Hutchinson-Gilford Progeria paver ceļu jaunām mērķtiecīgām pretnovecošanās terapijām

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Hačinsona-Gilforda progērija ir paātrinātas novecošanās sindroms, ko izraisa pastāvīgi farnezilēts mutants A lamināts, ko sauc par progerīnu. Nesen FDA apstiprināja Lonafarnibu, farneziltransferāzes inhibitoru, lai ārstētu progēriju, savukārt Koblans un kolēģi izmantoja jaunas gēnu rediģēšanas metodes, lai mērķētu uz šīs slimības galveno cēloni, koriģējot LMNA mutāciju.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

Hačinsona-Gilforda progērija (HGPS) ir paātrinātas novecošanas sindroms, kam raksturīga alopēcija,bioflavonoīdiādas atrofija, novirzes pigmentācija, lipodistrofija un nāve vidēji 14,3 gadu vecumā sirds mazspējas dēļ. Progēriju izraisa LMNA gēna mutācija. Lamīns A tiek pakļauts vairākām pēctranslācijas modifikācijām, tostarp farnezilizoprenoīda lipīdu daļas pievienošana tā C-terminālam CaaXmotif ar farneziltransferāzi, kas to piesaista kodola membrānai. Šim posmam seko terminālo 3 aminoskābju šķelšana ar metaloproteāzes ZMPSTE24 palīdzību un C gala karboksimetilēšana ar izoprenilcisteīna karboksimetiltransferāzi. Visbeidzot, 15 C-gala aminoskābes, ieskaitot farnesila asti, tiek šķeltas ar ZMPSTE24, atbrīvojot nobriedušu laminu A laminā.

cistanche var pret novecošanos

HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G), tādējādi aktivizējot slepeno savienojuma vietu un dzēšot 50 aminoskābes, tostarp ZMPSTE24 šķelšanās vietu.'' Tādējādi pacienti uzkrāj saīsinātu un pastāvīgi farnezilētu mutantu A laminātu, ko sauc par progerīnu.nopirkt cistancheProgerīns paliek noenkurots pie kodola membrānas un dominējošā veidā izjauc kodola sastatnes, izraisot kodola anomālijas, heterohromatīna zudumu, telomēru DNS bojājumus un novecošanos.

Intensīvā izmeklēšana noveda pie dažām daudzsološām terapeitiskām stratēģijām progērijas ārstēšanai. Tie ietver LMNA mutācijas labošanu ar CRISPR balstītu gēnu rediģēšanu, uz oligonukleotīdiem balstītas pieejas, lai novērstu pre-mRNS novirzes, zāles, kas palielina progerīna klīrensu, un iejaukšanās, kas vērsta uz progerīna ekspresijas sekām (piemēram, telomēru DNS bojājumiem un novecošanās).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>T mutācija.5

Progerīna pastāvīgā farnezilēšana un membrānas piesiešana nodrošināja pamatojumu FTI testēšanai kā potenciālai iejaukšanās progerīnai. Vairāki proteīni, tostarp mazās GTPāzes un tirozīna fosfatāzes, tiek farnezilēti, un Ras transformējošajai aktivitātei ir nepieciešama olbaltumvielu prenilēšana. Līdz ar to FTI iekļuva klīniskajos pētījumos, lai ārstētu ļaundabīgus audzējus, un tika uzskatīts par saprātīgu izpētīt to terapeitisko potenciālu progērijā.

Ārstēšana ar FTI uzlaboja HGPS kodolu formu un uzlaboja fenotipus progeroīdu pelēm.6 Šie atklājumi lika pamatu diviem vienas grupas klīniskajiem pētījumiem, izmantojot Lonafarnib, zāles, kas inhibē farneziltransferāzi. 2007. gadā tika reģistrēti 62 HGPS pacienti no 34 dažādām valstīm vecumā no 2-17 gadiem. Ārstēšana ar FTl uzlaboja svara pieaugumu un kaulu minerālo blīvumu samazināja asinsvadu stīvumu un palielināja dzīvildzi par 2,5 gadiem.78 Pamatojoties uz šiem rezultātiem, FDA piešķīra pieteikumam Priority Review statusu, un Lo-nafarnib tika atzīts par izrāvienu terapiju un retu slimību zāļu lietošanu. Lonafarnibs saņēma FDA apstiprinājumu 2020. gada novembrī un ir pirmais medikaments progērijas ārstēšanai.

Lai gan izmēģinājuma rezultāti ir iepriecinoši, ārstēšana ar Lonafarnibu nevar izārstēt progēriju. FTI ir vērsta uz vairākiem citiem proteīniem, kas var izraisīt ilgtermiņa nelabvēlīgu ietekmi. Turklāt eksperimenti ar pelēm liecināja, ka progerīns FTI klātbūtnē var tikt pakļauts geranilgeranilācijai. Tādējādi geranilgeraniltransferāzes 1 inhibitoru kombinācija kopā ar zālēm, kuru mērķis ir farnezilpirofosfātu biosintēzes ceļš, piemēram, zoledronskābi (bisfosfonātu) un pravastatīnu, var vēl vairāk samazināt olbaltumvielu prenilāciju.cistančsTomēr uzlabojumi var būt ierobežoti, jo nefarnesilējama progerīna izpausme peles modelī joprojām izraisīja - lai arī vieglāku - slimības fenotipu." Tas uzsver, cik svarīgi ir izprast precīzu(-s) mehānismu(-us), ar kuru(-iem) progerīns tiek izmantots. pasliktina šūnu fizioloģiju un cik lielā mērā proteīnu prenilācijas bloķēšana to ietekmē, turklāt ir svarīgi izstrādāt tādus terapeitiskos līdzekļus, kas ir vērsti pret problēmas galveno cēloni – LMNA mutāciju.

Ievadiet genoma rediģēšanu

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistanche AustrālijaHGPS fibroblastos ABE izraisīta mutācijas LMNA korekcija notika ar augstu efektivitāti (~ 90 procenti), kā rezultātā samazinājās progerīna līmenis un tika atjaunota kodola morfoloģija.

Lai pārbaudītu ABC in vivo, ar adeno saistītie vīrusa 9 (AAV9) kapsīdi tika izmantoti, lai piegādātu ABC pelēm, kurām ir cilvēka LMNA G608G mutācija. Injekcijas tika veiktas 3. pēcdzemdību dienā (P3) un P14, un korekcijas biežums tika novērtēts 6 nedēļas un 6 mēnešus pēc injekcijas. Korekcijas biežums svārstījās no 10 procentiem -30 procentiem sirdī, četrstūrī, aortā un kaulos līdz vairāk nekā 60 procentiem aknās. Rediģēšana bija mazāk efektīva plaušās, ādā, viscerālajos taukos un baltajos taukaudos, nierēs un liesā. Interesanti, ka koriģētās LMNA daudzums laika gaitā palielinājās dažādos audos. Tas var būt saistīts ar AAV, kas saglabājas dažos audos un turpina rediģēšanas procesu, vai rediģētajām šūnām, kurām ir augšanas priekšrocības salīdzinājumā ar nekoriģētām šūnām. Saskaņā ar šo ideju progerīna līmenis ievērojami samazinājās aknās (-87 procenti), sirdī (-86 procenti) un aortā (-49 procenti). Sirds un asinsvadu komplikācijas HGPS pacientiem raksturo asinsvadu gludo muskuļu šūnu (VSMC) zudums, periadventitiāls sabiezējums un aortas stīvums.cistanche priekšrocībasSvarīgi ir tas, ka ārstēto peļu aortās VSMC palielinājās 11-kārtīgi, tika atjaunots nejaušs sabiezējums, un ārstētajām pelēm dzīves ilgums palielinājās 24- reizes.

Tomēr dažām vecām, ārstētām pelēm attīstījās aknu audzēji, kas varētu būt cēlušies no AAV ievietošanas, kas saistīti ar aknu audzēju ģenēzi. Būs nepieciešami papildu pētījumi, lai noteiktu AAV transdukcijas un ABE ārstēšanas ilgtermiņa sekas. Visbeidzot, ABC ievadīšana cilvēkiem var izraisīt imūnreakciju, kas jāuzrauga un, iespējams, jāmazina ar imūnsupresiju.

Neatkarīgi no tā, šie iespaidīgie rezultāti parāda, ka viena ABE injekcija uzlaboja sirds veselību, kas ir galvenais progērijas pacientu agrīnas saslimstības noteicējs, un pagarināja progeroīdu peļu dzīves ilgumu. ABE kopā ar antisensu oligonukleotīdiem un FTI ārstēšanu rada aizraujošas jaunas iespējas HGPS ārstēšanai un nodrošina citu ģenētisko stāvokļu koncepcijas pierādījumu.

PATEICĪBA

Šo darbu atbalstīja Singapūras Biomedicīnas pētījumu padome un Singapūras Zinātnes, tehnoloģiju un pētniecības aģentūra (A * STAR).

Šis raksts ir izvilkts no Med 2, 353–354, 2021. gada 9. aprīlis ª 2021 Elsevier Inc.