IFN signālu integritāte kolorektālā vēža imunitātē un imūnterapijā

Lielākā daļa kolorektālā vēža pacientu nereaģē uz imūnās kontrolpunkta blokādi (ICB). Interferona-gamma (IFN) signalizācijas ceļš veicina spontānu un ICB izraisītu pretvēža imunitāti. Šajā pārskatā mēs apkopojam jaunākos sasniegumus IFN signālu ceļa epiģenētiskajā, ģenētiskajā un funkcionālajā integritātē kolorektālā vēža mikrovidē un tā imunoloģisko nozīmi ICB terapeitiskajā iedarbībā un rezistencē pret to. Turklāt mēs apspriežam, kā mērķēt uz IFN signalizāciju, lai informētu par jauniem klīniskiem pētījumiem, lai ārstētu pacientus ar kolorektālo vēzi.

Pētījumā par imunitātes uzlabošanu mēs atklājām, ka Cistanche deserticola ekstrakts var arī palīdzēt uzlabot imunitāti. Cistanche deserticola aktīvās sastāvdaļas var kavēt iekaisuma reakcijas, samazināt imūnsupresiju un autoimūnas reakcijas un tādējādi uzlabot imunitāti. Veicinot imūno orgānu attīstību: Cistanche var arī veicināt imūno orgānu attīstību un uzlabot ķermeņa imūno funkciju. Tajā pašā laikā tai ir antioksidanta iedarbība: Cistanche ir bagāta ar dažādām antioksidantu vielām, kas spēj attīrīt brīvos radikāļus, aizsargāt šūnas no oksidatīviem bojājumiem un tādējādi uzlabot imunitāti.

Noklikšķiniet, kur iegādāties cistanche

Atslēgvārdi:

IFNGR; Interferons; MHC; Palmitoilēšana; T šūna; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Apoptoze; ferroptoze; Kolorektālais vēzis; Imunitāte.

IEVADS

Agrīna skrīninga noteikšana ir uzlabojusi pacientu ar kolorektālo vēzi izdzīvošanu. Tomēr kolorektālais vēzis joprojām ir viens no visizplatītākajiem ar vēzi saistītās mirstības cēloņiem ASV un visā pasaulē [1]. Imūnās kontrolpunkta blokādes (ICB) terapija ir jauna terapeitiskā pieeja kolorektālā vēža ārstēšanai. Pamatojoties uz viena III fāzes daudzcentru pētījuma [2] rezultātiem, ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi Keytruda (pembrolizumabu, anti-PD-1 monoklonālo antivielu), lai ārstētu nelielu pacientu apakškopu ar kolorektālo vēzi. . Pamatojoties uz FDA apstiprinājumu, Keytruda var izmantot kā pirmās izvēles līdzekli pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku mikrosatelītu nestabilitāti ar augstu (MSI-H) vai nesakritības labošanas deficītu (dMMR) kolorektālo vēzi bez ķīmijterapijas. Šis lēmums sniedz cerību pacientiem ar pret ķīmijterapiju rezistentu un vēlīnās stadijas MSI-H vai dMMR kolorektālo vēzi [3, 4]. Diemžēl, tā kā dažiem pacientiem ir šīs īpašās izmaiņas, lielākā daļa pacientu ar kolorektālo vēzi nereaģē uz ICB terapiju, uzsverot kritisko nepieciešamību atklāt šūnu un molekulāros faktorus, kas nosaka audzēja rezistenci pret imūnterapiju.

Audzēja ģenētiskās un epiģenētiskās izmaiņas un imūnsupresīvie tīkli audzēja mikrovidē veicina audzēja rezistenci pret ICB [5]. Piemēram, katenīna signalizācija [6], epiģenētiskā regulēšana [7, 8] un citi bioloģiskie ceļi [9–11] pasliktina efektoru T-šūnu audzēja apriti un darbību. Funkcijas zuduma mutācijas un genoma izmaiņas IFN signalizācijas ceļā un antigēnu prezentācijas signalizācijas ceļos izraisa vēža imūno izvairīšanos un atbalsta audzēja rezistenci pret ICB [12–15]. Proti, ģenētiskās mutācijas IFN signalizācijas ceļā un antigēnu prezentējošās iekārtas gēnos ir reti sastopamas lielākajai daļai vēža pacientu, tostarp kolorektālā vēža slimniekiem.

Tāpēc ir svarīgi izpētīt imūnterapijas rezistences mehānismus dažāda veida cilvēka vēža gadījumā, ieskaitot kolorektālo vēzi. IFN signalizācija, tostarp I tipa IFN (IFN un IFN ) un II tipa IFN (IFN ), regulē audzēja imūnās atbildes [16]. Šajā pārskatā mēs koncentrējamies uz IFN signalizācijas ceļu. Jaunākie pētījumi ir sākuši izdalīt mehāniskās attiecības starp IFN signalizācijas ceļa integritāti un ICB rezistenci audzēja mikrovidē. Ņemot vērā IFN signalizācijas ceļa nozīmi audzēja imunitātē un imūnterapijā, šajā pārskatā mēs apkopojam savu pašreizējo izpratni par IFN signālu ceļu kolorektālā vēža gadījumā un apspriežam iespējamās jaunas terapeitiskās pieejas.

IFNΓ ŠŪNU AVOTI KOREEKTĀLĀ VĒŽA MIKROVIDĒ

Kolorektālā vēža mikrovidē primārie IFN avoti ir audzēju infiltrējošās efektora T šūnas un dabiskās killer (NK) šūnas. Citi nenozīmīgi veicinātāji ir Foxp3 plus CD4 plus regulējošās T šūnas (Tregs), Th17 šūnas, Th22 šūnas, NKT šūnas, iedzimtas limfoidās šūnas (ILC) un antigēnu prezentējošās šūnas (APC).

CD8 plus T šūnas

Audzēju infiltrējošās CD8 plus T šūnas ir vienas no visizplatītākajiem IFN ražotājiem un būtiski veicina pretvēža imunitāti [17–19]. Tādējādi daudzu ar audzēju saistītu imūnmodulējošu stratēģiju mērķis ir mainīt CD8 un T-šūnu funkcijas. Papildus labi zināmajiem imūnsupresīvajiem tīkliem, tostarp CD4 plus Foxp3 plus Tregs, mieloīdiem atvasinātām supresoru šūnām (MDSC) un imūnsistēmu inhibējošiem makrofāgiem [5], jaunākie pētījumi ir parādījuši jaunus mehānismus, kas ietekmē CD8 un T-šūnu funkciju, tostarp izmaiņas. IFN ekspresija resnās zarnas vēža mikrovidē. Piemēram, sporādiskas zarnu audzēja ģenēzes laikā mitofagija resnās zarnas zarnu epitēlija šūnās izraisa lizosomu membrānas caurlaidību, uzkrājoties dzelzs, tādējādi pastiprinot IFN ekspresiju CD8 plus T šūnās un palielinot galveno histokompatibilitātes kompleksa I klases (MHC-I) prezentāciju dendrītu šūnās (DC). ) [20].

Tomēr ar vēža šūnām saistītie mehānismi bieži kavē IFN ražošanu, nomācot CD8 un T-šūnu audzēju tirdzniecību, izdzīvošanu un darbību. Piemēram, audzēja šūnas ļoti ekspresē metionīna transportētāju SLC43A2, kas var konkurēt par metionīna metabolismu CD8 plus T šūnās, izraisot samazinātu STAT5 aktivāciju CD8 plus T šūnās un sekojošus CD8 plus T-šūnu IFN ražošanas traucējumus audzēju nesēju gadījumā. pelēm un pacientiem ar kolorektālo vēzi [21]. Turklāt holesterīns var samazināt IFN veidošanos CD8 plus T šūnās resnās zarnas vēža gadījumā, palielinot endoplazmatiskā tīkla (ER) stresu [22]. ER stresa sensora X-box saistošā proteīna 1 inhibēšana samazina holesterīna līmeni CD8 plus T šūnās un var atjaunot pretaudzēju aktivitāti. Zarnu mikrobiota var ietekmēt arī CD8 un T-šūnu IFN veidošanos. Daži baktēriju celmi no vesela cilvēka donora fekālijām var veicināt IFN plus CD8 plus T šūnas zarnās un uzlabot ICB efektivitāti pelēm ar resnās zarnas vēzi [23]. Tādējādi vairāki regulējošo mehānismu slāņi var ietekmēt IFN ražošanu CD8 plus T šūnās resnās zarnas vēža mikrovidē.

CD4 plus T palīgs (Th) apakškopas

Lai gan Th1 šūnas var būt svarīgs IFN avots, šīs šūnas var funkcionāli mainīt audzēja mikrovidē [24]. Metabolisms un īpaši aerobā glikolīze regulē CD4 un T-šūnu darbību un IFN veidošanos. CD4 plus T šūnas, kas kultivētas ar galaktozi, monosaharīdu, kas var iekļūt glikolīzē, atklāj nopietnus IFN ražošanas defektus [25]. Laktātdehidrogenāzes A, kas ir būtisks enzīms glikolīzē, deficīts izraisa IFN ekspresijas samazināšanos CD4 un T šūnās Th1 apstākļos [26]. Th1 šūnu IFN ražošanu regulē arī signalizācijas faktori un imūnsupresīvās imūnās šūnas vēža mikrovidē. Piemēram, TGF [27], transkripcijas faktors p73 (audzēja proteīns p73) [28], Tregs [29] un MDSC [30] var kavēt IFN ekspresiju Th1 šūnās.

Papildus Th1 šūnām citas cilvēka resnās zarnas vēzi infiltrējošas CD4 un T-šūnu apakšgrupas, tostarp Th17 šūnas [31, 32], Th22 šūnas un Tregs, var ekspresēt IFN . Th17 šūnu loma kolorektālā vēzī ir pretrunīga, daži pētījumi liecina par audzēju izraisošu funkciju, bet citi liecina par pastiprinātu audzēja imunitāti [32]. Th22 šūnas veicina kolorektālā vēža šūnu cilmes veidošanos un vēža progresēšanu, izmantojot IL-22–STAT3-atkarīgu ceļu kolorektālā vēža mikrovidē [33].

Tomēr Th17 šūnu un Th22 šūnu ražotā IFN loma šajā vai citos cilvēka vēža veidos nav īpaši pētīta. Lai gan Tregs nomāc vēža imūnreakciju, izmantojot vairākus ceļus [34, 35], Tregs arī ekspresē IFN , un IFN plus Tregs saglabā imunoloģiski nomācošu iedarbību cilvēka kolorektālā vēža mikrovidē [36, 37]. Neiropilīns-1 ir nepieciešams audzēju infiltrējošo Tregu stabilitātei un darbībai. Neiropilīna-1 zudums maina Treg fenotipu un atvieglo audzēja elimināciju [38]. Turklāt kodolfaktora κB apakšvienības c-Rel ablācija palielina IFN ekspresiju Tregs, tādējādi aizkavējot audzēja augšanu [39]. Signalosomu kompleksa CARMA1-BCL10-MALT1 pārtraukšana nobriedušiem Tregiem pastiprina IFN veidošanos audzēja mikrovidē, kā rezultātā audzēja augšana kavējas [40].

Tādējādi dažādas T-šūnu apakšgrupas var ekspresēt IFN , tādējādi mainot imūnās atbildes reakcijas kolorektālā vēža mikrovidē.

NK šūnas

NK šūnas ir vēl viens galvenais IFN avots imūnās atbildes reakcijas laikā [41]. NK šūnas pēc aktivācijas ātri ražo IFN un veic pretvēža funkcijas. Tomēr audzēja progresēšana var izraisīt NK šūnu izsīkumu, tādējādi ierobežojot NK šūnu pretvēža potenciālu. Kontrolpunkta receptora TIGIT (T-šūnu imūnglobulīna un imūnreceptoru tirozīna bāzes inhibējošais motīvu domēns) bloķēšana var mainīt audzēju infiltrējošo NK šūnu izsīkumu un veicināt IFN veidošanos resnās zarnas vēzi nesošā peles modelī [42].

NKT šūnas

NKT šūnām ir potenciāls ražot gan pretiekaisuma, gan pretiekaisuma citokīnus [43]. Šī atšķirīgā citokīnu ražošana ir atkarīga no vides NKT šūnu aktivācijas laikā. Stimulācija ar IL-12 receptoru vai NKR-P1 (prototipisks NK šūnu receptors) galvenokārt inducē NKT šūnu IFN veidošanos [44], kas ir ļoti svarīga pretvēža aktivitātei [45]. Līdzīgi pamata spirāles-cilpas-spirāles transkripcijas faktora ģimenes loceklis e40 (Bhlhe40) ir ļoti izteikts NKT šūnās un darbojas kā T-box transkripcijas faktora Tbx21 (T-bet) kofaktors, uzlabojot IFN veidošanos NKT šūnās. Eksperimentālie pierādījumi liecina, ka Bhlhe40- deficīta NKT šūnām ir pavājināta IFN ražošana un samazināta pretvēža iedarbība [46].

ILC

Pamatojoties uz galveno transkripcijas faktoru un efektorcitokīnu ekspresiju, ILC klasiski iedala trīs lielās grupās: ILC1, ILC2 un ILC3. ILC1 attīstība ir atkarīga no T-bet, var radīt IFN un var darboties audzēja imūnās uzraudzības un klīrensā [47]. Kolorektālā vēža vēlīnā stadijā ILC1 samazinās un rada mazāk IFN [48]. Tomēr ILC ir funkcionāli plastmasas, un to spēja ražot IFN var regulēt [49]. Piemēram, transkripcijas faktors GATA saistošais proteīns 3 (GATA3) ILC2s saistās ar ILC efektorgēnu regulējošo elementu, tādējādi ierobežojot IFN veidošanos [50]. ILC3 var radīt augstu IFN līmeni un uzrādīt zināmu plastiskuma pakāpi, jo IL-12 var veicināt šo šūnu pārvēršanu par IFN ražojošiem ILC1 [51].

APC

IL-12 un IL-18 var stimulēt APC, tostarp DC un makrofāgus, ražot IFN [52, 53]. Cilvēka melanomas satur IFN ražojošus makrofāgus audzēja mikrovidē [54]. No APC iegūtā IFN bioloģiskā nozīme resnās zarnas vēža imunitātē nav noteikta.

Rezumējot, IFN var izteikt ar vairākām imūno šūnu apakšgrupām kolorektālā vēža mikrovidē. Katra šūnu veida relatīvais ieguldījums kopējā IFN līmenī var būt atkarīgs no katras imūnās apakškopas daudzuma un kvalitātes audzējā, un tas, iespējams, ir pakļauts vairākiem regulēšanas slāņiem kolorektālā vēža mikrovidē.

IFNΓ SIGNĀLĒŠANAS REGULĒŠANA KOREEKTĀLĀ VĒŽA MIKROVIDĒ

IFN signalizācijas ceļš ir labi kontrolēts molekulārais tīkls. IFN saistās ar IFN receptoriem (IFNGR) un stimulē Janus kināzes (JAK) signāla devēju un transkripcijas aktivatoru (STAT) signalizācijas ceļu, kas savukārt aktivizē IFN stimulēta gēna (ISG) transkripcijas programmu un regulē imūnreakciju. Citokīnu signalizācijas (SOCS) proteīnu saimes (galvenokārt SOCS1 un SOCS3) nomācējs ir labi zināms IFN signalizācijas ceļa negatīvais regulators [55]. Tāpēc mēs koncentrējāmies uz IFN signālu ceļa regulēšanu epiģenētiskajā, transkripcijas, pēctranskripcijas un pēctranslācijas līmenī vēža imunitātes kontekstā (1. att.).

Epiģenētiskā regulēšana

Epiģenētiskās histonu modifikācijas ar polikombu represīvo kompleksu 2 (PRC2) un SWItch / saharozes nefermentējamiem (SWI / SNF) kompleksiem ir iesaistītas IFN signālu ceļa regulēšanā kolorektālā vēža gadījumā. Šī regulēšana daļēji notiek, kontrolējot Th1- tipa ķīmokīnus, piemēram, ķemokīna (CXC motīvs) ligandu 9 (CXCL9) un CXCL10, kas regulē efektoru T-šūnu piesaisti kolorektālā vēža mikrovidē. PRC2 komponenta mizas homologa 2 (EZH2) pastiprinātājs mediē histona H3 lizīna 27 trimetilāciju un nomāc CXCL9 un CXCL10 audzēja veidošanos [7, 56]. Un otrādi, ARID1A (BAF250A), SWI/SNF kompleksa pamatloceklis, atbalsta CXCL9 un CXCL10 ekspresiju cilvēka kolorektālā vēža šūnās, kā rezultātā palielinās IFN ražojošo imūnšūnu piesaiste [57].

Ir ziņots, ka ARID1A ģenētiskais deficīts samazina hromatīna pieejamību Th{1}}tipa ķemokīna lokusos audzēja šūnās, tostarp resnās zarnas vēža šūnās, un ARID1A mijiedarbojas ar EZH2 caur tā karboksiltermināli, tādējādi ierobežojot inhibējošo darbību. EZH2 ietekme uz IFN signalizācijas mediētu gēnu ekspresiju [57]. Turklāt EZH2 var regulēt IFN signālu pārraidi, apklusinot endogēnos retrovīrusus (ERV). ERV apakšklase, ko sauc par stimulētām 3 primārajām antisense retrovīrusu kodēšanas sekvencēm (SPARCS), tiek pakļauta pozitīvas atgriezeniskās saites signāla pastiprināšanai, pateicoties antisense lokalizācijai ISG 3ʹ-netulkotajā reģionā (3ʹ-UTR). EZH2 var apklusināt SPARCS ietekmi H69AR cilvēka sīkšūnu plaušu vēža šūnās [58].

Turklāt kā papildu epiģenētiskās modifikācijas veids histona dezacetilāze (HDAC) un histona acetiltransferāze dinamiski regulē STAT1 acetilēšanu, kas neitralizē IFN izraisīto STAT1 fosforilāciju, kodola translokāciju, DNS saistīšanos un mērķa gēna ekspresiju. Fosfoacetilslēdzis regulē STAT1 signālu pārraidi, izmantojot CREB saistošo proteīnu, HDAC3 un T-šūnu proteīna tirozīna fosfatāzi (TCP45). HDAC inhibitori bloķē IFN izraisītu STAT1 kritisko tirozīna atlieku fosforilēšanos STAT1 C-galā hematopoētiskajās šūnās [59–61]. Joprojām ir jānosaka, vai šāda veida epiģenētiskā regulēšana notiek resnās zarnas vēža šūnās.

DNS metilēšana ar DNS metiltransferāzēm (DNMT) un demetilēšana ar desmit līdz vienpadsmit proteīna 2 translokācijas saimi (TET2) var arī regulēt IFN signālu ceļu audzēja šūnās. DNMT1 nomāc CXCL9 un CXCL10 audzēja veidošanos un pēc tam samazina T-šūnu audzēja migrāciju [7]. Turklāt IFN stimulācijas rezultātā notiek STAT1 fosforilēšanās un kodola translokācija, izraisot STAT1 – TET2 asociācijas. Daudzi uz IFN reaģējoši gēni, tostarp PD-L1, CXCL9, CXCL10 un CXCL11, tiek apklusināti, izmantojot DNS metilēšanu. TET2-mediētā DNS demetilēšana palielina 5hmC līmeni šo IFN reaģējošo gēnu promotoros, tādējādi veicinot pretvēža imunitāti [62]. Tādējādi IFN signālu ceļa epiģenētiskā regulēšana var ietekmēt audzēja imunitāti un imūnterapiju (2. att.).

Transkripcijas regulēšana

Atkārtoti elementi (RE) uztur genoma stabilitāti un veicina cilvēka genoma daudzveidību. F-Box proteīns 44 (FBXO44) ir identificēts kā būtisks RE represors vēža šūnu panelī, tostarp resnās zarnas vēža šūnu līnijās. FBXO44 piesaista SUV39H1 uz RE, kas ir būtiski H3K9me{8}}mediētajai RE transkripcijas klusēšanai vēža šūnās. FBXO44 inhibīcija atkārtoti aktivizē RE, izraisot IFN signālu aktivāciju vēža šūnās, par ko liecina pastiprināta IFNGR1, IFNGR2 un citu ISG ekspresija un samazināta proteīna tirozīna fosfatāzes 2. tipa nereceptoru (PTPN2), IFN signālu inhibitora, ekspresija [9] . Tāpēc FBXO44 / SUV39H1 inhibīcija var uzlabot vēža šūnu imunogenitāti un pārvarēt ICB rezistenci, izmantojot IFN signālu transkripcijas regulēšanu [63].

Turklāt fosfatidilinozīta 3-kināze (PI3K) var būt starpnieks IFN signālu ceļa transkripcijas regulēšanā audzējos. Starp IFN signalizācijas ceļu un PI3K pastāv savstarpēja regulēšana. Kamēr IFN signalizācija aktivizē PI3K, PI3K vienlaikus transkripcijas un translācijas ceļā inducē uz IFN reaģējošu gēnu ekspresiju peles embriju fibroblastos [64]. Turklāt IFN mērķa gēna ekspresijas regulēšanā var būt iesaistītas garas nekodējošas RNS (lncRNS). Piemēram, lncRNS LIMIT var cis-aktivizēt guanilātu saistošo proteīnu gēnu kopu, izjaucot saistību starp karstuma šoka proteīnu 90 un karstuma šoka faktoru -1 (HSF1). Šis traucējums izraisa HSF1 aktivāciju un MHC-I transkripcijas regulēšanu vairāku veidu vēža šūnās, tostarp resnās zarnas vēža šūnās [65]. Tādējādi IFN signalizācijas ceļu var modulēt transkripcijas līmenī, izmantojot vairākus atšķirīgus mehānismus.

Pēctranskripcijas regulēšana

Ir ziņots, ka vairāki pēctranskripcijas mehānismi modulē IFN veidošanos T šūnās, tostarp audzēju infiltrējošās T šūnās. CD28 kostimulācija [66] un proteīnkināzes C aktivācija [67] veicina IFN mRNS stabilizāciju un IFN proteīna veidošanos T šūnās. Līdzīgi ar adenilātu-uridilātiem bagātu elementu (ARE) trūkums 3ʹ-UTR saglabā IFN mRNS stabilitāti un uzlabo IFN proteīna ekspresiju audzēju infiltrējošās T šūnās [66]; traucēta aerobā glikolīze, kas bieži notiek audzēja mikrovidē, izraisa pastiprinātu GAPDH saistīšanos ar IFN ARE, tādējādi samazinot IFN ekspresiju [25]. Rediģēšana no adenozīna uz inozīnu divpavedienu RNS ir ļoti izplatīta pēctranskripcijas modifikācija, un šo modifikāciju katalizē adenozīna deamināze, kas iedarbojas uz RNS (ADAR) enzīmiem. ADAR1 rediģēšanas neesamība izraisa IFN reaģējošās gēnu ekspresijas regulēšanu [68] un palielina divpavedienu RNS ligandu uztveršanu un IFN signālu pārraidi audzējos [68]. Atbilstoši tam audzēja ADAR1 deficīts peļu modeļos sensibilizē CT26 un MC38 peļu resnās zarnas vēzi pret ICB [11].

Pēctranslācijas modifikācija

IFN signalizācijas mediatoru, piemēram, IFNGR un JAK / STAT1, pēctranslācijas modifikācijas, izmantojot palmitoilāciju, fosforilāciju un SUMOilāciju, ir būtiski IFN signalizācijas regulatori. IFNGR, tostarp IFNGR1 un IFNGR2, ir būtiski IFN signalizācijas ceļa elementi. IFNGR1 kolorektālā vēža šūnās var būt palmitoilēts, kas ļauj tam mijiedarboties ar AP3D1, lizosomu šķirošanas adapteri, un atvieglo IFNGR1 lizosomu šķirošanu un noārdīšanos. Tādējādi IFNGR1 palmitoilēšana veicina IFNGR1 degradāciju un nestabilitāti kolorektālā vēža šūnās [69]. IFNGR1 arī tiek pakļauts ātrai K48 poliubikvitinācijai, ko modulē glikogēna sintāzes kināze 3 beta (GSK3), epitēlija šūnās un monocītu šūnu līnijās. GSK3 inhibīcija var destabilizēt IFNGR1 [70]. Brutona tirozīna kināzes mediētā IFNGR2 fosforilēšana pie tirozīna 289 veicina IFNGR2 membrānas translokāciju HEK293T šūnās [71]. Šī translokācija ir nepieciešama, lai IFNGR2 veidotu funkcionālu heterodimēru ar IFNGR1, lai uztvertu ārpusšūnu IFN . Tomēr vēl ir jānosaka, vai šī IFNGR2 regulēšana notiek kolorektālā vēža šūnās.

JAK1 un STAT1 ir starpnieki IFNGR signāla pārvadei. PTPN2 defosforilē JAK1 un STAT1 un negatīvi regulē IFN signalizāciju. PTPN2 zudums palielina audzēja antigēnu prezentāciju un T-šūnu apriti, ko izraisa uz IFN reaģējošu gēnu, tostarp MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 un Ccl5, pastiprināta ekspresija [9]. JAK1 un IFNGR1 var modificēt arī ar sastatņu proteīnu Ajuba LIM proteīnu (AJUBA). AJUBA īpaši saistās ar JAK1 FERM domēnu (F 4.1 proteīnam, E ezrīnam, R radiksīnam un M moezīnam) un bloķē JAK1 un IFNGR1 mijiedarbību. Līdz ar to AJUBA nomāc IFN stimulētu STAT1 fosforilāciju un translokāciju, veicinot kolorektālā vēža augšanu [72].

Neliela ubikvitīnam līdzīga modifikatora (SUMO) pārmērīga ekspresija izraisa STAT1 SUMOilāciju, tādējādi samazinot IFN izraisīto STAT1 fosforilāciju. IFN transkripcijas reakcija ir jutīga pret SUMO, un ginkgolīda skābe veicina SUMOilācijas inhibīciju, kā rezultātā HeLa šūnās notiek augsta IFN izraisīta STAT1 fosforilācija [73]. Tādējādi IFN signalizācijas ceļš ir pakļauts dažādām regulējošām pēctranslācijas modifikācijām, un tas varētu būt mērķis pretvēža imunitātes modulēšanai.

ĢENĒTISKĀS MUTĀCIJAS UN IFNΓ SIGNALĒŠANAS GĒNU ZAUDĒJUMS

Ir ziņots par mutācijām IFN signalizācijas ceļa komponentos vairāku veidu cilvēka vēža gadījumā, tostarp kolorektālā vēža gadījumā (1. Proti, kolorektālā vēža gadījumā ir konstatēts IFNGR ekspresijas zudums [69].

JAK mutācijas

Audzēji ar augstu mutācijas slodzi, visticamāk, reaģē uz ICB terapiju. Tomēr daži pacienti nespēj reaģēt, neskatoties uz augstu mutācijas slodzi. Dažos audzēju veidos (īpaši melanomā) tiek konstatētas inaktivējošas JAK1/JAK2 mutācijas, padarot šīs mutācijas par kandidātiem novērotajai ICB rezistencei. Visa eksoma sekvencēšana ir atklājusi homozigotas funkciju zuduma mutācijas ar Q503* nejēdzīgu mutāciju gēnā, kas kodē JAK1, F547 savienojuma vietas mutāciju gēnā, kas kodē JAK2, un 4-bp S14 kadru nobīdes dzēšanu eksonā. 1 no MHC I klases beta-2-mikroglobulīna komponenta pacientiem ar metastātisku melanomu, kuri ir rezistenti pret ICB terapiju [12]. JAK1-mutācijas šūnas nespēj regulēt ISG, piemēram, JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 un PD-L2 pēc IFN stimulācijas. JAK2-mutācijas šūnās pilnībā izzūd IFN inducēti JAK-STAT gēni, piemēram, IRF1 un PD-L1 [74]. Saīsinātas mutācijas, homozigotas dzēšanas un zems IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 un IRF1 proteīna līmenis melanomas pacientiem rada īsāku dzīvildzi nekā pacientiem ar savvaļas tipa IFN signalizācijas gēniem [75]. Turklāt pacienti ar funkciju zuduma mutācijām JAK1/2 nespēj reaģēt uz ICB terapiju [14].

Tādējādi JAK1 un JAK2 mutācijas var veicināt ICB rezistenci pacientiem ar šīm ģenētiskajām mutācijām [12]. Tomēr ģenētiskās mutācijas IFN signalizācijas gēnos kolorektālā vēža pacientiem ir reti sastopamas, un tās rodas mazāk nekā 10 procentiem pacientu ar kolorektālo adenokarcinomu [14]. Funkciju zuduma izmaiņas, tostarp JAK1 kadru maiņas, ir konstatētas mazāk nekā 3 procentos mikrosatelītu nestabilitātes (MSI-L) resnās zarnas adenokarcinomas paraugu [76], kas veido 85 procentus kolorektālā vēža pacientu [77]. Ņemot vērā, ka lielākajai daļai kolorektālā vēža pacientu nav mutāciju IFN signalizācijas gēnos, maz ticams, ka tas ir nozīmīgs ieguldījums ICB rezistencē kolorektālā vēža pacientiem.

MHC-I kompleksa mutācijas

MHC-I komplekss sastāv no HLA gēna, kas kodē smagās ķēdes, un B2M gēna, kas kodē vieglo ķēdi. B2M mutācijas tiek konstatētas 3,4 procentiem pacientu ar kolorektālo vēzi [78]. B2M aberācijas veicina ICB rezistenci pacientiem ar kolorektālo vēzi [13].

Optineirīna un IFNGR1 ekspresijas zudums

Ņemot vērā to, ka kolorektālā vēža pacientiem ir retas IFN un MHC signālu gēnu mutācijas un tie parasti ir rezistenti pret ICB, nesen veiktā pētījumā ir pētīti alternatīvi mehānismi, kas var ierobežot IFN signālu pārraidi kolorektālā vēža gadījumā [69]. Šis ziņojums parāda, ka optineurīns ir kopīgs mezgls starp IFN un MHC signālu gēnu ceļiem, un optineurīna zudums notiek agrīnas stadijas cilvēka kolorektālā vēža gadījumā. Interesanti, ka optineurīna deficīts paātrina IFNGR1 degradāciju un atceļ MHC-I ekspresiju. Šis trūkums pasliktina T-šūnu mediēto imunitāti un samazina imūnterapijas efektivitāti peļu vēža modeļos un vēža pacientiem. Tādējādi optineurīna zudums pasliktina IFN un MHC-I signālu ceļu integritāti IFNGR1 degradācijas rezultātā, tādējādi veicinot imūno izvairīšanos un iekšējo imūnterapijas rezistenci kolorektālā vēža gadījumā [69] (3. attēls). Tādējādi, lai gan ir skaidrs, ka JAK1, JAK2 un B2M mutācijas var veicināt imūnrezistenci vairāku veidu vēža gadījumā, IFN signalizācijas gēna ekspresijas zudums var būt galvenais ICB rezistences avots kolorektālā vēža gadījumā.

IFNΓ DIVKĀRĀ IETEKME

IFN gēnu signalizācija veicina spontānu un terapijas izraisītu pretvēža imunitāti. Tomēr uzkrājošie pierādījumi liecina par divkāršu iedarbību, kur IFN signalizācija veicina vēža attīstību un izvairīšanos no imūnsistēmas (4. attēls).

IFN loma pretvēža iedarbībā

IFN signalizācijai ir izšķiroša loma pretvēža imunitātē. IFN stimulē MHC-I un MHC-II ekspresiju audzēja šūnās un APC, uzlabo APC IL-12 ražošanu, atvieglo Th1 polarizāciju un veicina T-šūnu un NK šūnu audzēju tirdzniecību caur Th1- tipa ķemokīnu veidošanos audzēja mikrovidē. Turklāt IFN var radīt tiešu pretvēža iedarbību uz šūnu proliferāciju [79] un izraisīt vēža šūnu apoptozi [80] un nekroptozi [81]. Turklāt IFN samazina SLC3A2 un SLC7A11, divu glutamāta-cistīna antiportera sistēmas xc- apakšvienību, ekspresiju, pasliktina cistīna uzņemšanu audzēja šūnās un pēc tam veicina audzēja šūnu lipīdu peroksidāciju un ferroptozi [82, 83] (5. attēls). ). Proti, IFN ir viens no spēlētājiem, kas izraisa audzēja šūnu nāvi, tostarp apoptozi, nekroptozi un ferroptozi. IFN regulētās audzēja šūnu nāves raksturs var būt atkarīgs no specifiskiem pamatā esošajiem mehānismiem, IFN partneriem un audzēja šūnu tipa audzēja mikrovidē [83].

Ņemot vērā, ka IFN bieži atbrīvo aktivētas CD8 plus T šūnas, jaunākajos pētījumos ir pārbaudīts, cik tālu IFN var sasniegt audzēja mikrovidē. Šie pētījumi parādīja, ka IFN noteikšana var notikt lielos attālumos no antigēna pozitīvajām (Ag) plus zonām uz Ag- zonām, kas norāda uz IFN blakussēdētāju efektu [84, 85]. Šie ziņojumi liecina, ka IFN signālu spatiotemporālā regulēšana ir svarīga pretvēža imūnās atbildes reakcijās, tostarp ar audzēju saistīto antigēnu specifisko un blakus esošo iedarbību, un regulē audzēja šūnu nāvi (apoptozi, nekrozi un ferroptozi).

IFN loma vēža imūnsistēmas izvairīšanā

Papildus pretvēža iedarbībai IFN var veicināt audzēja imūnsistēmas izvairīšanos. Piemēram, IFN inducē imūnsistēmu inhibējošo molekulu, tostarp B7-H1 (PD-L1), indoleamīna 2, 3- dioksigenāzes (IDO) un argināzes, ekspresiju audzēja mikrovidē. PD-L1 tiek ekspresēts audzēja šūnās un imūnās šūnās, īpaši APC audzēju drenējošajos limfmezglos un audzēja mikrovidē [86–89]. IFN spēcīgi stimulē PD-L1 ekspresiju audzēja mikrovidē, tādējādi kavējot pretvēža imunitāti un ICB terapiju [86, 90]. IDO ir kinurenīna ceļa enzīms, kas katalizē pirmo un ātrumu ierobežojošo soli triptofāna katabolismā, veidojot Nformilkinurenīnu. IDO izpaužas audzēja šūnās, fibroblastos un imūnās šūnās, kas infiltrējas audzēja mikrovidē. IDO veicina imūntolerantu audzēju mikrovidi un korelē ar sliktu prognozi plaša spektra vēža veidiem, tostarp kolorektālajam vēzim. IFN ir spēcīgs IDO ekspresijas induktors, kas kalpo kā kolorektālā vēža progresēšanas patogēns virzītājspēks. Kinurenīna metabolīti aktivizē PI3K-Akt signālu pārraidi neoplastiskajā epitēlijā, veicinot šūnu proliferāciju un rezistenci pret apoptozi. Zarnu epitēlijam specifiska IDO nokauta rezultātā samazinās resnās zarnas audzēja ģenēze resnās zarnas vēža peles modelī [91]. Tomēr IDO1 kā pretvēža pieejas kavēšana joprojām ir neskaidra.

III fāzes, randomizēts, dubultmaskēts klīniskais pētījums, kurā izmantoja IDO1 selektīvo inhibitoru epakadostatu kombinācijā ar pembrolizumabu, neizdevās uzlabot dzīvildzi bez slimības progresēšanas vai kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar pembrolizumaba monoterapiju pacientiem ar neoperējamu vai metastātisku melanomu [92]. IFN loma IDO1 ražošanā šajā izmēģinājumā vēl ir jānosaka. Argināze ir enzīms, kas hidrolizē arginīnu līdz ornitīnam un urīnvielai. IFN inducē argināzes ekspresiju daudzos dažādos šūnu veidos [93, 94]. Arginase veicina makrofāgu, DC un MDSC imūnsupresīvās aktivitātes audzēja mikrovidē, metabolizējot barības vielas, kas ir CD8 un T-šūnu aktivācijas atslēga [94–96].

Rezumējot, IFN dinamiskā un kinētiskā ietekme uz imunogenitāti un imūno izvairīšanos var noteikt audzēja progresēšanas likteni. Saskaņā ar šo jēdzienu ilgstoša IFN signālu iedarbība ļauj audzējiem iegūt imūnrezistenci un palielina imūnsistēmu inhibējošo molekulu ekspresiju [97]. Tādējādi IFN imunogēno darbību neizbēgami var pavadīt paaugstināts imūnās izvairīšanās mehānisms (PDL1, IDO1 un Arg1) audzēja mikrovidē, un īpaša terapeitiskā kombinācija var pārvarēt šo nevēlamo efektu. Pamatojoties uz šo atklājumu, tiek pētītas dažādas kombinatīvas pieejas ar ICB (2. tabula) [98]. Arilogļūdeņraža receptoru ceļa bloķēšana IDO ekspresējošos audzējos pārvarētu atsevišķu IDO mērķa līdzekļu ierobežojumus un uzlabotu kombinētās terapijas ar ICB efektivitāti [99]. Selektīvam ARG1/2 inhibitoram (OATD-02) ir bijusi pretvēža iedarbība preklīniskos audzēju modeļos atsevišķi vai kombinācijā ar anti-PD-1 [100]. Tādējādi pacientiem ar kolorektālo vēzi ir jāizpēta IFN izraisītu iekšējo imūnsupresīvo mehānismu noteikšana.

IFNΓ SIGNALĀCIJAS CEĻŠ UN KOREEKTĀLĀ VĒŽA IMUNTERAPIJA

ICB kolorektālā vēža gadījumā

FDA ir apstiprinājusi divas PD-L1/PD-1 signālu bloķējošas antivielas, pembrolizumabu un nivolumabu, lai ārstētu pacientus ar MSI-H vai dMMR metastātisku kolorektālo vēzi. Tā kā ~ 15 procentiem kolorektālā vēža pacientu ir MSI-H vai dMMR [101–103], lielākā daļa kolorektālā vēža pacientu negūst labumu no ICB. Vairākos notiekošajos klīniskajos pētījumos tiek novērtēta ICB efektivitāte kombinācijā ar ķīmijterapiju, staru terapiju un mērķa terapiju kolorektālā vēža pacientiem (2. tabula). Vairāku uz imūnsistēmu balstītu terapiju kombinācijas, piemēram, CTLA-4 un PD-1 blokatori, ir uzlabojušas dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi pacientiem ar dMMR-MSI-H metastātisku kolorektālo vēzi [104, 105]. Tā kā ķīmijterapijai ir pleiotropa imūnmodulējoša iedarbība [106, 107], imunogēnā ķīmijterapija var sensibilizēt audzējus pret ICB [108]. FOLFOX ir primārā ķīmijterapijas shēma kolorektālā vēža ārstēšanai un ietver folīnu (FOL), fluoruracilu (F) un oksaliplatīnu (OX). FOLFOX un anti-PD-1 kombinācija uzlabo audzēju kontroli pelēm ar kolorektālo vēzi [109].

Tomēr šīs kombinācijas efektivitāte pacientiem vēl nav noteikta [110, 111]. Metastātisku vēža gadījumā staru terapija ir spēcīgs imūnterapijas palīglīdzeklis, kas reizēm pastiprina klīnisko efektivitāti un uzlabo pacientu izdzīvošanu [112]. Staru terapijas un ICB kombinācija pacientiem ir labi panesama [113]. Tomēr šīs kombinācijas efektivitāte MSS kolorektālā vēža pacientiem ir ierobežota [114]. Mērķtiecīga terapija var kavēt audzēja augšanu un izraisīt imūno uzbrukumu. Asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru (VEGFR) signalizācijas ceļš var būt starpnieks T-šūnu inhibīcijā un palielināt Tregu un MDSC audzēju piesaisti [115]. VEGF / VEGFR inhibitoru un ICB kombinācija var radīt klīniskus ieguvumus kolorektālā vēža pacientiem. Šķiet, ka šai kombinācijai ir pārvaldāms drošības profils. Tomēr objektīvais audzēja atbildes reakcijas līmenis MSS kolorektālā vēža pacientiem joprojām ir ierobežots [116, 117].

Papildu klīniskajos pētījumos tiek pētītas citas kombinācijas. Vēža vakcīnas var izraisīt citotoksisku pretaudzēju imūnreakciju pret vairākiem audzēja specifiskiem antigēniem, tostarp neoantigēniem [118]. Pašreizējos klīniskajos pētījumos tiek pārbaudīta vēža vakcīnu un ICB kombinācija kolorektālā vēža pacientiem (2. tabula). Kommensālo baktēriju un imūno šūnu mijiedarbība var ietekmēt sistēmisko un lokālo imunitāti zarnās [119]. Monoklonālā pretmikrobu līdzekļa EDP1503 kombinācija ar ICB var uzlabot pretvēža reakciju metastātiska kolorektālā vēža pacientiem. Šī kombinācija pašlaik ir I/II fāzes pētījumos (2. tabula).

Ņemot vērā, ka lielākā daļa šo klīnisko pētījumu ir I/II fāzē, terapeitiskā efektivitāte vēl ir jānosaka. Zinātniski un klīniski nozīmīgs izaicinājums joprojām ir tas, kā mērķēt kolorektālā vēža slimniekus ar MSI-L, MSS vai prasmīgu neatbilstību labošanu.

IFN signalizācijas ceļa noteikšana kolorektālā vēža terapijā

IFN signalizācijas gēna ekspresijas zudums ir novērots pacientiem ar kolorektālo vēzi. Stratēģijas, kas uzlabo IFN signālu pārraidi, ir racionāla un jauna pieeja kolorektālā vēža pacientu ārstēšanai (6. attēls).

Tā kā epiģenētiskā klusēšana samazina Th{0}}tipa ķīmokīnus, lai ierobežotu efektoru T-šūnu pārvietošanos uz audzēju, ICB kombinācijā ar EZH2 un DNMT1 inhibitoriem palēnina vēža progresēšanu ID8 olnīcu vēža [7] un CT26 resnās zarnas modeļos [120]. Klīniskie pētījumi ar DNMT inhibitoru un ICB kombināciju ir sākuma stadijā [121]. Viens II fāzes pētījums parādīja, ka pembrolizumabs (anti-PD-1 antiviela) un azacitidīns (DNMT inhibitors) bija iespējams ar pieļaujamu drošības profilu. Tomēr šī kombinācija radīja minimālu pretvēža iedarbību MSS metastātiska kolorektālā vēža gadījumā [121]. Joprojām ir jānosaka, vai azacitidīns ietekmē IFN signālu ceļu šiem pacientiem un vai citus DNMT inhibitorus var novērtēt klīniski.

TET2 zudums samazina IFN signālu pārraidi un pasliktina Th1-tipa ķīmokīnu ekspresiju peles resnās zarnas vēža MC38 šūnās. C vitamīns/laskorbīnskābe var stimulēt TET aktivitāti, tādējādi pastiprinot Th1-tipa ķīmokīnu ekspresiju un T-šūnu audzēja infiltrāciju un uzlabojot pretvēža imunitāti un ICB efektivitāti pelēm ar transplantētām B16-OVA šūnām [62 ]. Tādējādi C vitamīnu potenciāli varētu lietot kopā ar ICB, lai uzlabotu efektivitāti.

Ņemot vērā, ka IFNGR1 palmitoilācija ir būtiska tās mijiedarbībai ar AP3D1 un sekojošai IFNGR1 lizosomu šķirošanai un degradācijai resnās zarnas vēža gadījumā, IFNGR1 palmitoilācijas nomākšana var atjaunot vēža IFN signālu integritāti un sensibilizēt kolorektālā vēža šūnas pret imūnterapiju [69]. IFNGR1 stabilitātes noteikšana, tostarp palmitoilēšana, var būt daudzsološa pieeja, lai pārvarētu raksturīgo ICB rezistenci pacientiem ar kolorektālo vēzi.

SECINĀJUMS

ICB ir apstiprināts kolorektālā vēža pacientu ar dMMR-MSI-H metastātisku slimību ārstēšanai. Tomēr ne visi pacienti ar dMMR-MSI-H un praktiski neviens bez šīm izmaiņām efektīvi reaģē uz ICB. Lai uzlabotu kolorektālā vēža pacientu rezultātus, kombinatoriskās terapijas ar ICB tiek pētītas dažādos klīniskajos pētījumos. Lielākā daļa no šiem agrīnajiem klīniskajiem pētījumiem uzrāda pieņemamus drošības profilus. Ņemot vērā IFN signalizācijas ceļa nozīmi kolorektālā vēža imunitātē un to, ka disfunkcionāla IFN signalizācija audzēja šūnās ir imūnterapijas rezistences mehānisms, ir ļoti svarīgi izpētīt IFN signālu ceļa kinētiskās izmaiņas ICB laikā pacientiem ar kolorektālo vēzi. Jauni klīniskie pielietojumi izriet no zinātniskiem sasniegumiem, izmantojot fundamentālos pētījumus un atklājumus, un dziļāka izpratne par IFN signālu ceļa integritāti kolorektālā vēža mikrovidē ir ļoti svarīga. Jauni ieskati IFN signālu ģenētiskajā, epiģenētiskajā un vielmaiņas regulēšanā pavērs ceļu jauniem klīniskiem pētījumiem un jaunām imūnterapijām pacientiem ar kolorektālo vēzi.

ATSAUCES

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC u.c. Kolorektālā vēža statistika, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C u.c. Pembrolizumabs mikrosatelītu nestabilitātes gadījumā - ļoti progresējošs kolorektālais vēzis. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD u.c. PD-1 blokāde audzējiem ar neatbilstības novēršanas deficītu. N Engl J Med. 2015;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK u.c. Neatbilstības novēršanas deficīts paredz cieto audzēju reakciju uz PD-1 blokādi. Zinātne. 2017;357:409–13.

5. Pits JM, Vetizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B u.c. Izturības mehānismi pret imūnkontroles punktu blokādi vēža gadījumā: audzēja iekšējie un ārējie faktori. Imunitāte. 2016; 44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanomas raksturīgā katenīna signalizācija novērš pretvēža imunitāti. Daba. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W u.c. TH 1-tipa ķīmokīnu epiģenētiskā klusēšana veido audzēja imunitāti un imūnterapiju. Daba. 2015;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR u.c. LSD1 ablācija stimulē pretvēža imunitāti un nodrošina kontrolpunkta blokādi. Šūna. 2018; 174:549–63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC u.c. In vivo CRISPR skrīnings identificē Ptpn2 kā vēža imūnterapijas mērķi. Daba. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M u.c. Vēža imūnterapijas būtisku gēnu identificēšana. Daba. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A u.c. ADAR1 zudums audzējos pārvar rezistenci pret imūnās kontrolpunkta blokādi. Daba. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S u.c. Mutācijas, kas saistītas ar iegūto rezistenci pret PD-1 blokādi melanomas gadījumā. N Engl J Med. 2016; 375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP u.c. Izturība pret kontrolpunktu blokādes terapiju, inaktivējot antigēna prezentāciju. Nat Commun. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A u.c. Primārā rezistence pret PD-1 blokādi, ko izraisa JAK1/2 mutācijas. Vēža disks. 2017; 7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q u.c. IFN ceļa gēnu zudums audzēja šūnās kā pretestības mehānisms pret anti-CTLA-4 terapiju. Šūna. 2016; 167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Interferoni, imunitāte un vēža imūnrediģēšana. Nat Rev Immunol. 2006; 6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma, ko ražo interleikīna -12-aktivēta audzēja infiltrācija CD8 plus T šūnās, tieši inducē peles hepatocelulārās karcinomas apoptozi. J Hepatols. 2006; 45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 plus citotoksiskie T limfocīti vēža imūnterapijā: pārskats. J Cell Physiol. 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL u.c. Diferenciāla interferona ražošana ar naivām un atmiņai līdzīgām CD8 T šūnām. J Leukoc Biol. 2020; 108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T u.c. Mitofagija zarnu epitēlija šūnās izraisa adaptīvu imunitāti audzēja ģenēzes laikā. Šūna. 2018; 174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J u.c. Vēzis SLC43A2 maina T-šūnu metionīna metabolismu un histona metilēšanu. Daba. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L u.c. Holesterīns izraisa CD8 un T šūnu izsīkumu audzēja mikrovidē. Šūnu Metab. 2019; 30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y u.c. Noteikts komensāls konsorcijs izraisa CD8 T šūnas un pretvēža imunitāti. Daba. 2019;565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Interferona regulēšana iedzimtu un adaptīvu imūnreakciju laikā. Adv Immunol. 2007;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Salivan D u.c. T šūnu efektora funkcijas pēctranskripcijas kontrole ar aerobo glikolīzi. Šūna. 2013; 153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Aerobā glikolīze veicina T helper 1 šūnu diferenciāciju, izmantojot epiģenētisku mehānismu. Zinātne. 2016;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M u.c. TGF veicina izvairīšanos no imūnsistēmas ģenētiski atjaunotā resnās zarnas vēža metastāzēs. Daba. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J u.c. Transkripcijas faktors p73 regulē Th1 diferenciāciju. Nat Commun. 2020;11:1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S u.c. Oksidatīvais stress kontrolē regulējošo T-šūnu apoptozi un supresoru aktivitāti un PD-L1-blokādes rezistenci audzējos. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. Imūnsupresīvie tīkli audzēja vidē un to terapeitiskā nozīme. Nat Rev vēzis. 2005; 5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S u.c. Th17 šūnu fenotips, izplatība, ģenerēšana un funkcionālā un klīniskā nozīme cilvēka audzēja vidē. Asinis. 2009;114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. TH 17 šūnas audzēja imunitātē un imūnterapijā. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E u.c. IL-22 plus CD4 plus T šūnas veicina kolorektālā vēža celmu, izmantojot STAT3 transkripcijas faktora aktivāciju un metiltransferāzes DOT1L indukciju. Imunitāte. 2014; 40:772–84.

34. Zou W. Regulējošās T šūnas, audzēja imunitāte un imūnterapija. Nat Rev Immunol. 2006; 6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P u.c. Īpaša regulējošo T šūnu piesaiste olnīcu karcinomas gadījumā veicina imūnās privilēģijas un paredz samazinātu izdzīvošanu. Nat Med. 2004;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J u.c. Jaunākās iespējas: Th17 un regulējošo T šūnu dinamika un IL-2 regulēšana audzēja mikrovidē. J Immunol. 2007;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W u.c. FOXP3 nosaka regulējošās T šūnas cilvēka audzējos un autoimūnās slimībās. Cancer Res. 2009;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G u.c. Interferons veicina Treg trauslumu, lai veicinātu pretvēža imunitāti. Šūna. 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA u.c. NF-κB c-Rel ir ļoti svarīgs regulējošajam T šūnu imūnsistēmas kontrolpunktam vēža gadījumā. Šūna. 2017; 170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D u.c. Mērķēšana uz CBM kompleksu liek T-reg šūnām sagatavot audzējus imūnās kontrolpunkta terapijai. Daba. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Genoma mēroga CRISPR ekrāns atklāj vēža šūnu rezistenci pret NK šūnām, ko izraisa NK atvasinātais IFN-. Front Immunol. 2019; 10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W u.c. Kontrolpunkta receptora TIGIT bloķēšana novērš NK šūnu izsīkumu un izraisa spēcīgu pretvēža imunitāti. Nat Immunol. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB u.c. Invariantu NK T šūnu IFN-gamma ražošanas zudums progresējoša vēža gadījumā. J Immunol. 2001;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. NKT šūnas - audzēja imunitātes vadītāji? Curr Opin Immunol. 2002; 14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K u.c. Secīga interferona ražošana ar NK1. 1 plus T šūnas un dabiskās killer šūnas ir būtiskas -galaktozilkeramīda antimetastātiskajai iedarbībai. Asinis. 2002;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y u.c. Transkripcijas regulators Bhlhe40 darbojas kā T-bet kofaktors IFN ražošanas regulēšanā iNKT šūnās. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK šūnas un 1. tipa iedzimtas limfoidās šūnas: partneri saimnieka aizsardzībā. Nat Immunol. 2016;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J u.c. Audzēju infiltrējošo iedzimto limfoīdo šūnu transdiferenciācija kolorektālā vēža progresēšanas laikā. Cell Res. 2020; 30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Iedzimto limfoīdo šūnu apakšgrupu plastiskums. Nat Rev Immunol. 2020; 20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR u.c. Regulējuma attīstības iegūšana ir iedzimtas limfoīdo šūnu funkcionalitātes pamatā. Šūna. 2016; 165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M u.c. Interleikīns-12 un-23 kontrolē CD127 plus 1. un 3. grupas iedzimto limfoīdo šūnu plastiskumu zarnu lamina propria. Imunitāte. 2015; 43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M u.c. Interleikīna 12- atkarīgā interferona-gamma ražošana, ko veic CD8alfa un limfoīdo dendrītu šūnas. J Exp Med. 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA u.c. Cilvēka makrofāgu interferona sekrēcija pierādīta vienas šūnas līmenī pēc kostimulācijas ar interleikīnu (IL)-12 plus IL-18. Imunoloģija. 2009; 126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. Interferona divas sejas vēža gadījumā. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E u.c. JAK / STAT inhibīcijas molekulārais pamats ar SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E u.c. PRC2 epiģenētiski apklusina Th1-tipa ķīmokīnus, lai nomāktu efektoru T-šūnu tirdzniecību resnās zarnas vēža gadījumā. Cancer Res. 2016;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M u.c. Epiģenētiskās vadītāja mutācijas ARID1A veido vēža imūno fenotipu un imūnterapiju. J Clin izmeklēšana. 2020; 130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL u.c. Audzēja iedzimta imunitāte, ko nodrošina specifiski interferona stimulēti endogēni retrovīrusi. Nat Med. 2018; 24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Histona dezacetilāzes aktivitātes prasība signalizācijai ar STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH u.c. Fosforilēšanas-acetilēšanas slēdzis regulē STAT1 signalizāciju. Genes Dev. 2009; 23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T u.c. Histona dezacetilāzes inhibitori bloķē IFN izraisītu STAT1 fosforilāciju. Šūnas signāls. 2012; 24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM u.c. Audzēja nomācējs TET2 veicina vēža imunitāti un imūnterapijas efektivitāti. J Clin izmeklēšana. 2019; 129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D u.c. FBXO44 veicina ar DNS replikāciju saistītu atkārtotu elementu klusēšanu vēža šūnās. Šūna. 2021; 184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A u.c. Fosfatidilinozīta 3-kināzes divējāda regulējošā loma IFN signalizācijā. J Immunol. 2008; 181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J u.c. LIMIT ir imunogēna lncRNS vēža imunitātē un imūnterapijā. Nat Cell Biol. 2021; 23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers IFN post-transkripcijas regulējuma kritiskā loma audzēju infiltrējošās T šūnās. Onkoimunoloģija. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Atšķirīgi PKC izraisīti pēctranskripcijas notikumi nosaka citokīnu ražošanas kinētiku CD8 plus T šūnās. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC u.c. RNS rediģēšana ar ADAR1 neļauj MDA5 uztvert endogēno dsRNS kā sevi. Zinātne. 2015;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W u.c. Optineurīna zudums veicina vēža imūno izvairīšanos, izmantojot no palmitoilācijas atkarīgu IFNGR1 lizosomu šķirošanu un degradāciju. Vēža disks. 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS u.c. Interferona-gamma receptora pēctranslācijas modifikācija maina tā stabilitāti un signālu pārraidi. Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y u.c. Fosforilācijas mediēta IFN-R2 membrānas translokācija ir nepieciešama, lai aktivizētu makrofāgu iedzimto reakciju. Šūna. 2018; 175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y u.c. LIM proteīns AJUBA veicina kolorektālā vēža šūnu izdzīvošanu, nomācot JAK1 / STAT1 / IFIT2 tīklu. Onkogēns. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Mazs ubikvitīnam līdzīgs modifikators maina IFN reakciju. J Immunol. 2015;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA u.c. Interferona receptoru signālu ceļš, kas regulē PD-L1 un PD-L2 ekspresiju. Cell Rep. 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N u.c. Iegūtā IFN rezistence pasliktina pretvēža imunitāti un izraisa T-šūnu rezistentus melanomas bojājumus. Nat Commun. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P u.c. Funkcijas zudums JAK1 mutācijas notiek ļoti bieži vēža gadījumā ar mikrosatelītu nestabilitāti un liecina par imūno izvairīšanos. PLoS One. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH u.c. Imūnterapija kolorektālā vēža gadījumā: pamatojums, Challe, vajadzības un potenciāls. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S uc Lielākā daļa pilsētu ar B2Mmutantu un deficītu kolorektālo karcinomu gūst klīnisku labumu no imūnās kontrolpunkta inhibitoru terapijas, un tām ir augsta mikrosatelītu nestabilitāte. JCO Precis Oncol. 2019; 3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Interferona-gamma vai tā receptoru deficīts veicina kolorektālā vēža attīstību. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH u.c. Apoptoze un interferoni: interferona stimulēto gēnu kā apoptozes mediatoru loma. Apoptoze. 2003; 8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ u.c. NF-κB aizsargā šūnas no gamma interferona izraisītas RIP1-atkarīgas nekroptozes. Mol Cell Biol. 2011;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK u.c. CD8 plus T šūnas regulē audzēju ferroptozi vēža imūnterapijas laikā. Daba. 2019;569:270–4. 83. Zaļais DR. Nākamā šūnu nāves pētījumu desmitgade: piecas mīklas. Šūna. 2019; 177:1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Blakus esošo audzēju šūnu liela attāluma modulācija ar CD8 plus T-šūnu izdalīto IFN-. Nats Vēzis. 2020; 1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z u.c. Bystander IFN aktivitāte veicina plaši izplatītu un ilgstošu citokīnu signālu pārraidi, mainot audzēja mikrovidi. Nats Vēzis. 2020; 1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P u.c. B7-H1 blokāde uzlabo mieloīdo dendrītu izraisītu pretvēža imunitāti. Nat Med. 2003; 9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L u.c. PD-L1 saimnieka ekspresija nosaka PD-L1 ceļa blokādes izraisītas audzēja regresijas efektivitāti. J Clin izmeklēšana. 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Inhibējošās B7-ģimenes molekulas audzēju mūsu mikrovidē. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B u.c. PD-L1 iesaistīšanās T šūnās veicina blakus esošo makrofāgu un efektoru T šūnu paštoleranci un nomākšanu vēža gadījumā. Nat Immunol. 2020; 21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L u.c. Jaunākās iespējas: IFN- ļauj APC veicināt Th17 atmiņu un samazināt Th1 šūnu attīstību. J Immunol. 2008;181:5842–6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK u.c. IDO1 un kinurenīna ceļa metabolīti aktivizē PI3K-Akt signālu pārraidi neoplastiskajā resnās zarnas epitēlijā, lai veicinātu vēža šūnu proliferāciju un kavētu apoptozi. Cancer Res. 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S u.c. Epakadostats plus pembrolizumabs pret placebo plus pembrolizumabs pacientiem ar neoperējamu vai metastātisku melanomu (ECHO-301/KEYNOTE-252): fāzu randomizēts, dubultmaskēts pētījums. Lancet Oncol. 2019; 20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA u.c. Interferona gruntēšana ir iesaistīta arginaseoligodeoksinukleotīdu, kas satur CpG motīvus, aktivācijā peles makrofāgos. Imunoloģija. 2009;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Dual biological effects of the cytokines interleukin-10 and interferon-. Vēzis Immunol Immunother. 2011; 60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A u.c. Releja ceļš starp arginīna un triptofāna metabolismu piešķir dendrītu šūnām imūnsupresīvas īpašības. Imunitāte. 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S u.c. Autofagiskā adaptācija oksidatīvajam stresam maina peritoneālo dzīvojamo makrofāgu izdzīvošanu un olnīcu vēža metastāzes. JCI ieskats. 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C u.c. Audzēja interferona signalizācija regulē multigēnu rezistences programmu imūnās kontrolpunkta blokādei. Šūna. 2016; 167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) un PD-1 ceļa blokāde vēža terapijai: mehānismi, atbildes biomarķieri un kombinācijas. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ u.c. AHR bloķēšana ierobežo L-kinurenīna izraisīto Treg-makrofāgu nomācošo asi. Nat Commun. 2020; 11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Imūnterapijas rezistences pārvarēšana nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (NSCLC) — jaunas pieejas un nākotnes perspektīvas. Mols vēzis. 2020; 19:141.

101. Bolands CR, Goels AJG. Mikrosatelītu nestabilitāte kolorektālā vēža gadījumā. Gastroenteroloģija. 2010;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C u.c. Pembrolizumabs mikrosatelīta nestabilitātes gadījumā ar augstu progresējošu kolorektālo vēzi. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF u.c. Nepietiekama neatbilstības novēršanas sistēma pacientiem ar sporādiski progresējošu kolorektālo vēzi. Br J Vēzis. 2009; 100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Ilgtspējīgs klīniskais ieguvums ar nivolumabu plus ipilimumabu DNS neatbilstības labošanas deficīta/mikrosatelītu nestabilitātes un augsta metastātiska kolorektālā vēža gadījumā. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.

105. Lencs HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumaba devas devas ipilimumabs kā pirmās līnijas terapija mikrosatelītu nestabilitātei ar augstu/DNS neatbilstību, labojot deficītu metastātisku kolorektālo vēzi: klīniskais atjauninājums. J Clin Oncol. 2020; 38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Tradicionālās ķīmijterapijas un mērķtiecīgu pretvēža līdzekļu imunoloģiskā iedarbība. Vēža šūna. 2015; 28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Konvencionālās un mērķtiecīgās pretvēža terapijas darbības mehānisms: imūnsistēmas uzraudzības atjaunošana. Imunitāte. 2013;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F u.c. Imunogēnā ķīmijterapija sensibilizē audzējus līdz kontrolpunktu blokādes terapijai. Imunitāte. 2016; 44:343–54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. FOLFOX ķīmijterapija uzlabo CD8 T limfocītu izsīkumu un uzlabo kontrolpunktu blokādes efektivitāti kolorektālā vēža gadījumā. Priekšējais Oncol. 2020; 10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. II fāzes pētījums par pembrolizumabu kombinācijā ar mFOLFOX6 pacientiem ar progresējošu kolorektālo vēzi. J Clin Oncol. 2017; 35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Trifluridīns/tipiracils kombinācijā ar oksaliplatīnu un bevacizumabu vai nivolumabu: I fāzes pētījuma paplašināšanas rezultāti pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. J Clin Oncol. 2020; 38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Apvienojot staru terapiju un vēža imūnterapiju: paradigmas maiņa. J. Natl Cancer Inst. 2013; 105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumabs (Pem) kombinācijā ar stereotaktisko ķermeņa staru terapiju (SBRT) rezektējama aknu oligometastātiska MSS/MMR kvalificēta kolorektālā vēža (CRC) ārstēšanai. J Clin Oncol. 2020; 38:4046.

114. Van C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J u.c. Izmēģinājuma iespējamības pētījums par itrija-90 aknu radioembolizāciju, kam sekoja durvalumabs un tremelimumabs pacientiem ar mikrosatelītu stabilām kolorektālā vēža aknu metastāzēm. Onkologs. 2020; 25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Targeting VEGF/VEGFR to modulate antitumor imunity. Front Immunol. 2018; 9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib plus nivolumab pacientiem ar progresējošu kuņģa (GC) vai kolorektālo vēzi (CRC): atklāta, devas noteikšanas un devas paplašināšanas fāze 1b izmēģinājums (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019; 37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Ib fāzes pētījums par pembrolizumabu un trebananibu (angiopoetīna-2 inhibitoru [Ang-2]): sākotnējās analīzes kolorektālā vēža (CRC) kohorta. J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Good D, Wei MQ. Vakcinācijas pret kolorektālo vēzi: progress, stratēģijas un jauni adjuvanti. Int J Mol Sci. 2019; 20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Monoklonāls mikrobu EDP1503, lai izraisītu pretvēža reakcijas, izmantojot gan iedzimtas, gan adaptīvās imunitātes aktivizēšanu ar zarnu starpniecību. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X u.c. Mazas decitabīna devas pastiprina PD-1 blokādes efektu kolorektālā vēža gadījumā ar mikrosatelīta stabilitāti, atkārtoti modulējot audzēja mikrovidi. Cell Mol Immunol. 2019;16:401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. 2. fāzes pētījums par pembrolizumabu kombinācijā ar azacitidīnu subjektiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.

PATEICĪBA

Autori vēlas pateikties Zou laboratorijas locekļiem par viņu intelektuālo ieguldījumu. Šo darbu daļēji atbalstīja ASV NIH/NCI R01 dotācijas (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) un NIH, izmantojot Mičiganas Universitātes Rogel Cancer Center Grant (CA46592).

AUTORU IEGULDĪJUMI

WD un WZ radīja ideju un sastādīja darbu. TLF un MG rakstīja, pārskatīja un rediģēja rakstu.

KONKURENCES INTERESE

Autori nedeklarē nekādas konkurējošas intereses.

PAPILDUS INFORMĀCIJA

Sarakste un materiālu pieprasījumi jāadresē WZ

Atvērt piekļuvi

Šis raksts ir licencēts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Starptautiskā licence, kas ļauj izmantot, koplietot, pielāgot, izplatīt un reproducēt jebkurā datu nesējā vai formātā, ja vien jūs piešķirat oriģinālajam(-iem) autoram(-iem). ) un avotu, norādiet saiti uz Creative Commons licenci un norādiet, vai ir veiktas izmaiņas. Attēli vai citi trešās puses materiāli šajā rakstā ir iekļauti raksta Creative Commons licencē, ja vien materiāla kredītlīnijā nav norādīts citādi. Ja materiāls nav iekļauts raksta Creative Commons licencē un jūsu paredzētā izmantošana nav atļauta ar likumu vai pārsniedz atļauto izmantošanu, jums būs jāsaņem atļauja tieši no autortiesību īpašnieka.

For more information:1950477648nn@gmail.com