņraža peroksīds tīklenes pigmentētās epitēlija šūnās, aktivizējotmelatonīnscaur MT1 receptoru89. Jāatzīmē, ka ir arī pierādīts, ka melatonīna receptors MT1 atrodas uz mitohondriju ārējām membrānām un ka melatonīns iedarbojas uz šo receptoru, lai kavētu stresa izraisītu citohroma C izdalīšanos, tādējādi izceļot citu.neiroprotektīvsmelatonīna īpašība10.

Melatonīna līmenis kā potenciāls biomarķieris?

Diemžēl,melatonīnslīmenis nepaliek nemainīgs visu mūžu vai var mainīties. To novēro novecošanas laikā un cilvēkiem ar psihiskiem traucējumiem90–92. Tie tiks apspriesti turpmāk.

cistanche ekstrakts: dzidri brīvie radikāļi

Novecošana un ar vecumu saistīta izziņas samazināšanās

Plaša literatūra to ir pierādījusimelatonīnsIr zināms, ka līmenis samazinās līdz ar 92–96 gadu vecumu. Tāpēc iespējamās sekas, kas saistītas ar šīm izmaiņām, var būt saistītas ar izmaiņām jebkurā melatonīna grupā97, 98. Urīna analīzēs konstatēts, ka indivīdi vecumā no 20 līdz 39 gadiem vidēji izdala aptuveni 12 mikrogramus 6- sulfāta uz melatonīnu (6SMT), kas ir primārais melatonīna metabolīts, un tas pastāvīgi samazinājās līdz aptuveni 6 ug dažiem indivīdiem. vairāk nekā 8094. Faktiski ir konstatēts, ka dienas laikāmelatonīnsCSF līmenis samazinās uz pusi vecumā no 15 līdz 5092 gadiem. Aplūkojot visu dzīves ilgumu, nakts melatonīna līmenis serumā šķiet zems pirmajos 6 dzīves mēnešos, pēc tam tas sasniedz maksimumu 1–3 gadu vecumā. 15–20 gadus veci cilvēki jau piedzīvo melatonīna līmeņa pazemināšanos vidēji par 80%, un šī samazināšanās turpinās līdz sirmam vecumam (70–90 gadi)95. Jaunāki indivīdi arī piedzīvo maksimālo melatonīna sekrēciju vēlāk miegā nekā gados vecāki cilvēki99 100. Iespējams, tas ir tāpēc, ka melatonīna sekrēcija ir saistīta ar dalībnieku parastajiem gulētiešanas laikiem, kas jaunākiem pieaugušajiem ir vēlāk99. Cits pētījums atklāja, ka nakts melatonīna līmenis serumā cilvēkiem ievērojami atšķiras<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Ir arī gadījumi, kad korelācija starpmelatonīnslīmeņi un novecošanās vispār nebija manīta. Zeitzer et al. (1999)101 apgalvo, ka viņu negatīvie atklājumi plazmā radās tāpēc, ka gan jaunākiem, gan vecākiem dalībniekiem tika veikta plaša medicīniskā pārbaude un viņiem nebija diagnozes, medikamentu, nikotīna, alkohola un kofeīna, kas nav dokumentēti citos pētījumos. Zeitzer et al. (1999)101 arī ietvēra tikai personas vecumā no 18 līdz 81 gadam, turpretim lielākajā daļā citu pētījumu tika iekļauti indivīdi ārpus šī vecuma diapazona93, 94, 96. Viena lieta, kas jāņem vērā visā šajā pētījumā, ir tāda, ka melatonīna līmenis atšķiras no cilvēka uz cilvēku, un visos šajos pētījumos tiek izmantots šķērsgriezuma dizains102–105. Šīs atšķirības starp cilvēkiem var daļēji izskaidrot ar ģenētiku106.

Pētījumi ar dzīvniekiem arī atklāja, ka ar vecumu saistītas izmaiņas ir ne tikaimelatonīnsiegūts no čiekurveidīgs, bet arī audu melatonīna. In situ tika konstatēta samazināta AANAT un ASMT mRNS aktivitāte107. Samazināts AANAT

mRNS līmenis bija acīmredzams 12- mēnesi vecu žurku liesā un aknās (salīdzinājumā ar 3-mēnesi vecām žurkām), bet pazemināts ASMT līmenis bija tikai liesā. Sirdī tika konstatēts paaugstināts abu enzīmu mRNS ekspresijas līmenis. Turklāt aknās un nierēs tika konstatēta paaugstināta AANAT enzīma aktivitāte, kas, pēc autoru domām, var būt kompensācijas mehānisms107.

Saskaņā ar Harmana ierosināto brīvo radikāļu novecošanas teoriju, brīvo radikāļu reakcijas rada brīvos radikāļus, piemēram, ROS, kas veicina novecošanās procesu, izmantojot oksidatīvas izmaiņas, tostarp kodola DNS un mtDNA108 bojājumus. mtDNS ir trīs reizes jutīgāka pret oksidatīvo stresu, kas var izraisīt mitohondriju disfunkciju un apoptozi109. Tas ir tāpēc, ka mtDNS trūkst histonu un tā ir tuvu elektronu transportēšanas ķēdei110. Antioksidanti, piemēram,melatonīnsun citi, kas atrodami mitohondrijās (piemēram, GSH peroksidāze) ir aizsargmehānismi, kas laika gaitā ir izstrādāti, lai vai nu tieši attīrītu brīvos radikāļus, vai netieši metabolizētu tos vai to starpproduktus, lai tos neitralizētu, tādējādi novēršot kaitīgo ietekmi, ko tie var izraisīt110–113. Lai gan svarīgi var būt arī citi faktori, piemēram, mitohondriju transkripcijas faktors A15. Diemžēl novecošana izraisa arī kopējās antioksidantu kapacitātes samazināšanos paralēli melatonīna samazināšanās63.

Vēl viena bieža novecošanas sekas ir izziņas pasliktināšanās. Šī izziņas samazināšanās ir saistīta gan ar oksidatīvā stresa palielināšanos, gan ar epifīzes samazināšanosmelatonīnslīmeņi. Piemēram, nesen veikts pētījums atklāja pazeminātu GSH līmeni sākotnējā līmenī, kas liecina par lielāku oksidatīvo stresu un izpildvaras funkciju samazināšanos 4 gadu laikā114. Citā pētījumā indivīdiem ar demenci novēroja plazmas diennakts līknes saplacināšanu.melatonīnslīmenī, salīdzinot ar garīgi veseliem tāda paša vecuma indivīdiem115. Turklāt nakts plazmamelatonīnsmaksimums bija nozīmīgi saistīts ar kognitīviem traucējumiem, kā noteikts Mini garīgā stāvokļa pārbaudē116. Ir ziņots arī par siekalu atšķirībāmmelatonīnslīmeņi. Waller et al. (2016) 117 nošķirtas personas, pamatojoties uz viņu projektu padomes izlūkošanas rādītājiem; personas, kurām bija ievērojami augsts vērtējums, tika klasificētas kā kognitīvi labi funkcionējoša grupa, un tie, kuriem bija zems vērtējums, tika klasificēti kā kognitīvi traucētu grupa. Izmantojot siekalu paraugus, kas tika savākti 24- stundu laikā, viņi pamanīja, ka vidējā nakts melatonīna reakcija pulksten 4:00 bija ievērojami zemāka grupā ar kognitīviem traucējumiem. Tomēr nevienā citā laika posmā nebija būtisku atšķirību117. Tad rodas jautājums: vai eksogēnais melatonīns būtu izdevīgs? Lai gan uz jautājumu nevar tieši atbildēt, mums ir zināms ieskats no dzīvnieku modeļiem. Piemēram, peles, kas pakļautas formaldehīda iedarbībai, cieš no kognitīviem traucējumiem un piedzīvo oksidatīvā stresa palielināšanos, par ko liecina augstāks ROS līmenis, par 50% samazināts GSH un samazināts endogēnais melatonīns.

tomērmelatonīnsārstēšana varēja uzlabot GSH samazināšanos, atjaunot melatonīna līmeni un uzlabot kognitīvo darbību118. Kopumā šie pierādījumi atbalsta melatonīna samazināšanos un oksidatīvā stresa palielināšanos kognitīvā samazināšanās laikā neatkarīgi no vecuma. Tas arī liecina, ka eksogēnais melatonīns var būt noderīgs šo pārmaiņu apkarošanā, taču ir nepieciešama turpmāka šī jautājuma izpēte. Jaunākā pētījumā melatonīns un nikotīnamīda mononukleotīds (NMN) atsevišķi vai kopā mainīja ar vecumu saistītus kognitīvos traucējumus un samazināja mitohondriju ROS, kas veidojas novecojošu žurku prefrontālajā garozā un hipokampā119. NMN ir nikotīnamīda adenīna dinukleotīda prekursors, kam ir galvenā loma OXPHOS. Kopumā literatūra liecina, ka saikne starp samazinātu melatonīna līmeni un paaugstinātu oksidatīvo stresu ir sarežģīta, kas prasa turpmāku izpēti.

cistanche tubolosa priekšrocības

Psihiski traucējumi

Šajā sadaļā ir apskatīta literatūra par čiekurveidīgajiemmelatonīns. Cik mums ir zināms, līdz šim nav veikti pētījumi par audu melatonīna līmeni nevienā psihiskā traucējumā.

Smags depresijas traucējums

Gadu desmitiem samazinājies naktsmelatonīnsir ziņots par līmeņiem gan serumā, gan plazmā, kas nozīmē zemāku nakts sekrēciju MDD indivīdiem120–123. Tomēr rīta līmeņi ir nekonsekventi, jo vienā pētījumā tika konstatēts, ka tie arī ir samazinājušies, bet otrā pētījumā konstatēts, ka tie faktiski palielinājās MDD indivīdiem121 124. Veseliem cilvēkiem pazemināts nakts melatonīna līmenis ir saistīts ar sliktāku miega kvalitāti, tostarp REM miega izmaiņām125. Interesanti, ka šie izmainītie miega modeļi ir sastopami arī pacientiem ar MDD126.

Nav nekādu izmaiņumelatonīnslīmenis CSF ir noteikts MDD pacientiem2124

Šizofrēnija

Vairāki pētījumi, tostarp nesen veiktā metaanalīze, ir ziņojuši, ka cilvēkiem ar šizofrēniju ir samazinājies nakts melatonīna līmenis gan serumā, gan plazmā neatkarīgi no tā, vai viņi saņēma psihotropo ārstēšanu127–131. Vidējā seruma līmeņa pazemināšanās ir redzama visu 24 h128 laikā. Salīdzinot pirmsefektīvās un pēcefektīvās antipsihotisko līdzekļu ārstēšanas līmeni, antipsihotiskie līdzekļi nemainīja nakts laiku.melatonīnssekrēcija129. Jāatzīmē, ka trīs no četriem pozitīvajiem pētījumiem ietvēra tikai personas ar hronisku šizofrēniju. Vienā pētījumā, kurā tika iekļauti gan indivīdi ar hronisku šizofrēniju, gan tie, kuriem tikko bija sākušies psihotiski simptomi, atklājās, ka grupai, kuras simptomi tikko bija sākušies, nakts sekrēcija bija palielināta, salīdzinot ar personām, kuras bija hroniski slimas127. Ceturtais pētījums, ko veica Afonso et al. (2011)132, kurā bija negatīvi secinājumi, nebija norādīts, vai šizofrēnijas slimnieku grupa cieš.

(1982)127 norādīja, ka arī ķermeņa svaram ir nozīmemelatonīnssekrēciju. Faktiski, kad ķermeņa svars tika izmantots kā kovariāts, atšķirība melatonīna līmeņos starp gadījumiem un kontrolēm kļuva nenozīmīga127. Interesanti, ka, salīdzinot nakts plazmas līmeņus starp indivīdiem ar šizofrēniju un MDD, tika atklāts, ka MDD līmenis ir zemāks nekā šizofrēnijas gadījumā130. Melatonīna līmenis CSF133 neatšķīrās. Ņemot vērā melatonīna lomu miegā un izmainītos miega modeļus, ar kuriem saskaras līdz pat 78 procentiem šizofrēnijas slimnieku, melatonīna izpēte šizofrēnijas kontekstā var būt kritiska125,134.

Bipolāri traucējumi (BD)

Agrīnie pētījumi par melatonīna koncentrāciju plazmā BD pacientiem liecināja, ka izmaiņas nav notikušas135. Tomēr sākotnējie pierādījumi liecina, ka BD pacientiem visos laika punktos 24-h laika periodā ir pazemināts melatonīna līmenis serumā. Izpētot dažādus garastāvokļa stāvokļus, tika ziņots par ievērojamu melatonīna līmeņa pazemināšanos BD indivīdiem nomāktajā stāvoklī, salīdzinot ar veselām kontrolēm pulksten 1:00 (maksimālais melatonīna līmenis) un agrā rītā. Melatonīna līmenis bija pazemināts tikai pacientiem ar eitīmiju, salīdzinot ar veselām kontrolēm pulksten 1 naktī, taču, salīdzinot mānijas pacientus un veselus kontroles pacientus, izmaiņas netika konstatētas. Netika novērotas melatonīna līmeņa izmaiņas urīnā, pamatojoties uz 6SMT līmeni136. Jaunākie pētījumi apstiprina pazeminātu vakara melatonīna līmeni siekalās un cerebrospinālajā šķidrumā, taču pētījumi nespēja atkārtot rezultātus asinīs124 137.

Faktiski melatonīna sekrēcija siekalās bija gandrīz divas reizes zemāka parastā miega sākumā pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem ar BD, salīdzinot ar MDD137. Samazināts melatonīna līmenis daļēji var būt izskaidrojams ar

paaugstināts interleikīna-6, profliekaisuma citokīna, kas inducē monoamīnoksidāzi A, kas izraisa serotonīna, melatonīna prekursora, sadalīšanās pastiprināšanos138,139.

Lai gan to nevar droši apgalvot, viens no iespējamiem melatonīna samazināšanās iemesliem starp trim apspriestajiem psihiskiem traucējumiem varētu būt ģenētiskas atšķirības. Konkrētāk, ģenētikamelatonīnssintēze. Divi nozīmīgi gēni ir AANAT un ASMT, kas kodē fermentus, kas ir atbildīgi par serotonīna pārvēršanu melatonīnā. Soria et al. (2010)140 identificēja divus AANAT marķierus rs3760138 un rs4238969, kuriem abiem ir alēļu un genotipa (dominējošais modelis) frekvenču sadalījuma atšķirības starp depresīviem pacientiem (tostarp unipolāriem un bipolāriem indivīdiem) un veselām kontrolēm. Tika identificēti arī trīs haplotipi, no kuriem divi aizsargāja pret depresiju un viens bija jutīguma haplotips140. Citos pētījumos ASMT marķieri ir saistīti arī ar depresiju, piemēram, rs4446909 “AA” genotips un rs5989681 “GG” genotips, kas ir aizsargājoši genotipi divos poļu izcelsmes indivīdu paraugos141 142. Pētījumā tika ziņots arī par atšķirīgiem ASMT mRNS ekspresijas līmeņiem asinīs, piemēram, depresijas gadījumiem, kuriem bija “G” alēle rs4446909 vai “G” alēle rs5989681, bija samazinājies mRNS ekspresijas līmenis141. BD gadījumā tika konstatētas alēļu atšķirības starp ASMT marķieru gadījumiem un kontrolēm (“G” no rs4446909, “G” no rs5989681 un “A” no rs56690322), lai gan tikai rs4446909 replikācijas atrašana nepalika pazīmēm. Tika identificēts arī aizsargājošs haplotips, izmantojot trīs jau minētos marķierus un rs6644635. Indivīdiem ar rs4446909 “GG” genotipu bija zemāka fermentatīvā aktivitāte un mRNS līmenis143.

Šobrīd nav skaidrs, kādi pētījumi par audiemmelatonīnsvar atklāties šajās pacientu grupās, un mēs varam tikai spekulēt par to iespējamo klīnisko nozīmi. Tomēr ir sagaidāms, ka melatonīna sintētisko gēnu izmaiņas ietekmētu abus zināmos kopumusmelatonīnslīdzīgā veidā.

Secinājums

Par to nav šaubumelatonīnsir ārkārtīgi daudzpusīgs indoleamīns, kam piemīt dažādas lomas un funkcijas organismā. Papildus tās labi zināmajai hormona lomai ir sniegts daudz pierādījumu, lai atbalstītu tā lomu kā neiroprotektantu, imūnmodulatoru un pat smadzeņu un ķermeņa antioksidantu. Mēs esam snieguši īsu pārskatu par dažiem no šiem pētījumiem. Vienkāršības labad esam izveidojuši diagrammu (1. att.), lai apkopotuneiroprotektīvsīpašībasmelatonīnsapskatīts šajā rakstā. TheneiroprotektīvsMelatonīna displeja ietekme ir līdzīga starp receptoriem neatkarīgajiem un atkarīgajiem ceļiem. Abi ceļi var veicināt antioksidantu aizsardzību, tiem piemīt brīvo radikāļu attīrīšanas spējas un spēj aizsargāt mitohondrijus.Melatonīnsievadīšana var izraisīt arī tā ietekmi no receptoriem neatkarīgā vai atkarīgā veidā. Turklāt, ņemot vērā šo melatonīnam atklāto jaunāko lomu, ir svarīgi izpētīt ietekmi, kāda tam var būt kā biomarķieris dažādos apstākļos.

Pamatojoties uz milzīgo literatūras daudzumu, samazināta epifīze un audimelatonīnsšķiet, ka tas ir novecošanas biomarķieris. Šķiet, ka čiekurveidīgo melatonīna samazināšanās ir arī psihisku traucējumu biomarķieris, vismaz trīs šajā pārskatā apspriestie (MDD, šizofrēnija un BD), un tas var norādīt uz novecošanai līdzīgu neirodeģeneratīvu procesu klātbūtni144.

Psihiatrijas jomā diagnostikas kritēriji pašlaik apvieno pacientus kategorijās ar dažādām patoloģiskām pazīmēm. Šo traucējumu apakštipēšana jāveic, lai ņemtu patofizioloģiskās sistēmas, tostarpmelatonīnsņemt vērā, lai uzlabotu un pielāgotu ārstēšanu. Ir vismaz trīs samazināšanās iemeslimelatonīns: izmaiņas galvenajos melatonīna sintētiskos gēnos, kā minēts iepriekš; samazināta serotonīna pieejamība paaugstināta stresa un pro-iekaisuma citokīnu dēļ, kas virza triptofānu pa kinurenīna ceļu un palielina gaismas iedarbību normālā miega laikā65. Tie var samazināt dažiem pacientiem novēroto neiroprotekciju. Lai izvairītos no kaitīgas deģenerācijas, melatonīnu var lietot kā līdzekli neiroaizsardzības atjaunošanai.

Tāpēc mēs iesakām turpmākajos pētījumos pārbaudīt iesaistīto gēnu variācijasmelatonīnssintēze (piemēram, ASMT), jo īpaši saistībā ar kognitīvo deficītu parādīšanos šajās psihiatriskajās populācijās140–143. Turklāt nakts 6SMT līmeņa mērījums varētu būt nozīmīgs arī kopējā ķermeņa nakts novērtēšanai.melatonīnsizmantojot gan tās ražošanu, gan iznīcināšanu. To var panākt, iegūstot pirmā rīta urīna paraugu un nosakot 6SMT līmeni un normalizējot to līdz kreatinīna koncentrācijai. Turklāt ārstēšanas izmēģinājumus var viegli veikt tiem, kam ir samazināts melatonīna līmenis, lai mēģinātu novērst neiroprotekcijas pasliktināšanos.

Visbeidzot, melatonīna līmenis mitohondrijās ir aptuveni 100 reizes augstāks nekā līmenis asinīs. Kadmelatonīns, un pēc tam trūkst tā aizsargājošo darbību, oksidatīvie bojājumi ir ievērojami augsti79. Tāpēc laukam ir jāiegulda vairāk pūļu šajā spēcīgajā lomāmelatonīnskontrolējot oksidatīvo metabolismu, pārbaudot, piemēram, korelāciju starp melatonīna metabolītu līmeni un mitohondriju disfunkcijas vai oksidatīvā stresa marķieriem145.

Cistanche ir neiroprotektīva iedarbība

Pateicības

Frederika Bantinga un Čārlza labākā Kanādas absolventu doktora stipendija (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry un Judy Tanenbaum Family Foundation.

Sīkāka informācija par autoru

1 Molekulārās smadzeņu zinātnes pētījumu nodaļa, Kempbela ģimenes garīgās veselības pētniecības institūts, Atkarības un garīgās veselības centrs, Toronto, ON, Kanāda. 2Medicīnas zinātņu institūts, Toronto Universitāte, Toronto, ON, Kanāda. 3 Psihiatrijas nodaļa, Toronto Universitāte, Toronto, ON, Kanāda

Interešu konflikts

Autori nepaziņo par konkurējošām interesēm