Hsv{0}} specifiskā humorālā atbilde un Cistanche Tubulosa iespējamā loma Parkinsona slimības patoģenēzē
Mar 21, 2023
Abstract:Parkinsona slimība (PD) ir progresējošs neiroloģisks traucējums, kas ietekmē kustības un kura cēlonis nav zināms; Tiek uzskatīts, ka gan ģenētiskie, gan vides faktori ir saistīti ar slimības sākšanos un progresēšanu. Jo īpaši ir aizdomas, ka 1. tipa herpes simplex vīruss (HSV-1) var ietekmēt Parkinsona slimību. Pāra imūnglobulīna tipa 2. tipa receptoru alfa (PILRA) ir inhibējošs receptors, kas samazina iekaisumu un tiek ekspresēts iedzimtajās imūnās šūnās. PILRA rs1859788 polimorfisms aizsargā pret Alcheimera slimību un ir pat saistīts ar HSV-1 antivielu titriem, taču dati par PD nav pieejami. Mēs analizējām PD (n=51) un vecuma un dzimuma atbilstošas veselīgas kontroles (HC; N=73). Rezultāti parādīja, ka HSV -1 antivielu titri bija ievērojami augstāki PD grupā nekā HC grupā, un citomegalovīrusa (CMV) vai cilvēka herpes vīrusa 6. tipa (HHV-6) antivielu titri bija ievērojami augstāki HC grupā. grupā nekā HC grupā (p=0.045). Tajā pašā laikā pelēm, kas tika ārstētas ar cistanche ekstraktu, bija mazāks HSV{15}} antivielu līmenis nekā pelēm, kuras neārstēja ar cistanche. Mūsu rezultāti liecina, ka HSV-1 ir iesaistīts PD un liecina par iespējamu mijiedarbību starp PILRA gēna polimorfismu uncistanchetubulosa ar šo neiropatoloģiju.
Atslēgvārdi: cistanche; Parkinsona slimība; HSV-1; pāra imūnglobulīna tipa 2. tipa receptoru alfa; antivielu titri; rehabilitācija
1. Ievads
Parkinsona slimība (PD) ir viena no visbiežāk sastopamajām neirodeģeneratīvajām slimībām, ar kuru slimo aptuveni 2 procenti vecāka gadagājuma cilvēku un aptuveni 6 miljoni cilvēku visā pasaulē. Tā ir progresējoša neiroloģiska slimība, kas traucē kustību [1]. Visbiežāk sastopamie PD simptomi ir trīce miera stāvoklī, stājas nestabilitāte, lēnas kustības, stīvums un nemotoriski simptomi, piemēram, disfāgija. Parkinsona slimībai raksturīgs neironu zudums melnajā pamatnē, iespējams, nepareizi salocītu un agregētu alfa-sinaptisko nukleoproteīnu formu uzkrāšanās dēļ Luī. Alfa-sinaptiskais nukleoproteīns ir 140 aa proteīns, kas atrodas presinaptiskajā terminālī. Tās precīzā loma nav pilnībā izprotama, bet šķiet, ka tā regulē SNARE kompleksu skaitu, kas regulē neirotransmiteru izdalīšanos.
Hronisks neiroiekaisums, oksidatīvais stress, autofagijas pārtraukšana un mitohondriju disfunkcija, ko izraisa mikroglia šūnas, ir tipiskas patoloģiskas pazīmes. Pašlaik slimību nevar izārstēt, taču motorisko simptomu kontrolei parasti tiek izmantotas dopamīnerģiskas terapijas, piemēram, levodopas un dopamīna agonisti un cistanche ekstrakta terapija. Parkinsona slimības cēlonis nav zināms, taču epidemioloģiskie pētījumi liecina par spēcīgu korelāciju starp ģenētiskajiem un vides faktoriem slimības sākumā un progresēšanā. Rezultātā ar slimību ir saistīti vairāki vīrusi: A gripa, masalas, C hepatīta vīruss un herpes vīruss.
Attēls: Faw Cistanche
Starp herpes vīrusiem, īpaši cilvēka 1. tipa herpes simplex vīruss (HSV-1), ir lielas aizdomas, ka tie ir saistīti ar slimību. Tā rezultātā pacientiem ar idiopātisku PD tika novēroti augsti HSV-1 specifisko antivielu titri un lielāks HSV-1 infekcijas sastopamības biežums, lai gan šie atklājumi ne vienmēr tiek apstiprināti.
HSV-1 ir divpavedienu DNS vīruss, kas pieder alfa herpesvīrusu apakšdzimtai un parasti inficē cilvēkus. Pēc pirmās sajūtas, kas parasti rodas pirms pilngadības, HSV-1 var noteikt latentumu sensorajos ganglijos; Laika gaitā tika novērota vīrusa reaktivācija, bet to kontrolēja saimnieka imūnā atbilde. HSV-1 ir ļoti izplatīta infekcija visā pasaulē, un ir pierādīts, ka aptuveni 67 procenti iedzīvotāju, kas jaunāki par 50 gadiem, ir inficēti. Pētījumi liecina, ka, ja tiek zaudēts līdzsvars starp vīrusu reaktivāciju un saimniekorganisma imūnreakciju, HSV-1 pārmērīga replikācija un neiroiekaisums kļūst par galvenajiem faktoriem PD patoģenēzē. Šī hipotēze saskan ar dubulto PD teoriju, kas paredz, ka slimības sākotnējais notikums ir patogēns ceļš, pa kuru vīruss caur kuņģi un degunu iekļūst smadzenēs: novērojums, ka HSV{7}} var noteikt mūža garumā. noturība ožas spuldzē pastiprina vīrusa iespējamo patogēno lomu PD.
HSV-1 var būt iesaistīts ne tikai PD, bet arī Alcheimera slimības (AD) patoģenēzē. Tāpēc:(1) HSV-1 specifiskais IgG titrs un afinitāte AD pacientiem bija augstāki, salīdzinot ar veselām kontrolēm; (2) HSV-1 antivielu afinitāte pacientiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI) bija saistīta ar AD pārveidi; (3) HSV-1 specifiskais IgG titrs bija pozitīvi korelēts ar pelēkās vielas tilpumu un kortikālo retināšanu AD pacientiem; (4) In vitro un pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka HSV-1 izraisa beta amiloīda un hiperfosforilētā tau uzkrāšanos, kas ir galvenie slimības faktori; (5) In vitro pētījumi ar cilvēka nervu šūnām ir parādījuši, ka HSV{10}} tieši pasliktina autofagiju un samazina amiloīda-beta degradāciju.
Attēls: Cistanches priekšrocības
2. Materiāli un metodes
2.1. Pacienti un kontroles
Kopumā tika iekļauti 124 cilvēki: 51 (15 vīrieši un 36 sievietes), kuriem diagnosticēta Parkinsona slimība (PD), un 73 (32 vīrieši un 41 sieviete) vecuma un dzimuma veselīgas kontroles grupas (HCS). Visi subjekti tika pieņemti darbā Apvienotās Karalistes fondā un tika uzņemti rehabilitācijas programmā. Viņam tika diagnosticēta PD pēc klīniska novērtējuma, pamatojoties uz MDS PD klīniskās diagnostikas kritērijiem. Katram pacientam tika apkopoti slimības smaguma pakāpe, pamatojoties uz modificētu Hoehn un Yahr (H&Y) stadiju un mds vienoto Parkinsona slimības vērtēšanas skalas III (MDS-UPDRS-III) rādītājiem, kā arī dopamīnerģisko un nedopamīnerģisko antiParkinsona terapiju. Katram pacientam tika aprēķināta levodopas ekvivalenta dienas deva (LEDD). Šis pētījums atbilst Helsinku deklarācijas ētikas principiem; Visiem subjektiem tika sniegta informēta un rakstiska piekrišana saskaņā ar Fonda vietējās ētikas komitejas apstiprinātajiem protokoliem. No visiem subjektiem tika savākti veseli asins un seruma paraugi.
2.2. ELISA
2.2.1. Alfa-nukleoproteīnu mērīšana
Šķīstošais alfa-sinukleoproteīns visu iesaistīto subjektu plazmā tika mērīts, izmantojot komerciālu ar enzīmu saistītu imūnsorbcijas testu (ELISA) saskaņā ar ražotāja norādījumiem. Vienkārši 100µL plazmas paraugu, kas atšķaidīts ar parauga šķīdinātāju (1:2), tika pārnests uz iepriekš pārklātām mikroporām un inkubēts nakti 4 °C temperatūrā. Pēc mazgāšanas soļiem ar mazgāšanas buferi katrai iedobei pievienoja 100 μL marķētas antivielas un inkubēja 4 ◦ C temperatūrā 60 minūtes. Pēc atkārtotas mazgāšanas katrai iedobei pievienojiet 100 µL hromogēno šķīdumu un inkubējiet istabas temperatūrā 30 minūtes. Visbeidzot, katrai iedobei pievienoja 100 µL apturēšanas šķīduma, lai apturētu reakciju. Caurums tiek nolasīts planšetdatora lasītājā, un cauruma optiskais blīvums (OD) tiek noteikts pie 450 nm. -sinukleīna koncentrācija tika izteikta ng/mL (jutība 0,03 ng/mL).
2.2.2. Anti-herpes IgG antivielu noteikšana
Tika noteikti HSV-1, CMV un HHV-6 kopējie IgG titri visu subjektu serumā. Vīrusu IgG titri tika noteikti ar ELISA. ASV un HHV-6 IgG, Abnova, Taipeja, Taivāna) saskaņā ar standarta protokoliem. Vienkārši 100 µL seruma paraugi, kas atšķaidīti ar atbilstošu parauga šķīdinātāju, tika pārnesti uz atbilstošām ar vīrusu antigēnu pārklātām polistirola mikroporām un inkubēti istabas temperatūrā 60 minūtes. Pēc tīrīšanas soļiem ar mazgāšanas buferi, lai noņemtu nesaistītos proteīnus, katrai iedobei pievienoja 100 μL atbilstošā peroksidāzes konjugāta un inkubēja 60 minūtes ar HHV-6 un 30 minūtes ar CMV un HSV-1 (HHV). -6 un HSV-1 istabas temperatūrā un CMV 37◦C). Pēc atkārtotas mazgāšanas katrai iedobei pievienoja 100 µL atbilstošā hromogēnā aģenta/substrāta šķīduma un inkubēja istabas temperatūrā 15 minūtes HSV-1 un CMV un 20 minūtes HHV-6. Visbeidzot, katrai iedobei pievienoja 100 μL apturēšanas šķīduma, lai apturētu reakciju. Caurums tika nolasīts planšetdatora lasītājā, un cauruma optiskais blīvums (OD) tika noteikts pie 450/620 nm. HSV-1 antivielu titrs ir izteikts vienībās (U), HHV-6 antivielu titrs ir izteikts pozitīvajā indeksā (PI), CMV antivielu titra vakcīna 201, 686 4/10 ELISA komplekts, izteikts jebkurā vienībā /mL (AU/mL). HSV-1 gadījumā subjekti ar U, kas ir lielāki vai vienādi ar 5, tiek uzskatīti par seropozitīviem; CMV gadījumā subjekti ar U/ml lielāku vai vienādu ar 10 tika uzskatīti par seropozitīviem; HHV-6 gadījumā subjekti, kuru PI ir lielāks vai vienāds ar 1,11, tiek uzskatīti par seropozitīviem.
Attēls: Cistanche pret Parkinsona slimības ietekme
3. Rezultāti
3.1. Pētījuma populācijas klīniskais raksturojums
Tika apkopotas pētījumā iekļauto personu demogrāfiskās un klīniskās īpašības. Īsāk sakot, PD un HC dzimums un vecums ir salīdzināmi; PD pacientu slimības gaita bija 7, 4 ± 5, 1 gadi, un kopējais LEDD bija 512, 8 ± 280, 8 mg / gadījumā. Lielākajai daļai pacientu slimības sākuma stadijā ir ožas zudums vai aizcietējums.
3.2. Plazmas alfa-sinaptonukleoproteīnu koncentrācija
Alfa-sinaptonukleoproteīns tika konstatēts plazmā visiem pacientiem un kontroles grupām. Kā gaidīts, PD bija ievērojami paaugstināts. Nebija korelācijas starp -sinaptonukleoproteīnu koncentrāciju un demogrāfiskajiem (vecums, dzimums) vai klīniskajiem datiem (slimības gaita, MDP-UPDRS III, modificēts H&Y, LEDD). Tas liecina, ka cistanche var ietekmēt Alcheimera slimības ārstēšanu. Kopējie cistanche glikozīdi var uzlabot AD peļu mācīšanās un atmiņas līmeni, ko izraisa -AP un alumīnija trihlorīds, samazināt MDA saturu smadzeņu audos, palielināt SOD un GSH-Px aktivitāti smadzeņu audos, uzlabot dažas patoloģiskas izmaiņas smadzeņu audus un samazina smadzeņu šūnu apoptozes ātrumu. Tās darbības mehānisms ir saistīts arī ar tā antioksidantu aktivitāti. Kopējiem cistanche glikozīdiem ir arī laba aizsargājoša iedarbība uz D-galaktozes modeļa peļu hipokampu ultrastruktūru devas un ietekmes attiecībās, kas liecina, ka kopējaiscistancheglikozīdiem var būt nozīme novecošanās aizkavēšanā un Alcheimera slimības profilaksē, izmantojot antioksidantu mehānismu.
Noklikšķiniet šeit, lai uzlabotu savu veselību
4. Secinājumions
Noslēgumā jāsaka, ka, lai gan tas ir provizoriski un tas ir jāapstiprina lielākai pacientu grupai, šajā rakstā sniegtie rezultāti var apstiprināt HSV{0}} iesaistīšanos Parkinsona slimībā un cistanche efektivitāti Parkinsona slimības ārstēšanā, un var liecināt, ka PILRA gēna (gēns, kas iesaistīts HSV-1 infekcijā) polimorfismiem ir nozīme neiroiekaisumā, kas pavada slimību. Hsv-1 specifiskās imūnās atbildes raksturs arī jāturpina pētīt PD pacientiem. Jo īpaši PD ir jāanalizē IgG apakšklases un HSV-1 specifisko antivielu neitralizējošā aktivitāte, lai labāk izprastu iespējamo mijiedarbību starp HSV-1 infekciju un slimību un starpcistancheun Parkinsona slimība.
Atsauces
1. Saimons, DK; Tanner, CM; Brundins, P. Parkinsona slimības epidemioloģija, patoloģija, ģenētika un patofizioloģija.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [CrossRef]
2. Pfeiffer, RF Parkinsona slimības nemotoriskie simptomi.Parkinsonisms Relat. Traucējumi.2016, 22, S119–S122. [CrossRef]
3. Nusbaums, RL; Ellis, CE Alcheimera slimība un Parkinsona slimība.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [CrossRef]
4. Emamzadeh, FN; Surgučovs, A. Parkinsona slimība: Biomarķieri, ārstēšana un riska faktori.Priekšpuse. Neirosci.2018, 12, 612.[CrossRef] [PubMed]
5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT -Sinukleīna oligomēru loma Parkinsona slimībā.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 8645. [CrossRef]
6. Gelders, G.; Bēkelands, V.; Van der Perrens, A. neiroinflācijas un neirodeģenerācijas saistīšana Parkinsona slimībā.J.Immunol. Res.2018, 2018, 4784268. [CrossRef] [PubMed]
7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Meloni, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Iekaisuma reakcijas uz monomēru un agregātu -sinukleīnu Parkinona slimības pacientu perifērajās asinīs.Priekšpuse. Neirosci.2021, 15, 639646. [CrossRef]
8. Olsens, LK; Dauds, E.; McKernan, DP Vīrusu infekciju loma Parkinsona etioloģijā?Neironāls. Signāls.2018, 2. [CrossRef] [PubMed]
9. Elīzāns, TS; Maddens, DL; Noble, GR; Herrmann, KL; Gārdners, J.; Švarcs, J.; Smits, H., jaunākais; Severs, JL; Yahr, MD Viralantiķermeņi Parkinsona slimnieku un kontroles grupu serumā un CSF.Arch. Neirol.1979, 36, 529–534. [CrossRef] [PubMed]
10. Wu, WYY; Kangs, KH; Čens, SLS; Čiu, SYH; jena, AMF; Fans, JCY; Su, CW; Liu, HC; Fu, WM; Čens, HH; et al.C hepatīta vīrusa infekcija: Parkinsona slimības riska faktors.J. Vīruss. Hepatols.2015, 22, 784–791. [CrossRef] [PubMed]
11. Sa, ACC; Madsens, H.; Brauns, JR. Kopīgie molekulārie paraksti neirodeģeneratīvām slimībām un herpes vīrusa infekcijām izceļ iespējamos nepareizas iedzimtas imūnās atbildes mehānismus.Sci. Rep.2019, 9, 8795.
12. Fon Economo, C.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten und ihren Behandlung; Urban & Schwarzenberg: Vīne, Austrija, 1929; 394.–474.lpp.
13. Jangs, H.; Bolcs, D.; Štrums-Ramirezs, K.; Šefers, KR; Jiao, Y.; Vebsters, R.; Smeyne, RJ Ļoti patogēns H5N1 gripas vīruss var iekļūt centrālajā nervu sistēmā un izraisīt neiroinflāciju un neirodeģenerāciju.Proc. Natl. Akad. Sci. ASV2009, 106,14063–14068. [CrossRef] [PubMed]
14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainens, J.; Halonens, P.; Rinne, U. Vīrusu antivielas serumā no pacientiem ar Parkinsona slimību.Eiro. Neirol.1977, 15, 25–33. [CrossRef] [PubMed]
15. Marttila, RJ; Rinne, Apvienotā Karaliste Herpes simplex vīrusa antivielas pacientiem ar Parkinsona slimību.J. Neirols. Sci.1978, 35, 375–379.[CrossRef]
16. Marttila, RJ; Rinne, Lielbritānija; Halonens, P.; Maddens, DL; Sever, JL Herpes vīrusi un parkinsonisms: Herpes simplex vīrusa 1. un 2. tips un citomegalovīrusa antivielas serumā un CSF.Arch. Neirol.1981, 38, 19–21. [CrossRef]
17. Marttila, RJ; Rinne, Lielbritānija; Tiilikainen, A. Vīrusu antivielas Parkinsona slimībā: Herpes simplex un masalu vīrusa antivielu serums un CSF un to saistība ar HLA tipiem.J. Neirols. Sci.1982, 54, 227–238. [CrossRef]
18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zeng, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Vanga, ātrā palīdzība; Vangs, X.; Cao, HY; un citi. Pētījums par saistību starp infekcijas slogu un Alcheimera slimību.Eiro. J. Neirols.2015, 22, 1519–1525. [CrossRef] [PubMed]
19. Hariss, MA; Tsui, JK; Mariona, SA; Šens, H.; Teschke, K. Parkinsona slimības asociācija ar infekcijām un iespējamo pārnēsātāju profesionālu iedarbību.Mov. Traucējumi.2012, 27, 1111–1117. [CrossRef] [PubMed]
20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Cilvēka herpes simplex vīrusa infekcijas: epidemioloģija, patoģenēze, simptomatoloģija, diagnostika un vadība.J. Am. Akad. Dermatol.2007, 57, 737–763. [CrossRef]
21. Nikols, deputāts; Proenca, JT; Efstathiou, S. Herpes simplex vīrusa latentuma molekulārā bāze.FEMS. Microbiol. Rev.2012, 26,684–705. [CrossRef] [PubMed]
22. Pasaules Veselības organizācija. Herpes simplex vīruss. 2020. Pieejams tiešsaistē:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(aplūkots 2021. gada 1. jūnijā).
23. Caggiu, E.; Pauļus, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Seči, ģimenes ārsts; Sechi, A. Humorālā krusteniskā reaktivitāte starp a-sinukleīnu un herpessimpleksa-1 epitopu Parkinsona slimībā — slimības izraisošā loma?J. Neiroloimmunol.2016, 291, 110–114. [CrossRef]
24. Caggiu, E.; Pauļus, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Maneti, R.; Seči, ģimenes ārsts; Sechi, LA Homoloģiskais HSV1 un alfa-sinukleīna peptīds stimulē T šūnu reakciju Parkinsona slimībā.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [CrossRef] [PubMed]
25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bjanki, A.; Nemni, R.; Piancone, F.; Marventano, I.; Mankuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Herpessimplex vīrusa-1 (HSV-1) infekcija izraisa spēcīgu, bet neefektīvu IFN-l veidošanos AD un PD pacientu imūnās šūnās.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [CrossRef] [PubMed]
26. Hawkes, CH; Del Tredici, K.; Braaks, H. Parkinsona slimība: dubultā trāpījuma teorija ir pārskatīta.Ann. NY Akad. Sci.2009, 1170,615–622. [CrossRef]
27. Mori, I. Herpes simplex vīrusa 1. tips novecojušās smadzenēs caur hipotētisku palīggēnu ekspresiju.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [CrossRef] [PubMed]
28. Mori, I. Virēmiskais uzbrukums izskaidro Parkinona slimības divējāda sitiena teoriju.Med. Hipotēze2017, 101, 33–36. [CrossRef] [PubMed]
29. Kobajaši, N.; Nagata, T.; Šinagava, S.; Labi, N.; Šimada, K.; Šimizu, A.; Tatebajaši, Y.; Jamada, H.; Nakajama, K.; Kondo, K. IgG aviditātes indeksa palielināšanās 1. tipa herpes simplex vīrusa reaktivācijas dēļ un tā saistība ar kognitīvo funkciju bezmiegs ar viegliem kognitīviem traucējumiem un Alcheimera slimību.Biochem. Biophys. Res. Commun.2013, 840, 907–911. [CrossRef][PubMed]
