Covid terapijas identificēšana un izstrāde{0}}

Kontaktpersona: ali.ma@wecistanche.com

Halija M. Rando, a, b, c Nils Velhauzens, Sumita Goša, Aleksandra J. Lī, Anna Ada Datoli, Fenglinga Hu, Džeimss Braiens Bērds, g Diāna N. Rafizadeha, h, Ronans Lordans, j Yanjun Qi, k Yuchen Sun, k Christian Brueffer, l Džefrijs M. Fīlds, un Marouen Ben Guebila, m Nafisa M. Jadavji, n, o Ashwin N. Skelly, h, p Bharath Ramsundar, q Jinhui Wang, r Rishi Raj Goel ,p YoSon Park,a COVID-19 Review Consortium, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

COVID{0}} pandēmija ir krīze, kas strauji attīstās. Vispasaules zinātniskajai sabiedrībai koncentrējoties uzSARS-CoV-2vīrusu unCOVID-19,ir ierosināts liels skaits iespējamo farmaceitisko pieeju ārstēšanai un profilaksei. Tas, kas bija zināms par katru no šiem potenciālajiem iejaukšanās pasākumiem, strauji attīstījās 2020. un 2021. gadā. Šī straujā pētniecības joma sniedz svarīgu ieskatu par to, kā var pārvaldīt notiekošo pandēmiju, kā arī parāda starpdisciplināras sadarbības spēku, lai ātri izprastu vīrusu un saskaņotu ar to. esošām vai jaunām zālēm. Kā liecina nepārtrauktie vīrusu epidēmiju draudi pašreizējā tūkstošgadē, ātra un stratēģiska reakcija uz jauniem vīrusu draudiem var glābt dzīvības. Šajā pārskatā mēs izpētām, kā Covid laikā-19 ir pierādījušies dažādi terapijas kandidātu identificēšanas veidi.

KEYWORDS COVID{0}}, apskats, terapija

Noklikšķiniet uz NZ, lai iegūtu imunitāti

PAMĀCĪBAS NO IEPRIEKŠĒJĀM HCV UZLIKUMIEM

Vispirms,SARS-CoV-2Straujā pāreja no nezināma vīrusa uz nozīmīgiem pasaules mēroga draudiem bija cieši paralēla ar smagu akūtu respiratoro sindromu saistīta koronavīrusa 1 (SARS-CoV-1) parādīšanos, kas izraisīja 2002. gada 2. gada 2. gada SARS epidēmiju. Pirmais dokumentētais gadījumsCOVID-192019. gada novembrī tika ziņots Uhaņā, Ķīnā, un 2020. gada pirmajos mēnešos slimība ātri izplatījās visā pasaulē. Salīdzinājumam, pirmais SARS gadījums tika ziņots 2002. gada novembrī Ķīnas Guandunas provincē, un tas izplatījās valstī. Ķīnā un pēc tam vairākās valstīs visos kontinentos 2003. gada pirmajā pusē (3, 8, 9). Faktiski genoma sekvencēšana ātri atklāja, ka vīruss, kas izraisa COVID{8}}, ir jauns betakoronavīruss, kas ir cieši saistīts ar SARS-CoV-1 (10).

Lai gan līdzības starp šiem diviem vīrusiem nav pārsteidzošas, ņemot vērā to ciešās filoģenētiskās attiecības, pastāv arī dažas atšķirības attiecībā uz to, kā vīrusi ietekmē cilvēkus. SARS-CoV-1 infekcija ir smaga, un aptuvenais nāves gadījumu skaits SARS ir 9,5 procenti (8), savukārt aplēses par CFR, kas saistītas ar COVID-19, ir daudz zemākas, līdz pat 2 procenti (1). SARS-CoV{{10}} ir ļoti lipīga un izplatās galvenokārt ar pilienu transmisiju, un pamata reprodukcijas skaitlis (R0) ir 4 (ti, katra inficētā persona tika aprēķināta inficēt četrus citus cilvēkus) (8). Joprojām pastāv strīdi par to, vai SARS-CoV-2 galvenokārt izplatās ar pilieniem vai galvenokārt ar gaisu (11–14). Lielākā daļa aprēķinu par tā R0 ir no 2,5 līdz 3 (1). Tāpēc tiek uzskatīts, ka SARS ir nāvējošāka un pārnēsājamāka slimība nekā Covid{25}}.

Ņemot vērā 17-gadu atšķirību starp šiem diviem uzliesmojumiem, bija lielas atšķirības pieejamos rīkos, lai organizētu starptautiskās atbildes. Laikā, kad parādījās SARS-CoV-1, gandrīz 40 gadus nebija konstatēts jauns HCV (9). SARS slimības pamatā esošā vīrusa identitāte nebija zināma līdz 2003. gada aprīlim, kad SARS-CoV-1 vīruss tika raksturots ar vispasaules zinātnisko darbu, ko vadīja Pasaules Veselības organizācija (PVO) (9). Turpretim SARS-CoV-2 genoma secība tika izlaista 2020. gada 3. janvārī (10), tikai dažas dienas pēc tam, kad starptautiskā sabiedrība uzzināja par jaunu pneimonijai līdzīgu slimību, kas tagad pazīstama kā COVID{16}}. Lai gan SARS-CoV-1 piederēja citai līnijai no diviem citiem HCoV, kas bija zināmi tā atklāšanas brīdī (8), SARS-CoV-2 ir cieši saistīta ar SARS-CoV-1 un ir attālāks radinieks citam HCoV, kas raksturots 2012. gadā, ar Tuvo Austrumu respiratoro sindromu saistītais koronavīruss (MERS-CoV) (15, 16). Tika pieliktas ievērojamas pūles, lai izprastu SARS-CoV{30}} un MERS-CoV un to, kā tie mijiedarbojas ar saimniekiem. Tāpēc SARS-CoV-2 parādījās ļoti atšķirīgos apstākļos nekā SARS-CoV-1, ņemot vērā zinātniskās zināšanas par HCV un to raksturošanai pieejamajiem rīkiem.

POTENCIĀLĀS PIEEJAS COVID ĀRSTĒŠANAI-19

Terapeitiskās iejaukšanās var izmantot divas pieejas: tās var mazināt tādas infekcijas sekas, kas kaitē inficētai personai, vai arī tās var kavēt infekcijas izplatīšanos saimniekorganismā, izjaucot vīrusa dzīves ciklu. Iepriekšējās stratēģijas mērķis ir samazināt aktīvās infekcijas smagumu un risku, savukārt otrās stratēģijas mērķis ir kavēt vīrusa replikāciju, tiklīdz indivīds ir inficēts, potenciāli iesaldējot slimības progresēšanu. Turklāt var izmantot divas galvenās pieejas, lai identificētu intervences, kas varētu būt svarīgas jaunas slimības vai jauna vīrusa pārvaldīšanai: zāļu atkārtota izmantošana un zāļu izstrāde. Zāļu atkārtota izmantošana ietver esošā savienojuma identificēšanu, kas var sniegt ieguvumus interešu kontekstā (17). Šī stratēģija var koncentrēties uz apstiprinātām vai pētāmām zālēm, par kurām var būt piemērojama preklīniskā vai drošības informācija (17). No otras puses, zāļu izstrāde sniedz iespēju identificēt vai izstrādāt savienojumu, kas īpaši atbilst konkrētai vajadzībai, taču tas bieži ir ilgstošs un dārgs process, ko raksturo atkārtota neveiksme (18). Tāpēc tādās situācijās kā COVID{9}} pandēmija tiek uzsvērta narkotiku atkārtota izmantošana, jo pastāv iespēja ātrāk reaģēt.

Pat no pirmajiem pandēmijas mēnešiem pētījumos tika publicēti apstiprināto un pētāmo zāļu analīzes rezultāti saistībā ar Covid{0}}. Šīs atbildes ātrais laiks nozīmēja, ka sākotnēji lielākā daļa pierādījumu tika iegūti no novērojumu pētījumiem, kuros salīdzina pacientu grupas, kuri saņēma un nesaņēma ārstēšanu, lai noteiktu, vai tai varētu būt bijusi ietekme. Šāda veida pētījumus var veikt ātri, taču tie ir neskaidri. Turpretim randomizēti kontrolēti pētījumi (RCT) ir zelta standarta metode intervences ietekmes novērtēšanai. Šeit pacienti tiek prospektīvi un nejauši iedalīti ārstēšanas vai kontroles apstākļos, ļaujot izdarīt daudz stingrākas interpretācijas; tomēr šo izmēģinājumu datu apkopošana prasa daudz ilgāku laiku. Abas pieejas ir izrādījušās nozīmīgi informācijas avoti, lai izstrādātu ātru reakciju uz Covid-19 krīzi, taču, pandēmijai tuvojoties un no RCT kļūst pieejami arvien vairāk rezultātu, kļūst skaidrākas atbildes. pieejama par piedāvātajām ārstniecības metodēm. Intervences klīniskajos pētījumos pašlaik tiek pētīts vai ir pētīts liels skaits iespējamo terapeitisko līdzekļu un to kombināciju COVID-19 ārstēšanai (1. att.).

Šīs pārskatīšanas mērķis ir nodrošināt jaunu resursu, lai izsekotu stāvoklim centieniem pārveidot un izstrādāt zāles COVID ārstēšanai{0}}. Mēs izceļam četras stratēģijas, kas nodrošina dažādas paradigmas potenciālo farmaceitisko ārstēšanas veidu identificēšanai. PVO vadlīnijas (20) un sistemātisks pārskats (21) ir savstarpēji papildinoši dokumenti, kuros apkopota COVID{5}} terapija.

ZĀĻU ATKĀRTOŠANA SIMPTOMU VADĪBAI

Ar COVID{{0}} (1) ir saistīti dažādi simptomu profili ar dažādu smaguma pakāpi. Daudzos gadījumos COVID-19 nav dzīvībai bīstams. Pētījumā ar COVID-19 pacientiem slimnīcā Berlīnē, Vācijā, tika ziņots, ka lielākais nāves risks ir saistīts ar ar infekciju saistītiem simptomiem, piemēram, sepsi, elpceļu simptomiem, piemēram, ARDS, un sirds un asinsvadu mazspēju vai plaušu emboliju ( 22). Līdzīgi, analīzē Uhaņā, Ķīnā, tika ziņots, ka elpošanas mazspēja (saistīta ar ARDS) un sepse/vairāku orgānu mazspēja izraisīja attiecīgi 69,5 procentus un 28,0 procentus nāves gadījumu 82 mirušo pacientu vidū (23). COVID-19 raksturo divas fāzes. Pirmā ir akūta reakcija, kad tiek izveidota adaptīva imūnreakcija pret vīrusu un daudzos gadījumos var mazināt vīrusu bojājumus orgānos (24). Otrā fāze raksturo smagākus COVID gadījumus-19. Šeit pacienti piedzīvo citokīnu vētru, kā rezultātā pārmērīga citokīnu ražošana ieplūst apritē, izraisot sistēmisku iekaisumu, imūnsistēmas disregulāciju un daudzu orgānu disfunkciju, kas var izraisīt vairāku orgānu mazspēju un nāvi, ja to neārstē (25). Šajā fāzē var rasties ar ARDS saistīta elpošanas mazspēja. Citokīnu disregulācija tika konstatēta arī pacientiem ar SARS (26, 27).

Covid{0}} pandēmijas pirmajās dienās ārsti centās identificēt iespējamās ārstēšanas metodes, kas varētu sniegt labumu pacientiem, un dažos gadījumos dalījās pieredzē un konsultācijās ar medicīnas aprindām sociālo mediju vietnēs, piemēram, Twitter (28). Šīs uz vietas esošās ārstēšanas stratēģijas vēlāk varēja analizēt retrospektīvi novērošanas pētījumos vai izpētīt intervences paradigmā, izmantojot RCT. Vairāki ievērojami gadījumi bija saistīti ar mazu molekulu zāļu lietošanu, kas ir sintezēti savienojumi ar zemu molekulmasu, parasti mazāku par 1 kDa (29). Mazu molekulu farmaceitiskie līdzekļi ir bijuši zāļu izstrādes pamats kopš penicilīna atklāšanas divdesmitā gadsimta sākumā (30). Tā un citas antibiotikas jau sen ir bijušas vieni no vispazīstamākajiem mazo molekulu lietojumiem terapijā, taču biotehnoloģijas attīstība, piemēram, proteīna-olbaltumvielu mijiedarbības (PPI) prognozēšana, ir veicinājusi progresu precīzā specifisku struktūru mērķēšanai, izmantojot mazas molekulas (30). ). Mazmolekulāras zāles mūsdienās ietver plašu terapeitisko līdzekļu klāstu, ne tikai antibiotikas, tostarp pretvīrusu līdzekļus, proteīnu inhibitorus un daudzus plaša spektra medikamentus.

PIEEJAS, KAS MĒRĶĒ UZ VĪRUSU

Terapeitiskie līdzekļi, kas ir tieši vērsti pret pašu vīrusu, var neļaut cilvēkiem, kas inficēti ar SARS-CoV-2, attīstīt potenciāli kaitīgus simptomus (3. att.). Šādas zāles parasti ietilpst plašajā pretvīrusu līdzekļu kategorijā. Pretvīrusu terapija kavē vīrusa izplatīšanos saimniekorganismā, nevis iznīcina esošās vīrusa kopijas, un šo zāļu specifika var atšķirties līdz šauram vai plašam vīrusu mērķu diapazonam. Šim procesam ir jāinhibē vīrusa replikācijas cikls, izjaucot vienu no sešiem pamata soļiem (69). Pirmajā no šīm darbībām vīruss pievienojas saimniekšūnai un nonāk tajā ar endocitozes palīdzību. Pēc tam vīruss tiek noņemts, ko klasiski definē kā vīrusa satura izdalīšanos saimniekšūnā. Pēc tam vīrusa ģenētiskais materiāls nonāk kodolā, kur tas tiek replicēts biosintēzes stadijā. Montāžas stadijā vīrusu proteīni tiek translēti, ļaujot salikt jaunas vīrusu daļiņas. Pēdējā posmā jauni vīrusi tiek izlaisti ārpusšūnu vidē. Lai gan pretvīrusu līdzekļi ir paredzēti, lai mērķētu uz vīrusu, tie var ietekmēt arī citus saimnieka procesus un tiem var būt neparedzēta ietekme. Tādēļ šo terapeitisko līdzekļu efektivitāte un drošība ir jānovērtē. Tā kā pēdējo 2 gadu desmitu laikā ir attīstījusies arī tehnoloģija, kas reaģē uz jauniem vīrusu draudiem, ir identificēti vairāki ārstēšanas kandidāti iepriekšējiem vīrusiem, kas varētu būt svarīgi Covid ārstēšanā-19.

Daudzas pretvīrusu zāles ir paredzētas, lai kavētu vīrusa ģenētiskā materiāla replikāciju biosintēzes posmā. Atšķirībā no DNS vīrusiem, kas var izmantot saimnieka enzīmus, lai sevi pavairotu, RNS vīrusi, piemēram, SARS-CoV-2, replikācijai ir atkarīgi no savas polimerāzes, no RNS atkarīgās RNS polimerāzes (RdRP) (71, 72). Tāpēc RdRP ir potenciāls mērķis pretvīrusu līdzekļiem pret RNS vīrusiem. RdRP pārtraukšana ir ierosinātais mehānisms, kas ir SARS un MERS ārstēšanas pamatā ar ribavirīnu (73). Ribavirīns ir pretvīrusu zāles, kas ir efektīvas pret citām vīrusu infekcijām, ko bieži lietoja kopā ar kortikosteroīdiem un dažreiz interferona (IFN) zālēm SARS un MERS ārstēšanai (9). Tomēr tā ietekmes analīze attiecīgi SARS un SARS-CoV-1 vīrusa retrospektīvā un in vitro analīzē nav bijusi pārliecinoša (9). Lai gan IFN un ribavirīns ir izrādījuši daudzsološus rezultātus MERS in vitro analīzēs, to klīniskā efektivitāte joprojām nav zināma (9). Pašreizējā COVID{13}} pandēmija ir devusi iespēju novērtēt šo ārstēšanas metožu klīnisko ietekmi. Piemēram, ribivarīns tika lietots arī COVID{14}} sākuma dienās, taču retrospektīvā kohortas pētījumā, kurā tika salīdzināti pacienti, kuri saņēma un nesaņēma ribivarīnu, netika konstatēta ietekme uz mirstības līmeni (74).

Tā kā nukleotīdi un nukleozīdi ir dabiskie RNS sintēzes bloki, alternatīva pieeja ir bijusi izpētīt nukleozīdu un nukleotīdu analogus, lai noskaidrotu to spēju kavēt vīrusu replikāciju. Analogi, kas satur nukleotīdu vai nukleozīdu modifikācijas, var traucēt galvenos procesus, tostarp replikāciju (75). Viena iekļaušana neietekmē RNS transkripciju; tomēr vairāki inkorporācijas notikumi izraisa RNS sintēzes apturēšanu (76). Viens no pretvīrusu līdzekļiem, ko var izmantot COVID-19 ārstēšanai, ir favipiravirs (Avigan), kas pazīstams arī kā T-705, ko atklāja uzņēmums Toyama Chemical Co., Ltd. (77). Iepriekš tika konstatēts, ka tas efektīvi bloķē vīrusu amplifikāciju vairākos gripas vīrusa apakštipos, kā arī citos RNS vīrusos, piemēram, Flaviviridae un Picornaviridae, samazinot aplikuma veidošanos (78) un vīrusa replikāciju Madin-Darby suņu nieru šūnās. (79). Favipiravirs (6-flu- oro-3-hidroksi-2-pirazīnkarboksamīds) darbojas kā purīna un purīna nukleozīdu analogs, kas no devas atkarīgā veidā inhibē vīrusa RNS polimerāzi dažādos RNS vīrusos, tostarp gripas vīrusi (80–84). Bioķīmiskie eksperimenti parādīja, ka favipiravīrs tika atpazīts kā purīna nukleozīda analogs un iekļauts vīrusa RNS veidnē. 2014. gadā Japānā šīs zāles tika apstiprinātas tādas gripas ārstēšanai, kas bija rezistenta pret tradicionālajām ārstēšanas metodēm, piemēram, neiraminidāzes inhibitoriem (85). Lai gan sākotnējās favipiravira analīzes novērošanas pētījumos par tā ietekmi uz COVID-19 pacientiem bija daudzsološas, nesenie divu mazu RCT rezultāti liecina, ka tas, visticamāk, neietekmēs COVID-19 rezultātus (pielikums).

Turpretim cits nukleozīdu analogs, remdesivirs, ir viens no retajiem līdzekļiem pret COVID{0}}, kas saņēmis FDA apstiprinājumu. Remdesivir (GS-5734) ir intravenozs pretvīrusu līdzeklis, ko Gilead Sciences ierosināja kā iespējamu Ebolas vīrusa slimības ārstēšanu. Tas tiek metabolizēts par GS-441524, adenozīna analogu, kas inhibē plašu polimerāžu klāstu un pēc tam izvairās no eksonukleāzes atjaunošanās, izraisot ķēdes pārtraukšanu (86–88). Gilead saņēma remdesivir ārkārtas lietošanas atļauju (EUA) no FDA pandēmijas sākumā (2020. gada maijā), un vēlāk tika konstatēts, ka tas samazina mirstību un atveseļošanās laiku dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes klīniskajā pētījumā, kas tika veikts plkst. 60 izmēģinājumu vietas, no kurām 45 atradās Amerikas Savienotajās Valstīs (89–92). Pēc tam PVO Solidaritātes pētījumā, liela mēroga atklātā pētījumā, kurā piedalījās 11 330 pieaugušie stacionāri 405 slimnīcās 30 valstīs visā pasaulē, netika ziņots par remdesivir ietekmi uz mirstību slimnīcā, hospitalizācijas ilgumu vai progresēšanu uz slimnīcu. mehāniskā ventilācija (93). Tādēļ var būt nepieciešami papildu klīniskie remdesivīra pētījumi dažādās pacientu grupās un kombinācijā ar citām terapijām, lai uzlabotu tā lietošanu klīnikā un noteiktu spēkus, kas virza šos atšķirīgos rezultātus. Remdesivir piedāvā principa pierādījumu, ka SARS-CoV-2 var būt vērsts uz vīrusa replikācijas līmeni, jo remdesivirs ir vērsts pret vīrusa RNS polimerāzi ar augstu potenciālu. Šādu kandidātu identificēšana ir atkarīga no zināšanām par jauna apdraudējuma virusoloģiskajām īpašībām. Tomēr remdesivīra un favipiravira panākumi un relatīvais panākumu trūkums uzsver faktu, ka zāles ar līdzīgiem mehānismiem ne vienmēr dos līdzīgus rezultātus klīniskajos pētījumos.

Šis ir mūsu produkts.

Lai iegūtu vairāk informācijas, lūdzu, noklikšķiniet uz attēla.